王俊瑛，周 嵐，李 燕，羅?，?/p>

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)圖書(shū)館，云南 昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，云南 昆明 650100；3.昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 昆明 650500）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見(jiàn)的慢性骨科疾病，發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹?，發(fā)病率較高，且多見(jiàn)于中老年人群，目前仍然缺乏理想的藥物來(lái)延緩及逆轉(zhuǎn)病情[1]。氨基葡萄糖被認(rèn)為對(duì)骨關(guān)節(jié)炎疼痛有緩解作用，是全球第4 大最常用的膳食補(bǔ)充劑，廣泛用于OA 的預(yù)防和治療[2]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究提示氨基葡萄糖治療OA療效并不優(yōu)于安慰劑[3-5]，但也有研究認(rèn)為氨基葡萄糖治療OA 有效[6-9]。目前，相關(guān)研究干預(yù)措施多數(shù)為氨基葡萄糖與其他藥物的聯(lián)合使用，單用氨基葡萄糖治療OA 效果尚不明確。因此，本研究納入檢索數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至今，單用氨基葡萄糖（包括鹽酸/硫酸氨基葡萄糖）治療OA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta 分析，以探討單用氨基葡萄糖在OA 治療中的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為RCT；②研究對(duì)象：確診為骨關(guān)節(jié)炎的患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用口服氨基葡萄糖（硫酸或鹽酸氨基葡萄糖）治療，治療≥6 周，對(duì)照組采用安慰劑；④觀察結(jié)局指標(biāo)：疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）和/或西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表（WOMAC）。WOMAC 可分為疼痛（pain）評(píng)分、身體功能（physical function）評(píng)分和總評(píng)分（total），包含了整個(gè)骨關(guān)節(jié)炎的基本癥狀和體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)措施為氨基葡萄糖與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)或缺乏安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③研究數(shù)據(jù)無(wú)法提取或合并的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、CBM、Wan－Fang Data、PubMed、EMbase 和The Cochrane Library（Cochrane Central Register of Controlled Trials）等中外文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為：氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、氨糖、葡糖胺、葡萄糖胺、骨關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)、骨性關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎、預(yù)防、治療應(yīng)用、用法、用量、標(biāo)準(zhǔn)、指南、副作用、不良反應(yīng)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞為：glucosamine、glucosamine sulfate、sulfate,glucosamine、glucosamine hydrochloride、osteoarthritis、OA、Osteoarthritis,Knee、drug therapy、RCT、randomized controlled trial、humans。檢索途徑：MeSH 檢索和關(guān)鍵詞檢索。檢索時(shí)限：建庫(kù)以來(lái)至2021 年6 月30 日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，討論解決或由第3 方裁定。首先閱讀文章的題目和摘要，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，再根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全文閱讀，對(duì)照研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、干預(yù)措施、觀察結(jié)局指標(biāo)等進(jìn)行篩選。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)和各數(shù)據(jù)庫(kù)檢查文獻(xiàn)數(shù)具體如下：CNKI（n=98）、VIP（n=32）、CBM（n=97）、Wan－Fang（n=101）、PubMed（n=156）、EMbase（n=254）、The Cochrane Library（n=248）、Web of Science（n=251）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。數(shù)值變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量，分類(lèi)變量采用比值比（OR）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以漏斗圖分析納入Meta 分析的文獻(xiàn)是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1237 篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入11 篇RCTs[5，10-19]，包括1962例患者，其中試驗(yàn)組985 例，對(duì)照組977 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入分析的11 篇RCTs 中，試驗(yàn)組的干預(yù)措施均為口服氨基葡萄糖（硫酸或鹽酸氨基葡萄糖），治療時(shí)間≥6 周；對(duì)照組均為安慰劑。11 篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示研究質(zhì)量較好。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 VAS 6 篇文獻(xiàn)[5，10-15]采用了VAS 指標(biāo)評(píng)價(jià)氨基葡萄糖治療OA 的效果，其中氨基葡萄糖治療組263例，對(duì)照組267 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.97），采用固定效應(yīng)模型分析。以VAS 評(píng)分改變量進(jìn)行Meta 分析時(shí)，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.13，95%CI（-0.49，0.23），P=0.47]，見(jiàn)圖2。漏斗圖呈不對(duì)稱(chēng)分布，提示存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

圖2 兩組治療OA 患者VAS 的Meta 分析森林圖

圖3 兩組治療OA 患者VAS 的漏斗圖

2.3.2 短期（≤16 周）治療患者的VAS 評(píng)分 6 篇文獻(xiàn)[5，10-15]報(bào)告了不同干預(yù)周期下口服氨基葡萄糖治療OA 的療效，其中1 篇的觀察周期為2 年[11]，其他5 篇[10，12-15]（氨基葡萄糖治療組111 例，對(duì)照組116 例）的觀察周期≤16 周。對(duì)這5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.93），采用固定效應(yīng)模型分析。以VAS 評(píng)分改變量進(jìn)行Meta 分析，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.12，95%CI（-0.59，0.34），P=0.60]，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組短期（≤16 周）治療OA 患者VAS 的Meta 分析森林圖

2.3.3 WOMAC 疼痛評(píng)分 有5 篇[5，11，17-19]文獻(xiàn)采用了WOMAC 疼痛評(píng)分評(píng)價(jià)氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=90%，P＜0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以疼痛評(píng)分改變量進(jìn)行Meta 分析，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.13，95%CI（-3.18，0.92），P=0.28]，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療OA 患者疼痛評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.4 WOMAC 身體功能評(píng)分 5 篇[5，11，17-19]文獻(xiàn)采用WOMAC 身體功能評(píng)分評(píng)價(jià)氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=32%，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型。以身體功能評(píng)分改變量進(jìn)行Meta 分析，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.18，95%CI（-3.05，0.69），P=0.21]，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組治療OA 患者身體功能評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.5 WOMAC 總評(píng)分6 篇[11，12，16-19]文獻(xiàn)采用了WOMAC總評(píng)分評(píng)價(jià)氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=73%，P=0.003），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以總評(píng)分改變量進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果提示，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.39，95%CI（-5.84,3.06），P=0.54]，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組治療OA 患者總評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.6 口服氨基葡萄糖治療OA 的安全性 5 篇[5，11，13，15，16]文獻(xiàn)報(bào)告了藥物不良反應(yīng)，試驗(yàn)組發(fā)生藥物不良事件的有18 例，對(duì)照組有17 例。藥物不良反應(yīng)主要為惡心、體重增加、偏頭痛、腹部不適等。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型分析。以不良事件發(fā)生情況進(jìn)行Meta 分析，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=1.10，95%CI（0.56，2.15），P=0.78]，見(jiàn)圖8。漏斗圖結(jié)果的圖像呈不對(duì)稱(chēng)分布，提示存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。

圖8 兩組治療OA 患者安全性的Meta 分析森林圖

圖9 兩組治療OA 患者安全性的漏斗圖

3 討論

本研究共納入RCT 研究文獻(xiàn)11 篇，分別從VAS 評(píng)分、短期（≤16 周）治療OA 患者的VAS 評(píng)分、WOMAC 疼痛評(píng)分、WOMAC 身體功能評(píng)分和WOMAC 總評(píng)分等方面對(duì)氨基葡萄糖治療OA 的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。Meta 分析的結(jié)果顯示，觀察指標(biāo)為VAS、WOMAC 的疼痛、身體功能和總評(píng)分時(shí)，與安慰劑相比，單用氨基葡萄糖（≤1500 mg/d）沒(méi)有減輕或緩解OA 的疼痛及改善骨關(guān)節(jié)功能。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于氨基葡萄糖有效性的研究選取的結(jié)局指標(biāo)多為VAS、WOMAC 的疼痛、身體功能和總評(píng)分，但研究結(jié)果不一致。Zhu X 等[20]和Ogata T 等[21]的研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，單用氨基葡萄糖組對(duì)疼痛和身體功能的改善沒(méi)有顯著效果，本研究的結(jié)果與之一致。在Zhu X 等[20]的研究中還發(fā)現(xiàn)，使用硫酸或鹽酸氨基葡萄糖對(duì)OA 患者治療時(shí)，對(duì)僵硬改善有顯著影響。Ogata T 等[21]的研究中納入分析的實(shí)驗(yàn)組除了單用氨基葡萄糖外，還有氨基葡萄糖聯(lián)合軟骨素等補(bǔ)充劑，但缺乏氨基葡萄糖使用量的報(bào)道，該研究還采用了日本膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎測(cè)量量表（JKOM）評(píng)價(jià)，得到氨基葡萄糖具有減輕OA 疼痛潛力的結(jié)論，提示選擇不同的觀察結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)氨基葡萄糖療效時(shí)，得到的結(jié)果會(huì)不一致，這可能與評(píng)價(jià)指標(biāo)的敏感度有關(guān)。國(guó)內(nèi)近年關(guān)于氨基葡萄糖對(duì)OA 療效的原始研究中，干預(yù)措施多數(shù)為聯(lián)合用藥，如氨基葡萄糖聯(lián)合仙靈骨葆膠囊[22]、獨(dú)活寄生湯[23]和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸[24]等，聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生協(xié)同、拮抗等作用，且這些研究的對(duì)照不是安慰劑，故不能明確單獨(dú)使用氨基葡萄糖的療效，因此與本研究篩選文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)不一致，所以未納入本次Meta 分析。就安全性來(lái)說(shuō)，大部分研究均認(rèn)為氨基葡萄糖與安慰劑一樣安全[20]。本研究對(duì)藥物不良事件發(fā)生情況的Meta 分析結(jié)果也顯示，氨基葡萄糖治療組的不良反應(yīng)發(fā)生情況與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見(jiàn)其有安全性問(wèn)題。

本研究的局限性：①納入Meta 分析文獻(xiàn)數(shù)量少；②個(gè)別結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，如VAS 和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率；③最終納入分析的文獻(xiàn)均為國(guó)外研究，缺少符合文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)RCT 研究，結(jié)果的全面性受到了一定限制；④某些指標(biāo)，如：WOMAC 的疼痛評(píng)分和總評(píng)分的Meta 分析存在較大異質(zhì)性，有可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，單用氨基葡萄糖未表現(xiàn)出減輕或緩解OA 的疼痛及改善骨關(guān)節(jié)功能的作用，但其安全性較好。因此，在推薦使用氨基葡萄糖治療和預(yù)防OA 時(shí)，需要慎重考慮當(dāng)前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、使用人群和療效評(píng)價(jià)量表。受納入Meta 分析的RCT 數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需在國(guó)內(nèi)開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。