張?jiān)?王倩 陶銳 徐惠娣 陸慶 陳孝霞 劉修鐸 趙婕

老年黃斑變性（Age-related macular degeneration，AMD）又稱為年齡相關(guān)性黃斑變性，主要是由于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)視細(xì)胞外節(jié)盤膜吞噬消化能力下降，使未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細(xì)胞原漿中，并向細(xì)胞外排出，沉積于Bruch 膜，形成玻璃膜疣［1-2］。AMD 臨床表現(xiàn)為視力下降、視物變形、眼前黑影飄動(dòng)和中心暗點(diǎn)等臨床癥狀，一般分為干性和濕性兩種，其中濕性AMD 約占15%～20%，且年齡越大發(fā)病率越高［3-4］。AMD 主要病理改變是黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮增殖、萎縮、脫離，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下的脈絡(luò)膜新生血管膜，進(jìn)而造成血管膜破裂、出血及形成瘢痕［5-6］。目前AMD 常用的治療方法包括手術(shù)治療、激光治療、抗氧化劑治療、抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）治療以及光動(dòng)力療法［7］。曲安奈德是一種人工合成的含氟長效腎上腺皮質(zhì)激素，目前臨床已廣泛用于治療黃斑水腫和鞏膜炎等，但大量研究表明，長期使用曲安奈德容易引發(fā)糖尿病、消化道潰瘍等綜合癥狀［8］。雷珠單抗是第二代抗VEGF 藥物，分子量小，穿透視網(wǎng)膜能力更佳，生物利用率更高，近年來有研究報(bào)道，玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性AMD，能有效緩解臨床癥狀［9］。本文主要探討玻璃體腔雷珠單抗、曲安奈德注射治療對(duì)濕性AMD 患者內(nèi)皮抑素（ES）、房水基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1-α（SDF1-α）及人白血病抑制因子（LIF）水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年12月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院收治的濕性AMD 患者133 例作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式不同將所有患者分為對(duì)照組（玻璃體腔注射曲安奈德）64 例和觀察組（玻璃體腔注射雷珠單抗）69 例。其中對(duì)照組女31 例，男33 例，年齡48～70 歲，平均年齡（66.64±6.12）歲；病程0.5～3年，平均病程（1.56±0.24）年；臨床分期［10］：早期21 例，中期25 例，晚期18 例。觀察組女34 例，男35 例，年齡50～72 歲，平均年齡（65.08±6.29）歲；病程0.6～3年，平均病程（1.44±0.19）年；臨床分期：早期23 例，中期27 例，晚期19 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②藥物耐受性較好者；③符合《英國皇家眼科學(xué)院老年性黃斑變性臨床指南》中AMD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；④患者或家屬同意參加本研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病和傳染病者；②合并心、肺、肝、腎等其他臟器并發(fā)癥者；③合并惡性腫瘤和全身感染者；④存在認(rèn)知功能障礙和心理問題者。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均給予抗生素治療，消除身體炎癥，3 d后再行眼部治療，患者取平臥位，常規(guī)消毒，局部浸潤麻醉雙眼。對(duì)照組給予玻璃體腔注射曲安奈德（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020825，規(guī)格：1 mL：10 mg）治療，0.5 mg/次，1 次/月，連續(xù)治療3 個(gè)月。觀察組給予玻璃體腔注射雷珠單抗（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字SJ20170003，規(guī)格：1 mL：10 mg）治療，0.5 mg/次，1 次/月，連續(xù)治療3 個(gè)月。治療期間每月監(jiān)測患者視力變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組臨床療效對(duì)比

顯效為眼壓升高，視網(wǎng)膜水腫出血等臨床癥狀減輕程度≥50%；有效為眼壓升高，視網(wǎng)膜水腫出血等癥狀減輕程度在10%～50%；無效為眼壓升高，視網(wǎng)膜水腫出血等臨床癥狀減輕程度＜10%［12］?？偗熜?［（顯效+有效）例數(shù)÷總例數(shù)］×100%，總有效率數(shù)值越高，則臨床療效越好。

1.3.2 兩組眼壓及視力改善情況對(duì)比

包括最佳矯正視力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（Macular Foveal Retinal Thickness，CFT）和眼壓。采用國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表［13］對(duì)BCVA 進(jìn)行檢測，采用光學(xué)相干斷層掃描法（Optical Coherence Tomography，OCT）對(duì)CFT 進(jìn)行檢測（其中光學(xué)相干斷層掃描儀來自德國海德堡Heidelberg Spectralis OCT），采用芬蘭愛凱回彈式TA01i 眼壓計(jì)測量眼壓。

1.3.3 兩組炎性因子對(duì)比

分別取兩組患者治療前后的清晨空腹肘靜脈血5 mL，置于真空離心管中，晃動(dòng)試管充分混勻，以3 000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，獲得上層血清，置于-20℃冰箱內(nèi)冷凍待測。采用酶聯(lián)免疫檢測法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）對(duì)ES、SDF1-α 和LIF 水平進(jìn)行檢測（使用來自上海邦景實(shí)業(yè)有限公司的市售試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作）。

1.3.4 兩組生存質(zhì)量改善情況對(duì)比

采用視功能損害眼病患者生存質(zhì)量量表（The Scale of Life Quality for Diseases with Visual Impairment，SQOL-DVI）［13］進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括光感、遠(yuǎn)視力、調(diào)節(jié)能力、日常生活能力等4 方面，滿分采取百分制，分?jǐn)?shù)越高則各方面能力越高。

1.3.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

通過玻璃體腔注射藥物治療，術(shù)后患者可能會(huì)因?yàn)檠蹆?nèi)感染而發(fā)生眼內(nèi)炎、視力模糊、眼睛脹痛、眼底出血、玻璃體出血、一過性眼壓升高等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（）的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組（94.20%）總有效率高于對(duì)照組（81.25%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組眼壓及視力改善情況比較

治療后，兩組BCVA 明顯上升，CFT、眼壓均有所下降，且觀察組治療后BCVA 高于對(duì)照組，CFT、眼壓均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組眼壓及視力改善情況比較（±s）Table 2 Comparison of improvement of IOP and visual acuity between the two groups（±s）

表2 兩組眼壓及視力改善情況比較（±s）Table 2 Comparison of improvement of IOP and visual acuity between the two groups（±s）

注：同組間治療前后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 64 69 BCVA治療前0.14±0.03 0.15±0.04 1.456 0.148治療后0.23±0.06a 0.38±0.14a 7.169＜0.001 CFT（μm）治療前305.62±43.09 306.08±42.98 0.055 0.956治療后287.32±40.56a 268.07±33.16a 2.675 0.009眼壓（mmHg）治療前20.15±2.18 19.89±2.33 0.593 0.554治療后17.68±2.13a 15.24±2.09a 5.953＜0.001

2.3 兩組炎性因子比較

治療后，兩組ES、SDF1-α 和LIF 水平均有所下降，且觀察組治療后ES、SDF1-α 和LIF 水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

表3 兩組炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

注：同組間治療前后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 64 69 ES（ng/L）治療前19.07±4.03 18.63±4.85 0.508 0.613治療后15.94±3.21a 9.38±2.74a 11.316＜0.001 SDF1-α（ng/L）治療前59.25±9.13 58.77±8.89 0.274 0.785治療后32.16±7.44a 28.52±6.43a 2.695 0.008 LIF（ng/L）治療前13.40±3.61 12.96±3.37 0.649 0.518治療后9.65±2.34a 6.28±1.76a 8.379＜0.001

2.4 兩組生存質(zhì)量改善情況比較

治療后，兩組SQOL-DVI 各項(xiàng)評(píng)分均升高，且觀察組治療后明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生存質(zhì)量比較［（±s），分］Table 4 Comparison of quality of life between the two groups［（±s），score］

表4 兩組生存質(zhì)量比較［（±s），分］Table 4 Comparison of quality of life between the two groups［（±s），score］

注：同組間治療前后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 64 69光感治療前46.04±13.05 48.56±14.12 0.954 0.342治療后66.04±17.05a 80.56±16.12a 4.505＜0.001遠(yuǎn)視力治療前37.88±13.23 39.19±14.27 0.490 0.625治療后54.88±16.23a 69.19±17.27a 4.396＜0.001調(diào)節(jié)能力治療前48.43±13.46 50.29±14.51 0.684 0.495治療后61.74±18.21a 79.90±19.71a 4.927＜0.001日常生活能力治療前32.67±13.42 34.18±14.36 0.559 0.577治療后47.08±16.65a 68.54±23.46a 5.431＜0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］Table 5 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 討論

濕性AMD 在一定條件下會(huì)生成脈絡(luò)膜新生血管，它可以突破Bruch 膜，進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮，成為新生血管膜，新生血管結(jié)構(gòu)與毛細(xì)血管相似，可引起滲出、出血、瘢痕形成等一系列病變，嚴(yán)重?fù)p害視功能。曲安奈德具有長效抗炎、抗過敏、抗休克和免疫抑制的藥理作用，可抑制體內(nèi)外成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制新生血管生長。但也有研究表明，長期應(yīng)用曲安奈德易造成電解質(zhì)紊亂，并發(fā)局部皮膚的萎縮、多毛、感染及血管擴(kuò)張［14］。脈絡(luò)膜新生血管（CNV）產(chǎn)生是滲出型老年AMD 的主要病理改變。VEGF 與CNV 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且VEGF在AMD 疾病進(jìn)程中扮演著重要角色。近年來，抗VEGF 療法取得一定突破，被臨床廣泛應(yīng)用于AMD。雷珠單抗是一種新型抗VEGF 藥物，其作用機(jī)制是通過拮抗眼內(nèi)新生血管形成、降低血管通透性、促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收，從而改善黃斑水腫、變性，進(jìn)而改善患者視力。

本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，且眼壓及視力改善情況優(yōu)于對(duì)照組。提示采用玻璃體腔注射雷珠單抗相較于曲安奈德臨床療效更好，能有效降低眼內(nèi)壓，這主要是因?yàn)榍材蔚峦ㄟ^抑制新生血管滲出，促使黃斑區(qū)盤狀脫離復(fù)位，發(fā)揮改善視力的作用，但無法生成視網(wǎng)膜新生血管，因此治療效果具有局限性；而雷珠單抗作為抗VEGF 單克隆抗體，其分子量小，可高度突破視網(wǎng)膜，加強(qiáng)藥物生物利用度，發(fā)揮出最佳治療效果。另一方面，國內(nèi)有研究表明，濕性AMD 引起視力障礙的原因主要是黃斑部視網(wǎng)膜下異常新生血管的生長，可引起視網(wǎng)膜出血、水腫及視網(wǎng)膜組織損傷，最終導(dǎo)致疤痕形成，從而導(dǎo)致視力喪失［15］。眼部或系統(tǒng)性慢性炎癥在濕性AMD 發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，有研究顯示在AMD 患者眼分泌物或外周血中促炎介質(zhì)水平上升，而炎癥介質(zhì)極有可能參與黃斑損傷及修復(fù)等病理發(fā)展過程。治療后，兩組ES、SDF1-α 和LIF水平均有所下降，且觀察組治療后ES、SDF1-α 和LIF 水平均明顯低于對(duì)照組。提示玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性AMD 能有效改善炎性因子水平，主要是因?yàn)槔字閱慰雇ㄟ^與VEGF 緊密結(jié)合，能有效阻礙VEGF 在血管內(nèi)皮的生理作用，加速新生血管萎縮，控制新血管生成，避免光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮產(chǎn)生損傷，減少視黃斑區(qū)血管微滲漏。間接證明了玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性AMD 相較于曲安奈德是一種更為優(yōu)越的治療方式，更有利于視力快速恢復(fù)。

綜上所述，玻璃體腔雷珠單抗與曲安奈德注射治療濕性AMD 療效相比較，前者可更有效改善眼壓及視力情況，調(diào)節(jié)ES、SDF1-α 和LIF 水平，更值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。