吳治民，段行武，李峻崎，高玥璇，姜文琦，鄧歡歡

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029）

銀屑病是臨床常見(jiàn)的一種由免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。典型的臨床表現(xiàn)為邊界清晰的紅斑，多伴有白色鱗屑。銀屑病的確切病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。其發(fā)病多與遺傳背景、環(huán)境誘因、免疫應(yīng)答異常等因素相關(guān)。當(dāng)前研究認(rèn)為，由T 細(xì)胞介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)是其主要發(fā)病原因［1］。銀屑病發(fā)病率在各地有一定差異，2014 年歐美地區(qū)發(fā)病率為0.5%～3%［1］。在2010 年一項(xiàng)六省市的流行病學(xué)調(diào)查中，男性發(fā)病率為0.54%；女性發(fā)病率為0.44%，其中約97%為尋常型銀屑?。?］。

目前多認(rèn)為銀屑病屬于一種身心疾病，焦慮是本病的常見(jiàn)伴隨癥狀［3］。現(xiàn)有研究表明，銀屑病患者罹患抑郁焦慮的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中關(guān)節(jié)或生殖器受累與焦慮抑郁呈顯著相關(guān)［4］。同時(shí)，焦慮等心理因素刺激與相關(guān)皮膚病之間存在雙向關(guān)聯(lián)，在構(gòu)建的小鼠模型中，各種心理應(yīng)激源都在不同程度上加重了小鼠皮膚瘙癢反應(yīng)［5］。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于銀屑病與焦慮共病討論不多，相關(guān)機(jī)制研究甚少，為進(jìn)一步探究在臨床中銀屑病與焦慮兩者之間的相關(guān)性及其可能共病機(jī)制。本研究從病情、氧化應(yīng)激及炎癥因子分泌水平3 個(gè)方面展開(kāi)。

本研究采集84 例尋常型銀屑病患者的漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評(píng) 分、VAS 瘙 癢 評(píng) 分（visual analogue scale，VAS）和血清，檢測(cè)血清中的氧化應(yīng)激因子（丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH?px））以及炎癥因子（白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）、白細(xì)胞介素?17A（interleukin?17A，IL?17A）、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α））水 平，并收集84例健康受試者的HAMA 評(píng)分進(jìn)行對(duì)照。試探討銀屑病患者的焦慮狀況，分析銀屑病患者焦慮與病情、氧化應(yīng)激及炎癥因子的相關(guān)性，以期為臨床治療銀屑病合并焦慮障礙提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021 年8 月～2022 年2 月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)中醫(yī)院皮膚科尋常型銀屑病患者84 例，其中男性56 例，女性28 例，年齡20～65 歲，平均（41.93±14.17）歲。健康人84 例，其中男性50 例，女性34例，年齡18～58 歲，平均（40.36±11.69）歲。銀屑病組與健康人對(duì)照組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已獲得東直門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理編號(hào)為：2021DZMEC?056?02，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)（第2 版）》制定［6］：皮損以紅色炎性丘疹，斑丘疹和大小不等的紅色斑片為主，上覆多層銀白色鱗屑，刮除鱗屑可見(jiàn)一層光亮的薄膜，薄膜下可有點(diǎn)狀出血。皮疹形式可有點(diǎn)滴狀、錢(qián)幣狀、地圖狀、混合狀等多種類型，但境界明顯。皮疹可發(fā)生在身體表面各處。發(fā)生在頭皮者，毛發(fā)呈束狀；發(fā)于甲板（指，趾）者，可有點(diǎn)狀凹坑頂針狀或甲板不平整、變黃增厚，可伴有不同程度的瘙癢。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65 歲之間，國(guó)籍、性別、民族不限；（3）自愿簽署知情同意書(shū)。（4）近30 d 內(nèi)未參加類似研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）危重癥、急性病以及嚴(yán)重精神疾病患者；（2）感染、妊娠、分娩、外傷等應(yīng)激狀態(tài)者；（3）既往或當(dāng)前患者有任何可能影響本研究結(jié)果的系統(tǒng)性疾病或其他活動(dòng)性的皮膚?。唬?）在近30 d 內(nèi)使用過(guò)維A 酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等影響研究結(jié)果的藥物。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 焦慮相關(guān)指標(biāo) 參照漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行受試者焦慮狀態(tài)評(píng)估。根據(jù)中國(guó)量表協(xié)作組協(xié)定，HAMA 總分≤7 分為無(wú)焦慮，＆gt;7～14 分為可能焦慮，＆gt;14～21 分為焦慮，＆gt;21～29 分為明顯焦慮，＆gt;29 分為嚴(yán)重焦慮［7］，分?jǐn)?shù)越高代表焦慮越嚴(yán)重。本研究根據(jù)HAMA 量表得分將受試者劃分為無(wú)焦慮組（HAMA≤7），焦慮組（HAMA＆gt;7）。

1.5.2 銀屑病病情相關(guān)指標(biāo)

1.5.2.1 銀屑病PASI 評(píng)分 由經(jīng)規(guī)范培訓(xùn)的專業(yè)皮膚科醫(yī)生參照銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)［8］評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行皮損面積和皮損嚴(yán)重程度評(píng)估，計(jì)算得出PASI 評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高代表銀屑病患者皮膚受累越嚴(yán)重。

1.5.2.2 VAS 瘙癢評(píng)分 參照視覺(jué)模擬評(píng)分法對(duì)患者皮損瘙癢程度評(píng)估，采用10 cm 長(zhǎng)視覺(jué)尺，左端“0”代表無(wú)瘙癢，右端“10”代表難以忍受的最劇烈的瘙癢，由患者根據(jù)自身瘙癢程度在標(biāo)度尺上標(biāo)示，所獲數(shù)值即為VAS 評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高代表瘙癢越嚴(yán)重。

1.5.3 氧化應(yīng)激及炎癥因子 參與受試者均于上午空腹采集靜脈血8 mL，靜置30 min 后，3 000 r/min，離心15 min，采集上層血清1 000 μL，分裝后置于?80 ℃冰箱備用。TBA 法檢測(cè)MDA，WST?1 法檢 測(cè)SOD，比 色 法 檢 測(cè)GSH?px，ELISA 法 檢 測(cè)IL?6、IL?17A 以及TNF?α。嚴(yán)格按照試劑盒（南京建 成 生 物 工 程 研 究 所，貨 號(hào)A003?1、A001?3、A005?1；Proteintech 公司，貨號(hào)KE00139；Abcam 公司，貨號(hào)ab216167、ab181421）說(shuō)明書(shū)操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采 用EXCEL2016 錄 入 數(shù) 據(jù)，SPSS25.0 統(tǒng) 計(jì) 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)M（P25，P75）表示。符合正態(tài)分布組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布用Pearson 分析兩因素相關(guān)性，不符合正態(tài)分布用Spearman 分析兩因素相關(guān)性。P＆lt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尋常型銀屑病患者和健康人的焦慮情況比較

在84 例銀屑病患者中，HAMA 評(píng)分大于7 者有54 人，占組內(nèi)人數(shù)64.3%，中位數(shù)為10 分，四分位數(shù)間距為9。而在84 例健康對(duì)照者中，HAMA 評(píng)分大于7 者有14 人，占組內(nèi)人數(shù)16.7%，中位數(shù)為4 分，四分位數(shù)間距為5.8。具體可見(jiàn)表1 及圖1，銀屑病組與健康人組相比，HAMA 水平有顯著性差異（P＆lt;0.05）。

表1 銀屑病患者與健康人群體焦慮狀態(tài)比較Tab1 Comparison of anxiety states of psoriasis patients and healthy people groups

圖1 銀屑病患者與健康人群體HAMA 評(píng)分Fig1 HAMA scores of psoriasis patients and healthy peo?ple groups

2.2 尋常型銀屑病伴焦慮患者與尋常型銀屑病不伴焦慮患者病情、氧化應(yīng)激及炎性因子水平比較

在84 例銀屑病患者中，依據(jù)HAMA 量表劃分標(biāo)準(zhǔn)為焦慮組54 例，無(wú)焦慮組30 例。研究結(jié)果顯示，在病情嚴(yán)重程度方面，焦慮組患者PASI 評(píng)分為16.20（4.98，21.40）及VAS 評(píng)分為4.0（2.0，6.0）均高于無(wú)焦慮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見(jiàn)表2及圖2。

圖2 焦慮組與無(wú)焦慮組PASI 及VAS 評(píng)分Fig2 PASI and VAS score in the anxiety and no?anxiety groups

在氧化應(yīng)激方面，焦慮組血清MDA 水平為39.70±21.63，高于無(wú)焦慮組；血清SOD 水平為12.07（10.86，13.47），血 清GSH?px 水 平115.92±27.78，均低于無(wú)焦慮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見(jiàn)表2 及圖3。

圖3 焦慮組與無(wú)焦慮組MDA、SOD 及GSH?px 表達(dá)水平Fig3 MDA， SOD and GSH?px expression levels in the anxious and non?anxious groups

在炎癥因子水平方面，焦慮組患者血清IL?6 水平 為1.43（1.16，2.66），血 清IL?17A 水 平 為2.40（2.24，3.34），二者均高于無(wú)焦慮組（P＆lt;0.05）。血清TNF?α 水平為8.80（7.76，10.41），與無(wú)焦慮組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），見(jiàn)表2 及圖4。

圖4 焦慮組與無(wú)焦慮組IL?6、IL?17A 及TNF?α 表達(dá)水平Fig4 Expression levels of IL?6， IL?17A and TNF?α in the anxious and non?anxious groups

表2 焦慮組與無(wú)焦慮組病情、氧化應(yīng)激及炎癥因子水平比較Tab2 Comparison of severity of disease， oxidative stress and inflammatory factor levels between the anxiety and no?anxiety groups

2.3 銀屑病患者焦慮與病情、氧化應(yīng)激及炎癥因子水平的相關(guān)性分析

結(jié)果顯示，在病情方面，HAMA 評(píng)分與PASI、VAS 評(píng)分顯著性正相關(guān)（P＆lt;0.05），見(jiàn)表3 及圖5。

圖5 銀屑病患者HAMA 評(píng)分與PASI、VAS 相關(guān)性Fig5 Correlation between HAMA score and PASI and VAS in patients with psoriasis

在氧化應(yīng)激方面，HAMA 評(píng)分與血清中MDA水平呈正相關(guān)性（P＆lt;0.05）；與血清中SOD、GSH?px 水平呈負(fù)相關(guān)性（P＆lt;0.05），且與GSH?px 相關(guān)性顯著，見(jiàn)表3 及圖6。

圖6 銀屑病患者HAMA 評(píng)分與MDA、SDD 及GSH?px 水平相關(guān)性Fig6 Correlation of HAMA scores with MDA， SDD and GSH?px levels in patients with psoriasis

在炎癥因子方面，HAMA 評(píng)分與血清中IL?6、IL?17A 水平呈正相關(guān)（P＆lt;0.05）；與血清中TNF?α無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表3 及圖7。

圖7 銀屑病患者HAMA 評(píng)分與IL?6、IL?17A 相關(guān)性Fig7 Correlation between HAMA scores and IL?6 and IL?17A in patients with psoriasis

表3 銀屑病患者HAMA 評(píng)分與病情嚴(yán)重程度、氧化應(yīng)激及炎癥因子相關(guān)性Tab3 Correlation of HAMA scores with disease severity，oxidative stress and inflammatory factors in patients with pso?riasis

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為銀屑病是一種典型的身心疾病，焦慮是銀屑病最常見(jiàn)的伴發(fā)癥狀，銀屑病與焦慮密切聯(lián)系［9］。相關(guān)研究認(rèn)為氧化應(yīng)激失衡與炎癥因子分泌異常對(duì)銀屑病發(fā)病起到關(guān)鍵作用［10，11］。在氧化應(yīng)激方面，有研究發(fā)現(xiàn)35 例銀屑病患者的SOD 在紅細(xì)胞及血漿中均明顯降低，提示銀屑病患者存在氧化應(yīng)激失衡，體內(nèi)氧自由基增多，從而使皮膚易于受到氧化損傷［12，13］。Kokcam 等［14］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者體內(nèi)SOD 降低，未及時(shí)消除的氧自由基可誘導(dǎo)低密度脂蛋白氧化，導(dǎo)致氧化修飾低密度脂蛋白自身抗體的增加。在炎癥因子方面，Ghoreschi等［15］提出銀屑病是由IL?23 和IL?17 通路的免疫介質(zhì)引起的表皮角質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增殖和分化紊亂造成的。同時(shí)現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)焦慮障礙患者體內(nèi)也存在氧化應(yīng)激失衡與炎癥因子分泌異常。有研究發(fā)現(xiàn)焦慮障礙患者血樣中的總抗氧化狀態(tài)偏低，氧化應(yīng)激指數(shù)明顯偏高［16］。趙艷華［17］研究66 例廣泛性焦慮障礙患者，發(fā)現(xiàn)其血清白細(xì)胞介素?6、白細(xì)胞介素?12、干擾素?γ 等炎性因子均等顯著高于健康對(duì)照組。而在銀屑病與焦慮共病時(shí)，Tabra 等［18］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者炎癥因子水平升高，并與抑郁、焦慮和疾病活動(dòng)性相關(guān)。銀屑病與焦慮間的相關(guān)研究可從氧化應(yīng)激與炎癥因子兩方面入手。

中醫(yī)學(xué)將人視為一個(gè)身心協(xié)同，陰陽(yáng)和合的有機(jī)整體，神志情緒與機(jī)體變化密切聯(lián)系。著名中醫(yī)皮膚科教授金起鳳提出“血熱毒蘊(yùn)”是銀屑病發(fā)病的根本因素［19］。銀屑病之病機(jī)始于血熱，熱盛易擾心，造成心神失養(yǎng)。神失所養(yǎng)，會(huì)產(chǎn)生其他五臟情志的異常，例如焦慮不安，驚恐抑郁等一例異常情志?！鹅`樞·本神》云：“心怵惕思慮則傷神，神傷則恐懼自失，破腘脫肉，毛悴色夭。”焦慮不安等異常情緒也會(huì)損傷心神，心神損傷又反饋于皮膚腠理，進(jìn)一步加重銀屑病病情。因此，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為焦慮與銀屑病存在雙向關(guān)聯(lián)。當(dāng)代中醫(yī)藥研究中，劉成波將安神撫疕湯應(yīng)用于銀屑病伴焦慮障礙的臨床治療中，發(fā)現(xiàn)對(duì)銀屑病及焦慮均有良好改善，PASI 及HAMA 評(píng)分并呈現(xiàn)協(xié)同降低趨勢(shì)［20］，提示臨床上中醫(yī)認(rèn)為銀屑病與焦慮密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)身心同治。

在本研究中結(jié)果顯示，銀屑病患者HAMA 評(píng)分高于健康人群，說(shuō)明銀屑病患者罹患焦慮風(fēng)險(xiǎn)高于健康人。銀屑病焦慮組與不焦慮組的對(duì)照中，兩組PASI、VAS 評(píng) 分，血 清MDA、SOD、GSH?px、IL?6、IL?17A 水平均存在差異，說(shuō)明焦慮在一定程度影響著銀屑病皮損與瘙癢、氧化應(yīng)激及炎癥因子水平。HAMA 評(píng)分與PASI、VAS 評(píng)分的正相關(guān)性，揭示焦慮與銀屑病皮損嚴(yán)重程度及瘙癢存在正相關(guān)關(guān)系。相關(guān)因子檢測(cè)研究表明，焦慮與炎癥因子IL?6、IL?17A，氧化產(chǎn)物MDA 水平呈正相關(guān)；與抗氧化酶SOD、GSH?px 水平呈負(fù)相關(guān)，這提示銀屑病患者的焦慮狀態(tài)與氧化應(yīng)激及炎癥因子密切相關(guān)，銀屑病與焦慮共病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激亢進(jìn)、炎癥因子水平上調(diào)相關(guān)。其中焦慮與GSH?px 水平呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)性，GSH?Px 是機(jī)體重要的抗氧化酶，可以催化還原型谷胱甘肽的還原反應(yīng)，起到保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的作用，提示了機(jī)體氧化應(yīng)激水平紊亂很可能是連接銀屑病和焦慮共病的關(guān)鍵橋梁［21］。

綜上所述，尋常型銀屑病患者焦慮風(fēng)險(xiǎn)較高，焦慮影響著銀屑病皮損狀況及皮膚瘙癢情況，提示臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注銀屑病患者心理狀態(tài)，注重身心同治。在相關(guān)因子研究方面，焦慮情況與氧化產(chǎn)物MDA 呈正相關(guān)，與抗氧化酶SOD、GSH?px 呈負(fù)相關(guān)，與炎癥因子IL?6，IL?17A 呈正相關(guān)，與TNF?α 無(wú)明顯相關(guān)性，提示銀屑病患者焦慮情緒激化與機(jī)體氧化應(yīng)激亢進(jìn)、炎癥因子水平上調(diào)緊密相關(guān)，為銀屑病與焦慮共病的相關(guān)機(jī)制研究提供新思路及臨床數(shù)據(jù)支持。但同時(shí)考慮到樣本量較小，年齡、性別偏倚較大等因素，仍需進(jìn)一步大樣本的深入研究。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

吳治民：負(fù)責(zé)臨床及實(shí)驗(yàn)研究，完成數(shù)據(jù)分析及論文撰寫(xiě)；段行武教授：研究總負(fù)責(zé)人、論文指導(dǎo)教師；李峻崎：負(fù)責(zé)圖表制作，收集文獻(xiàn)，論文修改；高玥璇：參與病例收集、實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；姜文琦和鄧歡歡：參與文章校對(duì)及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。