聶 華，尹 立，劉洪文，劉紹江

（1.大理大學(xué)，云南 大理 671003；2.攀枝花市中心醫(yī)院骨科，四川 攀枝花 617000）

骨折不愈合是骨折、截骨或關(guān)節(jié)融合術(shù)患者術(shù)后骨愈合失敗的表現(xiàn)。在實(shí)踐中，延遲愈合和骨折不愈合的確切定義存在很大差異，這取決于骨折部位和用于評估骨愈合的標(biāo)準(zhǔn)[1]。我們將延遲愈合定義為骨折后3個月未見放射愈合的骨折，骨折不愈合是指骨折后6個月沒有放射愈合的骨折。據(jù)報道，3%～5%的骨折發(fā)展為骨折不愈合，在舟狀骨、脛骨和股骨骨折中均有報道[2]。骨折不愈合患者伴有疼痛和功能下降，這影響患者的日常生活，降低生活質(zhì)量。目前骨折不愈合的手術(shù)治療總體上愈合率較高，愈合率達(dá)到74%～95%[3-4]。沖擊波療法是一種非侵入性，微創(chuàng)性的醫(yī)療技術(shù)，是定位于保守治療和開放性手術(shù)之間的一種全新療法，在歐美國家應(yīng)用已經(jīng)十分廣泛。沖擊波治療應(yīng)用廣泛、無需麻醉、操作簡單、安全可靠，被譽(yù)為不流血的手術(shù)。體外沖擊波（ESWT）是治療骨不愈合的一種非侵入性治療方法，最初應(yīng)用在腎結(jié)石治療中。近幾十年來，ESWT越來越多地用于骨生長刺激[5-6]。目前，國內(nèi)外已有諸多關(guān)于ESWT治療骨折不愈合的相關(guān)報道。鑒于此，本文對ESWT治療骨折不愈合的相關(guān)報道作一論述。

1 骨折不愈合治療現(xiàn)狀

手術(shù)仍然被認(rèn)為是治療骨折不愈合的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。通常，先移除先前的植入物，然后再剝脫骨折部位并移除插入的軟組織。在長骨中，髓內(nèi)間隙再通，骨折縮小[7]。這項手術(shù)的一個非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是判斷骨折附近骨碎片的活力，這需要長期的經(jīng)驗(yàn)。使用適當(dāng)?shù)墓呛铣刹牧希ㄋ鑳?nèi)釘、鋼板、螺釘?shù)龋┛纱_保穩(wěn)定。通常從髂骨嵴獲取自體松質(zhì)骨來替代骨間隙。有的情況下，尤其是老年患者，需要暴露兩個髂骨嵴以獲得足夠數(shù)量的自體松質(zhì)骨進(jìn)行移植[8]。在大多數(shù)情況下，手術(shù)后需要固定和治療部位不負(fù)重。在兩個不同的部位（非愈合部位和供體部位）進(jìn)行此類手術(shù)通常會超過幾個小時，并且可能發(fā)生相應(yīng)的風(fēng)險[9-10]。術(shù)后需要定期進(jìn)行抗生素預(yù)防，患者需要住院約一周。ESWT 可以作為門診治療進(jìn)行，也可以在醫(yī)院過夜。治療本身只需要 25～45 min，易于執(zhí)行且學(xué)習(xí)曲線短。輕微的副作用包括發(fā)紅和腫脹，偶爾會出現(xiàn)沒有臨床影響的點(diǎn)狀出血和血腫。并沒有報告重大不良反應(yīng)。

2 ESWT在骨折不愈合治療中的操作及與手術(shù)效果對比

2.1 ESWT在骨折不愈合治療中的操作

在過去的40年里，ESWT已經(jīng)發(fā)展成為泌尿外科結(jié)石碎石的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。臨床治療結(jié)果使這種治療方式迅速普及，優(yōu)點(diǎn)包括顯著療效、無創(chuàng)、并發(fā)癥少等。Gerald Haupt在1990年首次認(rèn)識到ESWT與生物組織的動態(tài)相互作用，在對輸尿管或膀胱結(jié)石使用沖擊波后的1年隨訪X射線中觀察到髂骨的骨質(zhì)增厚。在結(jié)石治療過程中，沖擊波通過骨骼傳播并引起骨肥大，其機(jī)制尚不清楚。自1991年Valchanov第一次報告應(yīng)用沖擊波治療骨折不愈合以來，人們對這項技術(shù)的認(rèn)識和理解有極大的提高。

ESWT治療骨折不愈合的操作：根據(jù)所需治療的局部解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，上肢采用坐位，下肢采用半臥位，治療中需防止治療過程中患者肢體移動，應(yīng)充分暴露治療部位。用X線射攝片，對骨折部位進(jìn)行準(zhǔn)確定位并在體表進(jìn)行標(biāo)記，治療頭垂直對準(zhǔn)治療部位，針對內(nèi)有固定物的患者，應(yīng)盡量從沒有固定物的一側(cè)開始，同時避開大血管及神經(jīng)密集區(qū)。上肢采用坐位，下肢采用半臥位。沖擊波的壓力高低與骨折線的面積、體表深度相關(guān)。一般情況下，長骨壓力設(shè)置大于短骨，下肢壓力設(shè)置大于上肢壓力，在肩胛骨的強(qiáng)度最低，股骨和脛骨的強(qiáng)度最高。每個點(diǎn)沖擊＜700次，以免局部水腫加劇并產(chǎn)生水泡或表淺破損。位置較深的骨折不愈合多采用聚焦式?jīng)_擊波，治療參數(shù)為0.25～0.39 mJ·mm-2；位置較淺的骨折不愈合可采用發(fā)散式?jīng)_擊波治療，治療參數(shù) 為0.15～0.30 mJ·mm-2。每次治療選擇2～4個治療點(diǎn)， 每個點(diǎn)沖擊1 000次，共沖擊2 000～4 000次。

2.2 ESWT在骨折不愈合治療中的效果與手術(shù)效果對比

有研究[11]表明，ESWT與手術(shù)治療骨折不愈合患者一樣有效，6個月后愈合率在71%～74%。ESWT治療的患者和手術(shù)治療的患者間確實(shí)發(fā)現(xiàn)相似的愈合率。這些研究的結(jié)果似乎表明ESWT在治療骨折不愈合方面與手術(shù)一樣有效。一項隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，ESWT聯(lián)合hBMSCs移植比單獨(dú)ESWT更有效，表明ESWT可能是有效的[12]。除有效性外，臨床還關(guān)注研究ESWT治療骨折不愈合的安全性。30項研究中有23項涉及不良事件，共治療1 500多例延遲愈合和骨折不愈合[13-15]。這些研究均未報道ESWT后發(fā)生嚴(yán)重不良事件，而手術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重不良事件。ESWT后報告的不良事件均不需要進(jìn)一步治療。基于這些結(jié)果，ESWT似乎是延遲愈合和骨折不愈合比手術(shù)更安全的治療選擇。大約75%的延遲愈合或骨折不愈合可能是ESWT成功治療[16]，但證據(jù)相當(dāng)?shù)?，因不少研究是隊列研究。綜上所述，已有多項研究證實(shí)ESWT的有效性，但是證據(jù)水平仍然不足，缺少隨機(jī)、對照大樣本研究。

3 ESWT治療骨折不愈合的作用機(jī)制

3.1 成骨效應(yīng)

起初，假設(shè)的工作機(jī)制是沖擊波在治療的骨骼（焦點(diǎn)）中產(chǎn)生微損傷，而不會損壞相鄰的軟組織。假設(shè)這些治療觸發(fā)了微損傷，獲得刺激和重新激活骨折不愈合中骨骼的愈合能力。有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在兔子的健康股骨中施加沖擊波后形成新骨而不會產(chǎn)生微損傷[17]。沖擊波在治療組織中誘導(dǎo)顯著的新生血管，而不引起惡化。通過各種促血管生成和促骨生成生長因子的上調(diào)和表達(dá)，強(qiáng)烈刺激骨愈合。這一觀點(diǎn)可以從不同的角度看待工作機(jī)制并假設(shè)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)是功效基礎(chǔ)的原因。最近的實(shí)驗(yàn)研究[18]證明這一觀點(diǎn)，顯示與此機(jī)制相關(guān)的通路的參與。鑒于此，ESWT 被認(rèn)為是一種有價值的替代方法，可避免在治療骨折不愈合時進(jìn)行復(fù)雜的外科手術(shù)。沖擊波的成骨促進(jìn)作用發(fā)生在骨皮質(zhì)部分和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分的界面處。沖擊波的間接作用共同導(dǎo)致了新骨形成?？栈饔貌粌H造成部分細(xì)胞壞死，而且也會誘發(fā)成骨細(xì)胞移行和新的骨組織形成。

3.2 對骨組織的生物學(xué)作用

體外沖擊波能夠增加骨痂中骨形態(tài)發(fā)生蛋白的表達(dá)，加強(qiáng)誘導(dǎo)成骨作用，促進(jìn)骨痂形成，加速骨折愈合；還可促進(jìn)鈣鹽沉積，同時也可擊碎骨折不愈合處的堅硬的鈣化骨端，促進(jìn)新骨形成。隨著應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)展，體外沖擊波已用于治療骨折不愈合、股骨頭缺血性壞死等多種運(yùn)動系統(tǒng)疾病。目前，機(jī)械傳動作為一種工作機(jī)制被廣泛采用。由于壓力，沖擊波傳遞給細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）信使的張力和剪切力被釋放，并激活細(xì)胞核中的不同基因和基因組。這種影響使細(xì)胞產(chǎn)生時空協(xié)調(diào)的生長因子，以刺激愈合過程。最近，在ESWT的作用下，成骨細(xì)胞表面的跨膜整合素，特別是介導(dǎo)ECM和細(xì)胞之間相互作用的a5b1的表達(dá)增加[19]。在下游，發(fā)現(xiàn)了幾條受ESWT刺激的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。黏著斑激酶 （FAK）復(fù)合物被認(rèn)為是將細(xì)胞外信號傳遞到細(xì)胞質(zhì)的關(guān)鍵，并且不僅被整合素磷酸化，而且被ATP 磷酸化。體外沖擊波治療的生物學(xué)反應(yīng)中，由各種刺激（例如 ATP 、整合素 、自由基）觸發(fā)的信號級聯(lián)反應(yīng)其他細(xì)胞內(nèi)參與者，包括 p38 MAPK、ERK1/2 、和 AKT 通路。從而刺激了多種分子（生長因子釋放和細(xì)胞因子表達(dá)）以及細(xì)胞活動（例如細(xì)胞粘附、擴(kuò)散能力以及遷移行為），最終實(shí)現(xiàn)了骨修復(fù)[20]。

4 ESWT治療骨折不愈合的臨床成效

ESWT主要通過沖擊波能量造成骨折不愈合斷端粉碎性微骨折，出現(xiàn)新的血腫即造成一種新鮮骨折，利用骨折后骨折處的炎癥和炎性反應(yīng)，及其釋放的各種炎性介質(zhì)和骨生長因子，這些反應(yīng)可以刺激骨痂形成，促進(jìn)骨折愈合[21]。ESWT治療骨折不愈合的臨床成效主要體現(xiàn)在：提高骨折愈合率，加快骨折恢復(fù)時間。吳國兵[22]研究表明，ESWT治療可顯著提高骨痂X線評分及愈合率。黃益輝[23]利用ESWT治療，顯著縮短恢復(fù)時間。劉艷楠等[24]、王斌[25]、史鵬飛等[26]利用ESWT治療提高骨折愈合率，緩解疼痛，在促進(jìn)愈合方面具有優(yōu)勢。

使用具有高能流密度的寬焦點(diǎn)的液電式和電磁式?jīng)_擊波治療儀（設(shè)備）治療骨折不愈合是有療效的。由于這些設(shè)備在高能水平下用于不愈合治療，通常需要鎮(zhèn)靜、全身或區(qū)域麻醉。使用液電式系統(tǒng)可以一次治療完成，而電磁式設(shè)備建議在2～4次治療中使用。為能適合 ESWT治療，患者骨折不愈合處應(yīng)該位于正確的解剖位置。萎縮性和少營養(yǎng)性骨折不愈合在 ESWT 后骨愈合的可能性低于肥大性骨折不愈合。然而，沒有發(fā)現(xiàn)這些骨折不愈合的類型會導(dǎo)致結(jié)果有顯著差異。不過，我們可以確定的是，長骨中＞5 mm的不愈合間隙是預(yù)后的負(fù)預(yù)測因子，因此在這樣的情況下應(yīng)考慮手術(shù)治療。

5 結(jié)語

體外沖擊波是一種切實(shí)可行的治療骨折不愈合的物理療法。而據(jù)目前的機(jī)械力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，沖擊波對骨質(zhì)的影響主要通過增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的骨分化，生物力學(xué)性能和促進(jìn)血管生成等作用。然而，其機(jī)制還需進(jìn)一步研究。由于ESWT通過毛細(xì)血管穿過不愈合間隙的血管生成等方式開始愈合，因此在治療后4～6周內(nèi)避免微移動可增加成功率。如有必要，可通過矯形器、石膏模和/或在這段時間內(nèi)不負(fù)重來實(shí)現(xiàn)。對于非常不穩(wěn)定的骨折不愈合，尤其是下肢，可能需要在同一療程中應(yīng)用外固定器，以確保充分的穩(wěn)定性。當(dāng)使用符合上述標(biāo)準(zhǔn)的ESWT時，可以預(yù)見治療骨折不愈合的可重現(xiàn)結(jié)果。