沈俊希,朱 星,陳云志,李 文,徐昌君,童平珍

(1. 貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽 550025;2. 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,貴州 貴陽 550003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)性呼吸癥狀和氣流受限為主要特征的慢性呼吸道疾病,常伴有慢性咳嗽、咳痰和活動(dòng)后喘促等癥狀,可呈現(xiàn)進(jìn)行性加重的臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約有4億人患病,在中國40歲及以上人群患病率達(dá)13.7%,成為亟待解決的公共衛(wèi)生問題[2-3]。COPD發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,并且尚缺乏滿意的治療方案,因此探究COPD發(fā)病機(jī)制以及尋求其他有效的替代治療方案具有重要意義。 COPD屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“肺脹”范疇,《靈樞·本輸》云:“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之腑?！盋OPD患者肺氣不利將影響大腸傳導(dǎo)功能,臨床中腸道功能障礙是COPD人群中普遍存在的肺外表現(xiàn)[4]。腸道功能障礙所致便秘患者在宏基因組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),其腸道微生物組在門、屬和種水平上均與健康個(gè)體的腸道微生物組存在顯著差異[5]。當(dāng)機(jī)體微生物群失調(diào)以及彈性狀態(tài)喪失,會(huì)增加COPD易感性[6]。COPD患者恢復(fù)腸道菌群平衡狀態(tài)能明顯降低機(jī)體的炎性反應(yīng)程度并改善呼吸功能[7]。中醫(yī)臨床采用肺腸同治法治療COPD,該治法標(biāo)本兼顧,可有效緩解患者咳嗽、喘憋等呼吸道癥狀,并同時(shí)改善患者肺外癥狀,如腹脹、便秘、納呆等,提升患者生活質(zhì)量,改善預(yù)后[8];在阻斷COPD疾病進(jìn)程的同時(shí)可調(diào)節(jié)相關(guān)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐度,糾正腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的紊亂,減輕炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷,恢復(fù)免疫失衡狀態(tài)[9]?；诖?筆者從腸道菌群理論的角度揭示中醫(yī)肺腸同治法干預(yù)COPD的科學(xué)內(nèi)涵,為COPD等慢性肺系疾病的臨床辨治和科學(xué)研究提供新的思路與方法。

1 腸道菌群概述

腸道微生物群是由數(shù)以萬億計(jì)的,包括細(xì)菌、真菌、病毒和古細(xì)菌等在內(nèi)的微生物定植于腸道所組成[10];人類腸道菌群主要以6個(gè)主要細(xì)菌門類構(gòu)成,即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門和梭桿菌門[11],屬水平以糞桿菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和布勞氏菌屬為主[12]。自新生兒離開保護(hù)性羊膜囊開始,外界微生物開始定植于機(jī)體,導(dǎo)致共生微生物群的建立和新生兒免疫系統(tǒng)的成熟;在每個(gè)發(fā)育階段,微生物群相互作用的差異可能會(huì)對疾病易感性產(chǎn)生長期影響[13]。研究證實(shí),腸道菌群大量參與到機(jī)體細(xì)胞活動(dòng)及代謝過程,幫助宿主營養(yǎng)物質(zhì)的合成代謝[14],維持宿主維生素和礦物質(zhì)的平衡[15],同時(shí)益生菌幫助提升微量元素的生物可及性和生物利用度[16]。腸道菌群提供信號以激活免疫細(xì)胞,參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[17];腸道微生物衍生代謝物通過激活不同代謝途徑底物的方式,影響腸道免疫細(xì)胞的分化和活性,從而影響腸道穩(wěn)態(tài)和整體健康[18]。

2 腸道菌群和COPD之間相互影響

2.1肺-腸軸是雙向調(diào)節(jié)的基礎(chǔ) 呼吸道和腸道的密切關(guān)系源于兩者黏膜上皮皆從原始前腸胚胎衍生而來,決定了結(jié)構(gòu)上的相似性,并共享一個(gè)共同的黏膜免疫系統(tǒng)[19]。腸道和肺部之間的串?dāng)_能夠依賴于淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng);淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)菌衍生物、代謝物等通過循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生雙向易位影響[20];當(dāng)腸道菌群或其代謝物刺激腸道黏膜免疫將會(huì)影響到遠(yuǎn)端肺臟的黏膜免疫反應(yīng),反之亦然,兩者之間的雙向通信網(wǎng)絡(luò)即為肺-腸軸[21]。

2.2COPD對腸道菌群的影響 腸道菌群與宿主之間的串?dāng)_能夠調(diào)節(jié)局部或全身免疫和炎癥,并且腸道菌群組成結(jié)構(gòu)以及豐度差異與COPD嚴(yán)重程度有關(guān)。輕癥COPD患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量明顯高于重癥患者;而屎腸球菌、糞腸球菌含量情況則是重癥高于輕癥,并與白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)毒素呈正相關(guān),與肺功能呈負(fù)相關(guān)[22]。從臨床分期來看,1期COPD患者的類桿菌較豐富,戴阿利斯特桿菌屬減少;2～4期中拉克索菌屬相對減少;3～4期更豐富的為梭桿菌屬和氣球菌屬[23]。COPD受內(nèi)外環(huán)境多因素致病,吸食香煙和空氣污染是COPD的主要外界因素。吸煙者糞便中擬桿菌門豐度較高,厚壁菌門和變形菌門豐度較低,影響宿主免疫功能[24]。PM暴露后大鼠腸道菌群豐度和多樣性減少,血清中脂多糖(LPS)水平顯著升高,又增加了COPD相關(guān)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

2.3腸道菌群對COPD的影響

2.3.1腸道菌群失調(diào)促進(jìn)COPD進(jìn)展 ①免疫功能下降。免疫球蛋白A(IgA)是人體肺臟的主要免疫球蛋白,80%的黏膜漿細(xì)胞是IgA,IgA水平與COPD嚴(yán)重程度成反比[26]。腸道菌群與IgA屬于共生關(guān)系,且能調(diào)節(jié)分泌型IgA(sIgA)分布[27]。sIgA與病原體結(jié)合后,通過免疫排斥來防止與腸道組織的黏附,完成對病原微生物的防御[28]。COPD小鼠模型受益生菌干預(yù)后IgA水平增加,肺內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)得到緩解[29]。②腸道致病菌易位。機(jī)體遭受嚴(yán)重感染后,促炎因子能改變腸道微生物群并降低腸道屏障完整性,更易于細(xì)菌和炎癥產(chǎn)物經(jīng)腸道淋巴管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官[30]。肺微生物組中擬桿菌屬的相對豐度一定程度上反映了腸-肺易位的程度,并與血清中TNF-α水平顯著相關(guān)[31]。擬桿菌屬影響COPD患者血清中嗜酸性粒細(xì)胞百分比和肺功能程度[32],表明肺-腸軸微生物群通過嗜酸性粒細(xì)胞影響COPD炎癥程度。③激發(fā)呼吸道炎癥反應(yīng)。肺部感染后血清中IL-6和IL-10水平上升,造成微生態(tài)失調(diào)、腸道通透性增加,形成“腸漏”,使得細(xì)菌產(chǎn)物和毒素入血,激活促炎級聯(lián)反應(yīng)[33]。IL-6與轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)結(jié)合誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(TH)17的分化,致使COPD維持慢性炎癥狀況,導(dǎo)致預(yù)后不良并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[34]。④增加氣道敏感性。腸道中雙歧桿菌、阿克曼菌和糞桿菌的相對豐度降低,將影響CD4+T細(xì)胞數(shù)量和功能,改變腸道微環(huán)境,增加氣道過敏性疾病易感性風(fēng)險(xiǎn)[35]。

2.3.2恢復(fù)腸道菌群平衡利于COPD恢復(fù) ①提升機(jī)體抗感染能力。COPD惡化程度與合并細(xì)菌感染密切相關(guān)[36];健康狀況下,樹突狀細(xì)胞在腸道黏膜下層攝取益生菌,并將其遷移至淋巴結(jié),誘導(dǎo)Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和B細(xì)胞的激活和增殖,增強(qiáng)對病毒、細(xì)菌和真菌感染的抵抗力[37]。②維持腸道和肺黏膜的完整性。益生菌通過優(yōu)化微生物群和微生物代謝物來對抗外界因素引起的全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),從而刺激抗炎途徑并加強(qiáng)黏膜和上皮屏障[38]。如通過糞菌移植(FMT),或攝入鼠李糖乳桿菌等益生菌的手段調(diào)整菌群結(jié)構(gòu),可修復(fù)黏膜屏障和組織損傷;其機(jī)制可能與菌群重塑后下調(diào)TGF-β1/Smads/ERK信號通路的激活,降低TGF-β1和Smad3的表達(dá),并增加Smad7的表達(dá)相關(guān);增強(qiáng)杯狀細(xì)胞表達(dá)和黏蛋白屏障形成有關(guān)[39-40]。③生成代謝物調(diào)節(jié)宿主免疫。部分微生物代謝副產(chǎn)物發(fā)揮維持免疫和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要作用,如短鏈脂肪酸(SCFAs)、膽汁酸(BAs)、鞘脂(SLs)和鞘磷脂(SM)等,通過抑制局部和全身炎癥來減輕COPD的發(fā)展[41]。

3 腸道菌群為COPD肺腸同治提供新思路

3.1腸道菌群與中醫(yī)肺腸生理協(xié)同相關(guān) “肺與大腸相表里”理論是肺腸同治法的重要理論依據(jù),源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中多次提及肺腸相互絡(luò)屬,互為表里的密切關(guān)系。如《靈樞·經(jīng)脈》云:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸,還循胃口,上膈屬肺……下入缺盆,絡(luò)肺,下膈,屬大腸?！薄鹅`樞·九針論》云:“手陽明太陰為表里。”肺經(jīng)與大腸經(jīng)別出支脈形成經(jīng)別,通過出入離合使肺腸兩經(jīng)緊密聯(lián)系[42]。在功能上相互為用:其一肺主治節(jié),大腸傳導(dǎo)之氣機(jī)得以調(diào)節(jié)。唐容川《中西匯通醫(yī)精經(jīng)義》云:“大腸所以能傳導(dǎo)者, 以其為肺之腑。肺氣下達(dá),故能傳導(dǎo)。”其二肺氣肅降,大腸吸收之津液得以布散,黃元御《素靈微蘊(yùn)》云:“肺與大腸表里同氣,肺氣化精,滋灌大腸。”腸道菌群的細(xì)菌豐富度和多樣性與肺功能下降有關(guān),COPD患者肺功能一秒用力呼氣量(FEV1)沒有下降時(shí),腸道中擬桿菌門數(shù)量最豐富;而當(dāng)FEV1下降超過40 mL/年時(shí),腸道中厚壁菌門最豐富,寡養(yǎng)單胞菌屬數(shù)量顯著增加[43]。另外,肺部疾病早期有害細(xì)菌的清除,依賴于腸道菌群信號刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS)的增加[44]。由此可見,肺與大腸經(jīng)脈互絡(luò),臟腑相合密切聯(lián)系,這與肺部功能影響腸道菌群結(jié)構(gòu),而腸道菌群又參與調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官免疫功能相似。兩者共同維持生理機(jī)能,是結(jié)構(gòu)和功能上不可分割的整體。

3.2腸道菌群與中醫(yī)肺腸病理相互影響 當(dāng)肺臟有疾時(shí)常累及腸腑。如《素問·咳論》云:“肺咳不已,則大腸受之。大腸咳狀,咳而遺矢?！薄蹲C因脈治·卷三》云:“肺氣不清,下遺大腸,則腹乃脹。”肺氣宣降失?？梢l(fā)大腸的傳導(dǎo)失司,產(chǎn)生便秘或腹瀉腹脹等表現(xiàn)。COPD患者常伴有便秘癥狀,并且嚴(yán)重程度與病程時(shí)間呈正相關(guān)[45]。便秘會(huì)影響腸道菌群結(jié)構(gòu),進(jìn)而可能通過BAs、SCFAs、5-羥色胺(5-HT)和甲烷等微生物代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的多種機(jī)制參與發(fā)病[46]。大腸病亦會(huì)影響肺臟。如《靈樞·四時(shí)氣》云:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸。”《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·卷五》云:“大腸為肺之腑而主大便,邪痹于大腸,故上則為氣喘爭。故大腸之病,亦能上逆而反遺于肺。”大腸傳導(dǎo)失常,引發(fā)氣機(jī)不暢、腑氣不通,出現(xiàn)或?yàn)a或秘,亦可反向影響肺氣宣降,發(fā)生咳喘胸滿等癥[47]?，F(xiàn)代研究證實(shí)[48-49],炎癥性腸病(IBD)普遍存在腸道菌群失調(diào),腸道和遠(yuǎn)端呼吸道上皮屏障受到影響,驅(qū)動(dòng)破壞性免疫反應(yīng),與COPD之間存在強(qiáng)相關(guān)性。因此,肺與大腸相互為病,腸道菌群失衡是促進(jìn)COPD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。

4 肺腸同治辨治COPD并調(diào)節(jié)腸道菌群

COPD在多種慢性肺系疾病的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,由于患者久病正虛,加之外來之毒(如香煙煙霧)侵害肺臟;導(dǎo)致肺氣虧虛,衛(wèi)外無力,毒邪滯留,痰瘀毒互結(jié)于肺臟;肺氣壅塞致使氣機(jī)升降不利,終將累及腸腑[50]。中醫(yī)通過臨床辨證論治,發(fā)揮肺腸同治的獨(dú)特治療優(yōu)勢,利用中藥多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)COPD的病程發(fā)展,可恢復(fù)腸道生理功能,調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),以減輕腸道菌群介導(dǎo)的炎癥通路所引發(fā)的肺組織損傷。

COPD以正虛為主要證候時(shí),可以選擇益肺健脾之方藥,在補(bǔ)益肺氣的同時(shí)兼用行氣除滿的藥物,達(dá)到肺腸同治的目的。虛證通常表現(xiàn)為腸道有益菌群的數(shù)量減少,致病菌數(shù)量增加[51]。人參、黃芪和白術(shù)等益氣類藥物可以糾正機(jī)體虛損證候,其含有的苷類、多糖、生物堿類等活性成分具有調(diào)節(jié)免疫活性的作用,并通過作用于代謝物來調(diào)節(jié)腸道菌群[52]。如理肺湯由生黃芪、桂枝、白術(shù)、干姜、厚樸、五味子等藥組成,具有溫陽健脾、益肺培本的功效[53];黃芪活性成分能顯著增加乳酸菌、羅斯氏菌等有益菌含量,修復(fù)患病組織的形態(tài)學(xué)損傷[54];五味子多糖能顯著腸球菌、大腸桿菌等條件性致病菌的數(shù)量[55];理肺湯諸藥合用能增加腸內(nèi)雙歧桿菌含量,穩(wěn)定腸道共生菌群,降低血清中IL-6、IL-7、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu),拮抗炎性反應(yīng),實(shí)現(xiàn)治療COPD的效果[56]。

COPD以標(biāo)實(shí)為主要證候時(shí),可以選擇通腑瀉濁之方藥,在清肅肺氣的同時(shí)兼用瀉下導(dǎo)滯的藥物,達(dá)到肺腸同治的目的。腑實(shí)證出現(xiàn)腸道免疫、生物屏障受損,其機(jī)制與腸道菌群促進(jìn)腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和維持腸道穩(wěn)態(tài)有關(guān);腸道菌群平衡被打破,又進(jìn)一步破壞機(jī)械屏障,導(dǎo)致胃腸功能障礙[57]。如宣白承氣湯由生石膏、生大黃、杏仁、瓜蔞皮組成,具有宣肺定喘、通腑瀉熱之功[58];臨床觀察宣白承氣湯可有效減輕COPD急性加重期(AECOPD)痰熱壅肺型患者氣喘、大便干結(jié)等癥狀,降低CRP、降鈣素原(PCT)和中性粒細(xì)胞水平[59]。方中要藥生大黃能通過促進(jìn)結(jié)腸黏液的分泌,誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜杯狀細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,有效降低普氏菌科和瘤胃菌科的相對豐度,調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)和SCFAs的變化,發(fā)揮瀉下通腑的功效[60]。由此可見,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床采用肺腸同治法可以應(yīng)對COPD病情發(fā)展的復(fù)雜變化,并且與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群理論相契合。

5 小 結(jié)

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物已經(jīng)成為影響宿主機(jī)體功能的重要組成部分,如同內(nèi)分泌器官一樣,影響宿主營養(yǎng)、代謝功能、免疫調(diào)節(jié)和氧化還原水平,與健康和疾病發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)[61]。腸道菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)共生關(guān)系失衡,可引起免疫功能下降,使得COPD患者感染風(fēng)險(xiǎn)大大提高。腸道菌群失衡破壞腸道屏障完整性,可引起條件性致病菌易位、釋放內(nèi)毒素,導(dǎo)致預(yù)后不良并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

COPD因于病因病機(jī)復(fù)雜,為虛實(shí)夾雜之證,而肺腸同治法通過治病求本、標(biāo)本兼治的作用,以應(yīng)對COPD等難治性疾病的復(fù)雜證候。基于文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群是中醫(yī)肺腸同治法防治COPD的重要媒介。臨床運(yùn)用肺腸同治法的治療思想來組方遣藥,發(fā)現(xiàn)健脾化痰通腑顆粒[62]、復(fù)方蒼術(shù)方[63]等中藥復(fù)方研究均能顯著改變腸道菌群結(jié)構(gòu)與豐度,介導(dǎo)炎癥因子表達(dá),減輕肺組織內(nèi)炎癥反應(yīng)。腸道菌群理論為COPD肺腸同治的科學(xué)研究提供了新思路,豐富了肺腸同治法防治 COPD的科學(xué)內(nèi)涵。因此全面認(rèn)識COPD與腸道菌群之間的相互作用關(guān)系,結(jié)合中西醫(yī)各自療效優(yōu)勢,建立適宜的COPD腸道菌群失衡調(diào)控方法,研發(fā)更為有效、安全的治療藥物,是今后繼承中醫(yī)肺腸同治理論與臨床肺系疾病治療研究的新方向與重大課題。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。