夏萍，田秦杰

(1.福建省立醫(yī)院南院 福建省立醫(yī)院金山院區(qū)，福州 350001；2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科學系婦科內分泌與生殖中心，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100730)

病例資料

患者，女，17歲，因“月經(jīng)紊亂4年，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗塞1+月”于2022年7月27日就診于北京協(xié)和醫(yī)院。

患者否認性生活史；13歲初潮，平素月經(jīng)不規(guī)律，周期15～90 d不等，經(jīng)量時多時少，有時淋漓出血1+月；曾予中藥、針灸治療，效果欠佳，短期嘗試孕激素后半周期管理有效。患者依從性欠佳，未堅持長期管理策略，癥狀反復。

末次月經(jīng)2022年6月17日，量多，伴血塊，估計每日出血量約300 ml；行經(jīng)第3天經(jīng)量無減少，活動后出現(xiàn)頭暈、眼花，偶伴心前區(qū)疼痛感；當?shù)蒯t(yī)院急診就診，查血常規(guī)提示重度貧血(血紅蛋白50 g/L)，心電圖無異常，給予糾正貧血治療，同時予“優(yōu)思悅 1片 Q12h”方案止血，首次給藥2 h后陰道出血明顯減少。

使用優(yōu)思悅第3天，患者排便后突發(fā)心前區(qū)疼痛，伴頭暈、惡心，繼而昏迷，呼之不應，出現(xiàn)休克體征，轉入當?shù)蒯t(yī)院ICU，急查心電圖提示急性心肌梗塞；予積極抗休克治療(無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、多巴胺、去甲腎、甲潑尼龍沖擊等)；同時遠程聯(lián)系北京協(xié)和醫(yī)院婦科內分泌與生殖中心咨詢關于異常子宮出血的管理，我科建議停用優(yōu)思悅，暫予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)管理月經(jīng)。經(jīng)積極救治待生命體征漸趨平穩(wěn)后轉診北京心血管?？漆t(yī)院，進一步完善心臟彩超示：心臟前間隔、左室前壁、側壁中下段運動幅度減低；冠脈CT血管成像(冠脈CTA)示冠脈起源異常。考慮心肌梗塞系器質性病變所致，非藥物性原因。遂行冠狀動脈起源矯治術，術后予雷貝拉唑抗凝治療。術后患者生命體征平穩(wěn)，無再發(fā)胸痛等不適，予GnRH-a治療后無再發(fā)陰道出血。

建議后續(xù)短期內暫繼續(xù)予GnRH-a管理，待心肌梗塞病情穩(wěn)定后，可考慮后半周期孕激素使用規(guī)范調理月經(jīng)。

臨床討論

急性心肌梗塞合并心源性休克的總體發(fā)生率僅4%～12%[1]，是急性心肌缺血壞死導致心臟收縮及舒張功能受損，心輸出量顯著減少、組織低灌注的一類綜合征。常見病因為冠狀動脈粥樣硬化斑塊急性破裂致動脈血栓栓塞、冠脈痙攣狹窄或心肌耗氧量增加。在吸煙、高齡、有糖尿病、血栓遺傳傾向等高危人群中的發(fā)病率相對較高。

一、復方短效口服避孕藥(COC)與血栓

人體出凝血系統(tǒng)的平衡取決于促凝-抗凝-纖溶-抗纖溶系統(tǒng)的協(xié)調作用，內外源性因素所致的平衡破壞可能導致出血性疾病發(fā)生或血栓形成。

復方口服避孕藥已問世60多年，在全世界被廣泛用于育齡女性的避孕處理。隨著時間的推移及臨床科研數(shù)據(jù)的樣本量的積累，發(fā)現(xiàn)COC使用者的靜脈血栓栓塞(VTE)、腦卒中、心肌梗塞等心血管疾病發(fā)生的風險有所增加。這可能與COC中合成雌激素導致纖維蛋白原、凝血酶原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等促凝因子升高及抗凝血酶等抗凝決定因子的減少有關；同時，纖溶酶原的激活及纖維蛋白的降解途徑被抑制(纖溶酶原活化劑t-PA減少及活化抑制物PAI-1升高)，活化蛋白C等的生物活性及濃度增加，均增加了血栓形成風險[2]。尤其是含有高劑量(>50 μg)炔雌醇[ethinyl estradiol(EE) ]的COC使用者，其血栓形成風險明顯高于低劑量EE組(相對風險2倍)，血栓形成風險呈雌激素劑量依賴性改變[2-3]。此外，COC中的合成孕激素也可能通過改變活化蛋白C的含量抑制纖溶途徑，協(xié)同促進血栓形成[2]。

既往的研究報告中，COC相關的血栓事件主要以VTE為表現(xiàn)，使用者的血栓風險約為非使用者的3倍；而COC相關的動脈血栓事件的發(fā)生率不高，所有類型的COC相關性動脈事件的總發(fā)生率僅1/10 000～3/10 000婦女年[3]，估計COC使用者的總體風險是非使用者的1.6倍。其中，高劑量雌激素被認為是VTE及動脈血栓事件的相對危險因素。而不同結構孕激素對血栓形成的影響也不同，各類研究報告中存在一定的爭議。第三代COC(去氧孕烯、孕二烯酮等)或鹽皮質激素衍生物(屈螺酮)的VTE血栓風險可能高于第二代COC(左炔諾孕酮)[2]；而在動脈血栓的觀察研究中，第三代COC的血栓風險是相對減少的[3]。

為了減少不良反應事件的發(fā)生，COC的雌孕激素劑型及劑量也歷經(jīng)了多種組合的更迭，新型的COC(本案例中使用的優(yōu)思悅)僅含有較低劑量的EE(20 μg)，極大規(guī)避了雌激素的靜脈血栓風險，提高了藥物安全性，也鮮少報告與COC相關的心肌梗塞及腦卒中等動脈血栓事件。與VTE事件一樣，COC使用者發(fā)生動脈血栓的絕對風險均低于妊娠期或產(chǎn)后[4]。故而，COC是相對安全的，故作為非處方藥在市場上流通管理。

值得注意的是，有遺傳性血栓傾向的女性，口服COC會極大增加靜脈血栓事件的發(fā)生。生理性抗凝蛋白(抗凝血酶AT、蛋白C、蛋白S)及促凝蛋白(凝血因子V、凝血酶原)的基因突變會使機體促凝血功能增強，增加血栓形成風險，而 COC的使用會使這類基因突變患者的血栓風險增加6～7倍，尤其是凝血因子V突變(Leiden突變)群體中觀察到，使用COC后血栓的風險增加了10～15倍[2，5]，幸運的是中國人中這種突變較為少見。因此，世界衛(wèi)生組織明確指出，有血栓遺傳傾向的女性，使用COC是血栓事件的絕對危險因素，在已明確血栓家族史的患者中，不宜使用[6-7]。但是，對于無明確血栓家族史或已經(jīng)發(fā)生血栓事件的群體，并不推薦在COC使用前進行常規(guī)的易栓癥相關因子篩查及基因檢測，COC仍是常規(guī)推薦的可用于女性避孕或止血的措施[2，6-7]。

高齡、肥胖、吸煙、合并糖尿病和高血壓等基礎疾病是獲得性血栓的高危因素，聯(lián)合COC使用，血栓風險增加5～24倍[3]，幾乎在所有年齡組中均觀察到COC使用者發(fā)生VTE及動脈血栓事件的風險增加，尤其是VTE的風險值與年齡的增加呈正相關。但是，青少年中發(fā)生VTE是相對少見的，并沒有證據(jù)表明與COC明確相關，而動脈血栓事件反而是該年齡組的特征事件[3]，但發(fā)生率極低。故而，WHO對于青春期女性的避孕是推薦使用COC的，而年齡超過40歲以及合并其他獲得性血栓高危因素的女性應慎用。自1996年開始，WHO生殖健康部門與其國際合作網(wǎng)絡，持續(xù)更新發(fā)布基于循證醫(yī)學的關于不同避孕方法安全性的指南《避孕方法選擇的醫(yī)學標準》[6-7]，對于各種避孕方法不同條件下使用給出了推薦級別，可供醫(yī)學工作者參考。

二、冠脈先天發(fā)育異常與血栓

冠脈起源異常是一組由于先天發(fā)育異常、冠狀動脈開口位置不同于正常的解剖變異，在人群中的發(fā)病率僅1%～2%[1，8]。冠狀動脈異常主動脈起源(anomalous aortic origin of a coronary artery，AAOCA)較為罕見，其中，右冠狀動脈異常起源于左冠竇的發(fā)生率相對高于左冠狀動脈起源于右冠竇(6∶1)，但左冠狀動脈起源于右冠竇卻更易導致暈厥及猝死，被認為是運動員和軍人猝死的首要病因之一。因為此類疾病臨床發(fā)病率不高，并非常規(guī)篩查性疾病，多數(shù)患者發(fā)生病理改變時多以心原性猝死為最終結局，病因大多是通過尸體解剖明確，但為數(shù)較少的臨床研究中仍表明此類患者冠狀動脈粥樣硬化性改變和狹窄的程度高于正常冠狀動脈的患者[9]。

導致此類病變主要的原因是：冠狀動脈起始段與主動脈壁呈切線或銳角，開口狹長；劇烈運動后擴張的主動脈和肺動脈擠壓近段冠狀動脈，以及主動脈壁牽張，造成管腔開口進一步變窄(裂隙樣開口)，導致心肌缺血；部分冠狀動脈起始段于壁內走行，管腔出現(xiàn)變形狹窄，或因走行突然成角造成管腔血流速度及方向的急劇變化，容易形成斑塊，主干開口進一步狹窄甚至閉塞，導致心肌梗塞、猝死等危及生命的不良結局[8]。本文所報告的患者在重度貧血的基礎狀態(tài)下，排便后繼發(fā)急性心肌梗塞伴心源性休克，符合活動后需氧量增加、主肺動脈牽張擠壓異常起源的冠脈后急性心肌缺血的改變；故推測先天的冠脈起源異常是導致此案急性心肌梗塞的主要原因。

三、COC應用于青春期排卵障礙性異常子宮出血(AUB-O)的安全性

青春期AUB-O考慮系下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸精細調節(jié)尚未完成，導致稀發(fā)排卵或無排卵所致。在急性止血策略上推薦孕激素內膜脫落法、COC內膜萎縮法。雖然COC有一定的VTE及動脈血栓風險，但總體發(fā)生率不高，尤其是在新型低劑量EE含量和改良孕激素結構的COC中，觀察到的血栓事件是罕見的，遠不及妊娠的血栓風險系數(shù)高。特別是在青春期女性，并未觀察到VTE與使用COC明確相關，反而以動脈血栓事件的表現(xiàn)更多見些，即便如此，COC相關的動脈血栓事件與動脈粥樣硬化性病變的關聯(lián)度不高，以單純血栓事件的發(fā)生為主，而且這種風險及改變是可逆的，停用COC后，風險也下降[3]。

此外，COC與單純孕激素類藥物相比，止血所需時間更短[10]，故而，COC在AUB-O的診治指南及COC臨床應用中國專家指南中均是首選推薦的[11-12]。

四、本例啟示

該患者系青少年，無肥胖及煙酒嗜好，否認免疫相關性疾病史，初步評估并無COC使用的絕對禁忌癥，選擇COC止血是可取的；首劑給藥后即止血也說明了藥物選擇的有效性。且優(yōu)思悅系新型的復方口服避孕藥，僅含有低劑量炔雌醇(20 μg)，較好地規(guī)避了血栓風險，是相對安全的劑型選擇。而患者在僅5片的優(yōu)思悅累積劑量基礎上即并發(fā)了急性心肌梗塞，遠遠超出了優(yōu)思悅的血栓預期風險，系罕見的偶合事件，與臨床評估不符。冠脈CTA證實的冠脈起源異常對急性心肌梗塞結局的推進似乎更具有說服力。該患者的動脈血栓結局應是綜合原因所致。本例中年輕女性出現(xiàn)AUB-O，予COC止血后出現(xiàn)急性心肌梗塞，后經(jīng)冠脈CTA顯示冠脈起源異常，治療效果明顯，提示沒有COC禁忌證的女性，不必因為出現(xiàn)罕見的偶合事件而對正確使用COC治療AUB-O心存疑慮。

綜上，對于無已知血栓高危傾向的青春期女性，COC是治療異常子宮出血的相對安全且有效的措施，血栓形成事件是罕見事件，一旦發(fā)生，應全面綜合評估，客觀分析病因，不必因偶合事件而否定COC在AUB-O止血治療的使用與獲益。