據(jù)Takada H 2023 年6 月29 日[Nat Commun，2023，14（1）：3750-3750]報道，日本研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種特殊的信號通路或許在干細胞分化的調(diào)節(jié)過程中扮演著關鍵角色。

胃主體是脾胃的主要組成部分，由壁細胞、主細胞、隱窩細胞和頸細胞組成，這些特化的上皮細胞中的每一個在機體消化過程中都扮演著重要角色，且能通過干細胞的分化所形成的新細胞來不斷對其進行補充。 這一過程的缺陷常常會導致諸如腸上皮化生（intestinal metaplasia）和胃癌等胃部疾病的發(fā)生，然而負責干細胞更新和分化背后的分子機制，以及胃部穩(wěn)態(tài)維持背后的分子機制，目前研究人員并不清楚。

能誘導干細胞分化為特定的胃部細胞類型的信號通路尚未得到證實，為了解決這一問題，研究人員利用了由日本理化研究所所開發(fā)的名為Quartz-Seq2 的最精確的單細胞RNA 測序技術進行研究，以及對來自胃腺分離的細胞進行體外胃部檢測，同時利用小鼠模型進行體內(nèi)實驗，這種組合性的方法就能促使研究人員描繪出干細胞分化為隱窩細胞、頸細胞和壁細胞譜系的基因表達動態(tài)學變化，并能確定調(diào)節(jié)窩細胞分化的特殊信號通路。

利用偽時間依賴性的基因分析（其能提供細胞在分化過程中的不同階段的基因表達相關信息）及體內(nèi)和體外實驗，研究人員識別出了轉(zhuǎn)化生長因子α-表皮生長因子受體-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（TGFɑ-EGFR-ERK）信號通路或許主要負責干細胞分化為分泌黏液的隱窩細胞。 研究人員還注意到，當EGFR 被抑制時，所產(chǎn)生的隱窩細胞就會較少，這就表明，在小鼠機體中，這通路或許是胃部干細胞分化為隱窩細胞所必需的；此外，研究人員還識別出了腫瘤壞死因子配體超家族成員：活化的白細胞12 核因子kappa 輕鏈增強子（TNFSF12-NF-κB）信號通路，并注意到其或能幫助維持胃上皮細胞處于其未分化的狀態(tài)。

EGFR 信號往往與胃癌的發(fā)生有著復雜的關聯(lián)，而多種EGF 受體往往會在多種癌癥中過度表達，然而，令研究人員驚訝的是，通過進行單細胞分析后發(fā)現(xiàn)，EGFR 信號在健康的胃部穩(wěn)態(tài)中具有促進分化的作用，而并不是有絲分裂的作用。 該研究是研究人員理解健康胃部中維持細胞穩(wěn)態(tài)背后機制研究的第一步。相關研究讓研究人員非常鼓舞，目前他們已經(jīng)證明了TGFα-EGFR-ERK 和NFSF12-NF-κB 能形成健康胃部上皮穩(wěn)態(tài)的微調(diào)節(jié)框架，這或許就為研究人類其他胃部疾病發(fā)生的分子機制奠定了一定的基礎。