梁壽衡 綜述 崔光彬 審校

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)第4版《中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類》[1]將“H3 K27M突變彌漫性中線膠質瘤”列為新的膠質瘤亞型,屬于WHO 4級膠質瘤。腦腫瘤診斷和分類標準的國際合作項目(central nervous system interobserver agreement and diagnostic target,cIMPACT)第2版更新[2]對該腫瘤做出定義:①腫瘤彌漫浸潤性生長;②腫瘤位于中線區(qū)結構,包括丘腦、橋腦、下丘腦等;③組蛋白H3基因中27位賴氨酸被蛋氨酸取代(K27M突變)[3]。WHO第5版分類[4]基于腫瘤發(fā)病機制的基礎研究結果修訂了腫瘤命名,將“H3 K27M突變彌漫性中線膠質瘤”更改為“H3 K27M改變彌漫性,中線膠質瘤(diffuse midline glioma,H3 K27 altered-type,DMG-A)”,以強調腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中可能存在的多種基因狀態(tài)變化[5]?；蚪M學研究發(fā)現,H3 K27M基因突變對IDH1/2基因突變具有排斥作用,即H3 K27M基因存在突變時,IDH1/2表現為野生狀態(tài)[6,7],中線區(qū)膠質母細胞瘤(glioblastoma,IDH wild-type,GBM)無H3 K27M基因突變。當腫瘤發(fā)生在中線區(qū),從傳統(tǒng)組織學角度分析DMG-A和GBM有可能存在交叉,此時必須通過基因分子學檢測確定有無H3 K27M突變或其它特征性的基因分子標記物。研究表明中線區(qū)彌漫性膠質瘤H3 K27M改變型和野生型(diffuse midline glioma,H3 K27 wild-type,DMG-W)存在不同的生存和預后,DMG-A患者的中位生存期更短,預后更差[8,9]。中線區(qū)彌漫性膠質瘤發(fā)生H3 K27M基因突變比例高達80%,兒童與青少年該基因突變比例高于成人[6,10]。中線區(qū)膠質瘤最大程度手術切除難度大[11],對于無法手術患者,靶向和免疫治療需要考慮特定的基因分子標志物[12],明確是否存在H3 K27M基因突變對選擇治療方案至關重要[13,14]。腫瘤位于腦深部中線區(qū)使得穿刺活檢具有較高的風險和難度[15],同時活檢僅可以獲得有限的腫瘤組織,可能導致樣本不具有代表性[16],出現假陰性結果。而磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)作為一種非侵入性的檢查手段廣泛應用于腦腫瘤的診斷分級、預后判斷、療效評價、基因分子標記物預測等方面。因此,本文主要就多模態(tài)磁共振成像在預測彌漫性中線膠質瘤組蛋白H3 K27M基因突變狀態(tài)的應用進行綜述,為臨床應用及研究提供新思路。

DMG-A的MRI影像征象

Thust等[17]通過分析15例青少年和成人DMG-A的T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)、液體反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)、T1WI對比增強(contrast enhanced T1WI,T1CE)和擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)圖像,發(fā)現腫瘤位于幕上時多見于丘腦,幕下多見于橋腦,腫瘤內部可見出血和囊腫形成;腫瘤強化可表現為輕度至重度強化,也可以表現為斑片狀強化或環(huán)形強化,腫瘤內強化成分占腫瘤全部體積較少。腫瘤內部實性成分表現為輕中度擴散受限,腫瘤內最小ADC值(ADCmin)為(0.84±0.15)×10-3mm2/s,腫瘤平均ADC值(ADCmean)為(1.12±0.25)×10-3mm2/s。Qiu等[18]分析了66例成人(年齡≥18歲)DMG-A的常規(guī)MR影像,發(fā)現腫瘤多位于丘腦和腦干、胼胝體、下丘腦、大腦半球,信號均勻,腫瘤內部出血和瘤周水腫少見;59%的病例表現為部分或無強化,41%的病例表現為不規(guī)則環(huán)狀顯著強化。Meyronet等[19]分析了21例成人DMG-A常規(guī)MR影像及組織學特征,結果表明約50%的腫瘤組織病理學與高級別膠質瘤類似,腫瘤內部缺乏壞死出血和微血管增殖。鄧達標等[20]和彭靖等[21]分別分析了17例和37例DMG-A的常規(guī)MR影像,研究表明多數腫瘤內實性部分T1WI呈低/稍低信號,T2WI呈稍高信號,瘤內存在不同程度壞死和出血,腫瘤邊界不清晰,瘤周水腫輕微,腫瘤實性部分呈不均勻輕度擴散受限;多數腫瘤呈不均勻輕/中度強化,斑點狀、斑片狀或環(huán)狀強化模式。總之,DMG-A的形態(tài)及信號特征異質性明顯,腫瘤內部可見壞死和出血,鈣化罕見,瘤周水腫較輕,強化方式多樣,可類似于低級別膠質瘤樣強化。這種異質性表現可能一方面與腫瘤所在的不同中線區(qū)位置有關,另外一方面可能與腫瘤組織學差異大有關。研究表明DMG-A鏡下表現可類似星形細胞瘤樣、多形性黃色星形細胞瘤樣和毛黏液型星形細胞瘤樣改變[22,23]。

常規(guī)MRI預測H3 K27M基因狀態(tài)

Aboian等[24]通過總結33例兒童常規(guī)MRI,發(fā)現DMG-A的影像學特征具有高度異質性,腫瘤內部壞死范圍、腫瘤強化模式、邊界特征、瘤周水腫在突變組和無突變組兩組間均無顯著差異,在兒童中常規(guī)MRI序列中沒有可以用于預測H3 K27M基因狀態(tài)的影像標記物。Hohm等[25]通過研究66例兒童影像資料,結果表明相比于DMG-W,DMG-A內部T2WI信號更高,T1WI信號更加均勻,二者之間差異具有統(tǒng)計學意義,而在H3.1和H3.3 K27M突變腫瘤之間沒有發(fā)現顯著差異的影像學特征。以上研究均只納入了兒童患者,并沒有對兒童和成人進行分層處理,同時研究均基于小樣本量和單個研究中心,存在局限性。Kurokawa等[26]通過分析37例兒童和成人影像資料,發(fā)現T2WI-FLAIR不匹配征在鑒別兩類腫瘤時具有重要意義,但是該征象的診斷效能并不高(準確度、敏感度和特異度分別為0.70、0.50和0.94),既往研究[27]表明T2WI-FLAIR不匹配征多見于IDH突變且1p/19q完整的星形細胞瘤中,因此仍需大樣本研究來證明該征象在鑒別中線區(qū)彌漫性膠質瘤H3 K27M基因狀態(tài)時的有效性和可重復性。Banan等[28]進一步比較了24例DMG-A與19例中線區(qū)膠質母細胞瘤(GBM)常規(guī)MRI,相比于GBM,DMG-A的瘤周水腫發(fā)生概率更小(OR:0.10,95% CI:0.02～0.47),且瘤內強化和壞死程度更輕(OR:0.13,95% CI:0.02～0.62),利用影像特征解釋了DMG-A組織學上更輕的微血管增殖和腫瘤壞死程度[22]。Chauhan等[29]通過分析123例兒童和成人影像和臨床資料,發(fā)現DMG-A患者更年輕(平均年齡24.13±13.13歲),DMG-A瘤周水腫范圍較小,并且不易侵犯腦皮層結構,但是DMG-A表現出的更大強化范圍和更厚強化邊緣與之前的研究結果并不一致[17-19]。基于常規(guī)MRI提取的影像特征在鑒別H3 K27M基因狀態(tài)時尚沒有發(fā)現有效的影像標記物。總結原因,可能與研究者的分組不均衡和樣本量有關,并沒有做到分層處理。其次研究者間對于征象定義不一致,納入的影像并沒有參考統(tǒng)一標準或指南,導致獲得的結論可信度低,而使用倫勃朗視覺感受圖像(visually accessible Rembrandt images,VASARI)語義特征對腫瘤進行描述則是一種規(guī)范且易于操作的方法。

功能MRI預測H3 K27M基因狀態(tài)

Kathrani等[30]通過對94例兒童和成人患者的DWI和灌注加權成像(perfusion weighted imaging,PWI)資料分析,發(fā)現DMG-A瘤周水腫區(qū)表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient of peritumoral edema,PT ADC)及其標準化ADC(normalized apparent diffusion coefficient of peritumoral edema,nPT ADC)顯著低于DMG-W;DMG-A腫瘤相對血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)及其標準化相對血容量(normalized relative cerebral blood volume,nrCBV)顯著高于DMG-W;PT ADC、nPT ADC、nrCBV是預測H3 K27M突變狀態(tài)的獨立預測因子,診斷閾值分別為1.245、1.853、1.830,但是診斷效能并不高(AUC值分別為0.627、0.623、0.645)。Su等[31]通過分析68例患者臨床資料、ADC和磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS),發(fā)現DMG-A的rADC、肌醇與肌酸比值(Ins/tCr)顯著低于DMG-W,年齡、Ins/tCr和rADC第15百分位直方圖參數組成的預測模型可預測H3 K27M突變狀態(tài),在測試組和驗證組中均具有較好的診斷效能(AUC值分別為0.898、0.976)。Kurokawa等[26]通過分析37例兒童和成人患者動態(tài)敏感性增強(dynamic sensitivity contrast,DSC)和DWI資料,發(fā)現與DMG-W相比,DMG-A標準化腫瘤相對血流量(normalized relative cerebral blood flow,nrCBF)和標準化校正相對腦血容量(normalized corrected relative cerebral blood flow,ncrCBV)顯著降低(準確度、敏感度和特異度分別為0.78、0.75、0.82,0.73、0.95、0.47),標準化最大ADC(nADCmax)顯著增高(準確度、敏感度和特異度分別為0.70、0.50和0.94),將nrCBF和nADCmax結合后診斷效能較單一參數診斷效能有所提高(準確度、敏感度和特異度分別為0.81、0.65和1.00)。Chen等[32]通過測量30例兒童和成人患者腫瘤ADC值參數后發(fā)現,DMG-A各項ADC參數顯著低于DMG-W,結合最小ADC比值和瘤周ADC比值能夠確定H3 K27M突變狀態(tài)(AUC值為0.872)。相反,Aboian等[33]通過分析31例兒童患者ADC直方圖,結果表明兩類腫瘤之間的所有ADC參數沒有顯著差異,基于腫瘤位置的亞組分析也沒有顯著差異。Piccardo等[34]通過分析22例兒童患者的DWI、氫質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,H-MRS)、動脈自旋標記成像(arterial spin labeling,ASL)和18F DOPA-PET成像資料,發(fā)現基于DWI、H-MRS、ASL獲得的參數僅能夠區(qū)別組織學上高低級別膠質瘤,只有18F DOPA-PET是唯一能夠獨立于組織學區(qū)分H3 K27M基因突變狀態(tài)的成像方法?；诠δ躆RI序列的不同研究同樣存在診斷效能不高和研究結果不一致問題。一方面不同研究者所針對的患病群體并不一致,并沒有區(qū)分兒童與成人患者,且多數研究樣本量較少,難以達到均衡分組;另一方面不同研究之間的定量數據測量方法及其標準化方法不統(tǒng)一也是導致結果不一致的重要因素。

影像組學預測H3 K27M基因狀態(tài)

影像組學方法[35]是近年來發(fā)展起來的一種新的圖像分析方法,可以對腫瘤全域進行定量和高通量的數字化分析,進而獲得海量肉眼無法識別的特征,利用計算機篩選出可以反應腫瘤內生物學信息的特征。Wu等[36]通過分析107例兒童患者常規(guī)MRI序列FLAIR、T1CE、DWI及ADC圖像,采用最小冗余最大相關法(minimum redundancy maximum relevance,MRMR)和最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸方法篩選出9個有意義的影像組學特征,環(huán)狀增強是唯一具有預測H3 K27M突變效能的常規(guī)MRI征象,但是單獨使用環(huán)狀增強預測H3 K27M突變的AUC值僅為0.68,利用影像組學特征和環(huán)狀強化特征構建的諾模圖(Nomogram)在訓練集和測試集上取得了很好的診斷效能(AUC值分別為0.95和0.90)。Kandemirli等[37]利用機器學習XGBoost算法對109例患者T1WI、T2WI、FLAIR、T1CE及ADC圖像進行特征提取,所建立的預測模型在訓練集和測試集中表現出了良好的診斷效能(AUC值分別為0.791和0.737)。Su等[38]利用自動化機器學習方法提取100例患者FLAIR圖像影像組學特征,所建立的預測模型在訓練集和測試集中具有良好的診斷效能(AUC值分別為0.911和0.855)。相反,Li等[39]從30例患者的T2WI圖像中提取影像組學特征,采用主成分分析、單變量分析和三種特征選擇方法(方差閾值法、遞歸特征消除法、彈性網法)分析影像組學特征,主成分分析結果表明兩類腫瘤的前兩個主成分有明顯的重疊,同時基于T2WI序列的影像組學特征也無法鑒別兩類腫瘤,而基于視覺的VASARI特征集合中,囊腫特征在兩種腫瘤間存在顯著差異,是預測H3 K27M突變的危險因子(OR=7.8),該征象是否可以應用于臨床仍需要大樣本研究進行驗證。不同研究者采用了不同的成像設備和序列、腫瘤分割、特征提取和預測模型構建方法,可能是導致結果差異較大的主要原因。令人興奮的是,多數學者研究結果也表明基于FLAIR序列可以獲得有用的組學特征,也進一步證實該序列在預測H3 K27M基因狀態(tài)的價值,提示我們基于FLAIR序列開發(fā)標準化的影像組學特征工具的可行性?？傊?基于影像組學的研究結果展示了較好的診斷效能。但不可否認的是,很多因素會影響影像組學特征提取的可重復性和穩(wěn)定性,基于計算機算法篩選出來特征在臨床中很難解釋和應用,因此影像組學尚處于科研探索階段。

總結與展望

總結先前文獻,可以發(fā)現既往的大部分研究是基于小樣本單中心的回顧性研究,不同研究者之間存在相似或者相反的結果。分析其中原因:①多數研究納入的樣本量不足且分組不均衡,沒有考慮不同中線腦區(qū)對于結果的影響。②在討論H3 K27M基因狀態(tài)時,需要對腫瘤進行高和低級別分組,以及結合IDH基因狀態(tài)分析。③不用研究者納入影像征象沒有統(tǒng)一參考標準,定義存在偏差,臨床實用性差。④不同研究者之間或研究者內部的MR成像方法并不統(tǒng)一,對常規(guī)MRI征象分析影響相對較小,但是對功能MRI及其衍生的測量值影響較大。⑤影像組學研究方法缺乏統(tǒng)一的執(zhí)行標準。

總之,在彌漫性中線膠質瘤的H3 K27M基因狀態(tài)預測研究方面尚無有效且易于臨床適用的影像標記物。在未來我們需要有目的地搜集中線區(qū)膠質瘤患者的各方面資料,包括臨床基線資料、多模態(tài)MRI資料和治療方案資料,結合人工智能深入挖掘有價值的臨床和影像特征。