楊 軼，雷 璐，鄭 紅

(四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，四川 攀枝花 617000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要特征為氣流受限與持續(xù)性呼吸道癥狀，通常由氣道和(或)肺泡受到有毒物質(zhì)侵害所致。COPD病情通常呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，氣道炎癥為COPD的病理基礎(chǔ)，故抗炎治療地位至關(guān)重要。相關(guān)研究表明[1]他汀類藥物-辛伐他汀除了調(diào)脂，還具有抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、抗氧化的作用，治療COPD效果顯著。布地奈德/福莫特羅[2]的有效成分為吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)與β2-受體激動(dòng)劑，其中ICS具備高效抗炎能力，β2-受體激動(dòng)劑具有強(qiáng)大特異性，作用于起到后持續(xù)性產(chǎn)生支氣管舒張效果。本研究采用布地奈德/福莫特羅霧化吸入聯(lián)合辛伐他汀對(duì)老年COPD患者進(jìn)行治療，觀察聯(lián)合治療是否存在更多的獲益?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年3月至2022年3月我院收治的94例老年COPD穩(wěn)定期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]且處于疾病穩(wěn)定期，無急性加重臨床表現(xiàn)；②年齡65～80歲；③未服用過相關(guān)治療藥物或未參與過相關(guān)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；②哺乳期或妊娠患者；③各種原因無法配合完成試驗(yàn)者。將采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅吸入治療的患者納入對(duì)照組，男28例，女19例；年齡65～74歲[(68.92±5.73)歲]；根據(jù)第1秒用力呼氣容量(FEV1)/用力肺活量(FVC)與FEV1%預(yù)計(jì)值對(duì)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：輕度13例，中度26例，重度8例；患病時(shí)間2～21年[(11.81±4.32)年]。將采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅聯(lián)合辛伐他汀治療的患者納入試驗(yàn)組，男27例，女20例；年齡41～77歲[(59.02±5.53)歲]；嚴(yán)重程度：輕度14例，中度26例，重度7例；患病時(shí)間3～22年[(12.16±4.04)年]。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲得患者及志愿者知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法對(duì)照組采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅經(jīng)口吸入，遵循COPD相關(guān)治療指南[6]給予患者祛痰劑、止咳劑以及茶堿類藥物等常規(guī)治療；布地奈德/福莫特羅(生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字：H20090773)吸入治療，每次160 μg/4.5 μg，2次/日，治療3月。試驗(yàn)組采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅經(jīng)口吸入聯(lián)合辛伐他汀，辛伐他汀(生產(chǎn)廠家：天津懷仁制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113105)晚間一次性服用，每次20 mg，治療3月。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果[4]：咳痰、咳嗽等臨床癥狀、各項(xiàng)檢查指標(biāo)與炎癥反應(yīng)顯著好轉(zhuǎn)判定為顯效；癥狀、檢查指標(biāo)以及炎癥反應(yīng)較治療前改善判定為有效；癥狀、檢查指標(biāo)及炎癥反應(yīng)無變化甚至惡化判定為無效?？傆行?顯效+有效。②氣道重塑程度：選用酶聯(lián)免疫試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定[5]，指標(biāo)包括：激活素A(ACT-A)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)以及結(jié)締組織/堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(CTGF/b-FGF)；③運(yùn)動(dòng)耐力：采用6分鐘步行距離測(cè)試(6MWT)檢測(cè)[6]：囑咐患者在規(guī)定距離內(nèi)行走，并記錄患者6分鐘內(nèi)步行最大距離；④Th1/Th2細(xì)胞因子水平：采用雙抗體夾心ELISA(ABC-ELISA)[7]測(cè)定兩組患者治療前、后γ干擾素(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)及其比值水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較試驗(yàn)組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=5.045，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組氣道重塑程度比較治療前兩組氣道重塑程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF水平均下降，試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組氣道重塑程度比較

2.3 兩組6MWT比較治療前兩組6MWT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組6MWT評(píng)分增加，試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組6MWT比較 (m)

2.4 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較治療前兩組IFN-γ、IL-6及IFN-γ/IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組IFN-γ水平及IFN-γ/IL-6上升，IL-6水平下降，且試驗(yàn)組變化程度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

3 討論

布地奈德/福莫特羅中布地奈德可減輕氣道黏膜炎癥反應(yīng)，福莫特羅對(duì)氣道相應(yīng)受體具有親和性、高選擇性、高效的特點(diǎn)，起到持續(xù)舒張支氣管的作用[8，9]。辛伐他汀是一種他汀類藥物，在調(diào)脂外也可存在一定的抗炎作用，其作用原理為將T細(xì)胞數(shù)量控制在一定范圍內(nèi)，通過多種途徑使炎性因子凋亡以緩和患者炎癥水平[10]。兩者聯(lián)合對(duì)老年COPD穩(wěn)定期患者的療效比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合后療效獲得顯著提升。相關(guān)研究認(rèn)為COPD的本質(zhì)為呼吸道炎癥引起的氣道重塑，肺實(shí)質(zhì)與氣道壁結(jié)構(gòu)被破壞、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等情況導(dǎo)致肺氣腫、管腔狹窄進(jìn)而逐漸發(fā)展為不可逆氣流受限，進(jìn)而導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸衰竭[11]。氣道重塑是COPD患者的主要特征，而氣道重塑相關(guān)指標(biāo)如ACT-A等可反映患者氣道重塑程度以及病情發(fā)展情況[12]。另一方面，COPD患者隨著疾病發(fā)展肺功能逐漸下降進(jìn)而導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)、耐力等各方面下降，因此可應(yīng)用運(yùn)動(dòng)耐力變化如6MWT可對(duì)COPD患者治療效果進(jìn)行判定。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF均下降，6MWT均上升，試驗(yàn)組變化更明顯，提示采用布地奈德/福莫特羅聯(lián)合辛伐他汀可顯著改善老年COPD患者氣道重塑程度以及提升運(yùn)動(dòng)耐力。ACT-A屬于炎性介質(zhì)，可參與細(xì)胞增殖代謝、維持內(nèi)環(huán)境等生理調(diào)控[13]；CTGF與b-FGF可分別促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、胞外基質(zhì)聚集與平滑肌增殖[14]，辛伐他汀通過抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，以阻斷其代謝途徑、干涉Rho蛋白異戊二烯化而Rho的GTP酶是CTGF表達(dá)必不可少的基礎(chǔ)[15]，故在COPD患者采用布地奈德/福莫特羅聯(lián)合辛伐他汀治療后上述指標(biāo)水平均有顯著下降，表明氣道重塑進(jìn)程得到有效抑制，有助于維持患者肺功能穩(wěn)定；TGF-β1在正常人體中來源廣泛，但當(dāng)COPD患者發(fā)病時(shí)淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺局部浸潤的中性粒細(xì)胞為其主要來源，TGF-β1作為一種多功能細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可采用分泌的方式通過細(xì)胞表面受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)細(xì)胞凋亡、分泌及增殖進(jìn)行調(diào)控，氣道平滑肌細(xì)胞可在TGF-β1的刺激下由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型進(jìn)而使管腔變窄、限制管腔擴(kuò)張，參與氣道重塑而當(dāng)患者服用辛伐他汀后，辛伐他汀通過抑制膠原纖維增生從轉(zhuǎn)錄水平對(duì)TGF-β1進(jìn)行抑制，減少TGF-β1的表達(dá)故TGF-β1水平下降[16]。另有研究顯示：兩組治療后IFN-γ水平上升、IL-6下降、兩者比值上升，試驗(yàn)組Th1/Th2細(xì)胞因子水平高于對(duì)照組。任會(huì)均等[17]研究表明,COPD患者反復(fù)急性發(fā)作后體內(nèi)細(xì)胞功能優(yōu)勢(shì)由Th1逐漸轉(zhuǎn)化為Th2，Th1細(xì)胞活性亦逐漸較Th2細(xì)胞弱。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，當(dāng)IL-6水平上升后B淋巴細(xì)胞被激活，合成免疫球蛋白，隨后促進(jìn)氣道黏液分泌、血管通透性增加從而加重患者臨床癥狀[18]。IFN-γ由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)細(xì)胞免疫、刺激免疫細(xì)胞清除抗原性物質(zhì)，有利于清除感染源[19]。辛伐他汀通過減少炎性因子mRNA的表達(dá)以減少IL-6表達(dá)，抑制其參與炎癥反應(yīng)；而布地奈德/福莫特羅通過增加細(xì)胞活性使得作為炎癥標(biāo)記的IFN-γ水平增加，故藥物聯(lián)合可在一定程度上對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子水平進(jìn)行提升。