王建朋，張維杰，馬建兵，姚舒馨，郝陽(yáng)泉，趙光輝，肖琳，孫相祥

目前，髖臼骨缺損的處理依然是復(fù)雜全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）和翻修THA 最具挑戰(zhàn)性的難題，理想的髖臼骨缺損修復(fù)是手術(shù)成功的關(guān)鍵因素之一。髖臼骨缺損的修復(fù)方法包括打壓植骨、超大臼杯（Jumbo cup）、多孔金屬墊塊、加強(qiáng)環(huán)、骨水泥填充等[1]。此外，嚴(yán)重髖臼骨缺損的修復(fù)方法還包括使用抗內(nèi)突籠架、帶同種異體骨移植的髖臼杯和個(gè)體化定制的三翼假體，這些修復(fù)方法在特定的人群中取得了令人滿意的臨床結(jié)果[2-4]。然而，這些方法也存在各自的缺點(diǎn)，如使用籠架和加強(qiáng)環(huán)時(shí)，可能會(huì)由于斷裂或松動(dòng)而失??；髖臼假體聯(lián)合同種異體骨移植可能會(huì)導(dǎo)致早期的植骨吸收及晚期的假體失??；個(gè)體化定制的三翼假體需要更加先進(jìn)的成像技術(shù)、大量的射線曝光、較高的花費(fèi)等[5-7]。

作為一種新的替代方法，許多學(xué)者在THA 翻修時(shí)使用多孔鈦金屬塊對(duì)復(fù)雜的髖臼缺損進(jìn)行修復(fù)，尤其是形狀不規(guī)則的嚴(yán)重骨缺損，以恢復(fù)髖關(guān)節(jié)正常的生物力學(xué)[8-9]。該技術(shù)僅需要有限劑量的射線曝光，顯示了良好的早期臨床和影像學(xué)結(jié)果，且沒(méi)有植骨吸收、假體斷裂的風(fēng)險(xiǎn)及與定制假體相關(guān)的等待時(shí)間[10]。然而，商品化的金屬墊塊與缺損形狀通常無(wú)法完全匹配，如何安全、有效地修復(fù)嚴(yán)重髖臼骨缺損，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的初始固定和長(zhǎng)效的生物力學(xué)穩(wěn)定，是臨床亟需解決的難題。

3D打印技術(shù)的出現(xiàn)為嚴(yán)重髖臼骨缺損的修復(fù)提供了一種新的方向——部分定制。部分定制的理念來(lái)源于部分膝關(guān)節(jié)置換，也可以理解為“有限修復(fù)”，即僅對(duì)于髖臼嚴(yán)重骨缺損的修復(fù)進(jìn)行3D 打印定制，骨缺損修復(fù)后使用商品化的關(guān)節(jié)假體進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)，而不是對(duì)整個(gè)關(guān)節(jié)假體進(jìn)行定制。這種方法創(chuàng)傷小、花費(fèi)少，且可修復(fù)不同嚴(yán)重程度的髖臼骨缺損，但是國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道尚少。本研究回顧性分析西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院近年來(lái)開(kāi)展的部分定制3D打印骨小梁金屬塊修復(fù)嚴(yán)重髖臼骨缺損的病例資料，評(píng)估該項(xiàng)技術(shù)的早期臨床療效及影像學(xué)表現(xiàn)，以期為關(guān)節(jié)外科醫(yī)師對(duì)嚴(yán)重髖臼骨缺損的修復(fù)提供一定的臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行初次或翻修THA；②存在嚴(yán)重髖臼骨缺損，常規(guī)假體難以修復(fù)；③應(yīng)用部分定制3D打印骨小梁金屬塊修復(fù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在髖關(guān)節(jié)或周?chē)顒?dòng)性感染及全身其他系統(tǒng)感染未完全控制者；②術(shù)前、術(shù)后臨床及影像學(xué)資料不全者；③髖臼骨缺損伴骨盆不連續(xù)者；④髖部有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、成骨能力較差或結(jié)核、腫瘤等患者。

根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，2017 年1 月至2022年1 月于西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院關(guān)節(jié)外科收治的9 例患者（9 髖）納入本研究，其中男7 例，女2 例?；颊吣挲g43～77歲，平均64.0（50.5，71.0）歲。

本研究已通過(guò)西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：202207014），并豁免患者知情同意。

1.2 部分定制3D打印骨小梁金屬塊的制備

將患者術(shù)前患髖關(guān)節(jié)的螺旋CT掃描數(shù)據(jù)（3.0T）導(dǎo)入Mimics Research 20.0（Materialise，比利時(shí)）進(jìn)行三維重建。然后，將三維數(shù)據(jù)導(dǎo)入CAD 處理軟件建立缺損髖臼的三維模型。按照1∶1比例，將已建立的模型用尼龍粉末進(jìn)行3D 打?。▓D1A）。根據(jù)模型中的缺損，以“部分定制、建立髖臼有效支撐”為原則，采用“橡皮泥填充技術(shù)”來(lái)確定缺損髖臼的修補(bǔ)計(jì)劃（圖1B、1C）。計(jì)劃確定后，根據(jù)橡皮泥形狀，建立金屬塊三維數(shù)字模型，用尼龍粉末再次進(jìn)行3D打印，完成金屬塊模型的制作（圖1D、1E）。經(jīng)討論并最終確定手術(shù)方案后，設(shè)置孔隙率和孔徑等參數(shù)，使用電子束熔融金屬3D打印機(jī)采用鈦合金粉末打印骨小梁金屬塊（圖1F）。

圖1 術(shù)前手術(shù)計(jì)劃

1.3 手術(shù)方法

全身麻醉滿意后，患者取健側(cè)臥位?；俭y常規(guī)安爾典消毒，鋪無(wú)菌巾單。取患髖關(guān)節(jié)后外側(cè)切口（初次手術(shù)患者以大轉(zhuǎn)子頂為中心，長(zhǎng)約15 cm；翻修手術(shù)患者沿原手術(shù)切口切開(kāi)，必要時(shí)可適度延長(zhǎng)），逐層顯露。取出內(nèi)固定裝置或髖關(guān)節(jié)假體后充分顯露髖臼骨缺損部位，與術(shù)前模型相比較，確保一致。由小至大依次磨挫髖臼，直至達(dá)到術(shù)前模擬計(jì)劃時(shí)髖臼杯所需的直徑，確保臼底滲血良好（圖2A）。

將3D打印骨小梁金屬塊放置于術(shù)前計(jì)劃的髖臼缺損處，根據(jù)匹配情況對(duì)缺損區(qū)進(jìn)行適度成形，確保匹配理想。取相應(yīng)的螺釘對(duì)骨小梁金屬塊進(jìn)行固定，然后尋找合適的角度（外展及前傾）固定髖臼假體。髖臼假體多選用生物型，部分患者臼底接觸面積過(guò)少，選用水泥型臼杯。3D 打印骨小梁金屬塊與髖臼之間采用生物固定，骨小梁金屬塊與臼杯之間采用骨水泥固定（圖2B）。待骨水泥凝固后，安裝陶瓷/高交聯(lián)聚乙烯內(nèi)襯。再對(duì)股骨側(cè)進(jìn)行擴(kuò)髓，插入合適大小的股骨試模，C 型臂X 線機(jī)透視滿意后安裝股骨假體及陶瓷股骨頭（圖2C）。將髖關(guān)節(jié)復(fù)位，生理鹽水及氨甲環(huán)酸浸泡后充分止血，然后逐層縫合切口。術(shù)中均予以靜脈滴注氨甲環(huán)酸2 g，根據(jù)出血情況決定輸血量，充分補(bǔ)充液體，維持水鹽平衡。

圖2 術(shù)中部分定制3D打印骨小梁金屬塊的固定、髖關(guān)節(jié)假體的安裝

1.4 術(shù)后管理

術(shù)后預(yù)防性使用抗生素抗感染、非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛、低分子量肝素鈣抗凝及補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。待麻醉清醒后，囑患者立即開(kāi)始主動(dòng)進(jìn)行踝泵運(yùn)動(dòng)及屈髖屈膝運(yùn)動(dòng)，但需避免髖關(guān)節(jié)屈曲超過(guò)90°及內(nèi)收、內(nèi)旋等。術(shù)后第1日囑患者進(jìn)行股四頭肌等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)及髖關(guān)節(jié)外展運(yùn)動(dòng)。術(shù)后第1日即可下地，但是否負(fù)重需根據(jù)術(shù)中髖臼骨質(zhì)及髖關(guān)節(jié)假體穩(wěn)定程度決定。如無(wú)特殊，即可正常負(fù)重；如術(shù)中關(guān)節(jié)假體存在穩(wěn)定性欠佳或骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，術(shù)后6周內(nèi)需避免負(fù)重，術(shù)后6周至術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行部分負(fù)重，術(shù)后3個(gè)月門(mén)診復(fù)查髖關(guān)節(jié)X線片，根據(jù)髖關(guān)節(jié)假體及骨小梁金屬塊與骨之間的愈合程度決定患者是否完全負(fù)重。

1.5 結(jié)果評(píng)估

采用Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分（Harris hip score,HHS）對(duì)患者術(shù)前和末次隨訪時(shí)的髖關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評(píng)估[11]，采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）對(duì)患者術(shù)前和末次隨訪時(shí)疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)記錄隨訪期間患者并發(fā)癥（深靜脈血栓/肺栓塞、假體脫位、假體周?chē)腥尽⒓袤w周?chē)钦?、二次再翻修等）的發(fā)生情況。

術(shù)前及末次隨訪時(shí)拍攝雙髖關(guān)節(jié)正位及側(cè)位X線片，利用DICOM 影像軟件在X 線片上測(cè)量患者雙下肢長(zhǎng)度差（limb-length discrepancy,LLD）和髖關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)中心（center of rotation,COR）上移情況。根據(jù)既往文獻(xiàn)，將LLD 定義為雙側(cè)小轉(zhuǎn)子頂點(diǎn)與淚滴連線的垂直距離差值，COR 上移距離定義為COR 與淚滴連線的垂直距離[9]。另外，根據(jù)術(shù)后影像判斷髖臼假體和骨小梁金屬塊與骨面之間的放射性透光線及假體是否松動(dòng)、移位等[12]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；如不符合正態(tài)分布，則以中位數(shù)（四分位間距）表示。如符合正態(tài)分布和方差齊性，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布和/或方差齊性，則采用Wilcoxcon 秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及手術(shù)結(jié)果

初次手術(shù)原因：股骨頸骨折4 例、股骨頭缺血性壞死3例、髖臼骨折1例、強(qiáng)直性脊柱炎1例。初次手術(shù)方式：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)7 例、半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)1 例、切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定1 例。本次手術(shù)距初次手術(shù)時(shí)間為1.5～26.0 年，平均10.0（5.0，12.0）年。髖臼骨缺損Paprosky 分型：ⅡB 型1 例、ⅢA 型7 例、ⅢB 型1 例。本次手術(shù)方式：初次THA 1 例、翻修THA 8 例（1 例僅翻修髖臼側(cè)）。手術(shù)時(shí)間120～230 min，平均（174±36）min；術(shù)中出血量800～3600 ml，平均1100（1000，1500）ml；術(shù)中均采用同種異體輸血，輸血量400～3400 ml，平均800（800，1400）ml。詳見(jiàn)表1。

表1 9例患者一般資料及手術(shù)結(jié)果

2.2 隨訪結(jié)果

9 例患者隨訪時(shí)間3～24 個(gè)月，平均（13.1±7.4）個(gè)月（表2）。末次隨訪時(shí)，患者髖關(guān)節(jié)屈伸功能均恢復(fù)良好，能完成日常行走、坐立等活動(dòng)，除1例患者訴主觀不適外，余均取得滿意的手術(shù)療效。HHS 評(píng)分平均（84.1±9.6）分，較術(shù)前（47.9±9.8）分顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。末次隨訪時(shí)，患者疼痛較術(shù)前明顯減輕，疼痛VAS 評(píng)分平均（1.6±1.2）分，較術(shù)前（6.4±1.0）分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見(jiàn)表2。至末次隨訪，所有患者術(shù)后均未發(fā)生深靜脈血栓/肺栓塞、假體周?chē)腥?、假體周?chē)钦?、再翻修等? 例患者術(shù)后1 個(gè)月出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)假體脫位，予以手法復(fù)位后獲得滿意療效（圖3）。

圖3 病例8，男，77歲，左髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后11年，采用部分定制3D打印骨小梁金屬塊聯(lián)合水泥型髖關(guān)節(jié)假體行髖關(guān)節(jié)翻修，術(shù)后1個(gè)月X線檢查示左髖關(guān)節(jié)假體脫位（A），予以手法復(fù)位（B）后療效滿意

表2 9例患者隨訪結(jié)果

末次隨訪時(shí)，LLD 為2.3～26.8 mm，平均（10.30±6.73）mm，較術(shù)前（29.64±7.04）mm 明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。COR 上移12.6～32.3 mm，平均（21.90±7.37）mm，較術(shù)前（38.46±7.73）mm 明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。詳見(jiàn)表2。術(shù)后及末次隨訪X 線檢查示，骨小梁金屬塊、臼杯及其相接觸的骨面之間未見(jiàn)放射性透亮線明顯增加及可能的假體松動(dòng)、移位等（圖4）。

圖4 病例1，男，59歲，右髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后26年，采用部分定制3D打印骨小梁金屬塊聯(lián)合生物型髖關(guān)節(jié)假體行髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)

3 討論

在初次或翻修THA 中，嚴(yán)重髖臼骨缺損的修復(fù)是手術(shù)醫(yī)師最富挑戰(zhàn)性的難題。臨床上，通常根據(jù)骨缺損的解剖特征進(jìn)行分型（Paprosky分型），也有學(xué)者通過(guò)手術(shù)治療進(jìn)行分型[13-14]。由于骨缺損形狀不規(guī)則，Paprosky Ⅱ～Ⅲ型髖臼骨缺損的修復(fù)更是手術(shù)中的難點(diǎn)，極大增加了手術(shù)難度。傳統(tǒng)上，髖臼骨缺損的修復(fù)還包括自體/異體植骨和金屬增強(qiáng)塊等，但是自體/異體植骨需要較多自體骨/人工骨，花費(fèi)較大，且無(wú)法為髖關(guān)節(jié)假體提供初始的穩(wěn)定基底，而商品化的金屬增強(qiáng)塊形狀、規(guī)格有限，對(duì)于不規(guī)則的髖臼嚴(yán)重骨缺損無(wú)法進(jìn)行個(gè)體化修復(fù)。

3D打印技術(shù)的日趨成熟使髖臼骨缺損的個(gè)體化精準(zhǔn)修復(fù)成為可能。既往研究報(bào)道，人類(lèi)骨與軟組織長(zhǎng)入的生物材料最佳孔徑為300～500 μm，有利于成骨細(xì)胞增殖和分化的孔隙率為60%～70%[15-17]。本研究中使用的鈦金屬材料具有大孔隙率和類(lèi)似于骨小梁的微觀結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部相互連通的網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)有利于髖臼缺損區(qū)域的血管再生，能使新生骨質(zhì)快速、牢靠地長(zhǎng)入[18-19]。此外，鈦金屬與人體內(nèi)骨小梁的彈性模量接近，在3D 打印骨小梁金屬塊植入缺損區(qū)后，髖臼側(cè)傳導(dǎo)的應(yīng)力負(fù)荷基本可以達(dá)到生理狀態(tài)，有效避免應(yīng)力遮擋的發(fā)生[20]。生物假體骨融合及骨長(zhǎng)入的前提在于達(dá)到初始的穩(wěn)定，而3D 打印骨小梁金屬塊的最大優(yōu)勢(shì)在于外表面粗糙，與骨床的摩擦系數(shù)大，可以滿足植入后的初始穩(wěn)定[21]。此外，由于可以通過(guò)個(gè)體化定制，金屬塊可以和缺損區(qū)產(chǎn)生更好的匹配，達(dá)到更好的缺損修復(fù)，減少人工骨的植入，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[22-23]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明，使用3D打印骨小梁金屬塊修復(fù)嚴(yán)重髖臼骨缺損是一種有效的方法[24-25]。毛兆光等[26]利用3D 打印技術(shù)制作出與患者髖臼高度匹配的金屬墊塊一體式人工髖臼假體，應(yīng)用于1 例髖臼Paprosky ⅢA 型缺損患者，術(shù)后6 個(gè)月隨訪時(shí)，患者HHS 評(píng)分提高至80 分，且無(wú)切口感染、深靜脈血栓及髖關(guān)節(jié)假體脫位等并發(fā)癥發(fā)生。季衛(wèi)平等[27]使用3D 打印金屬塊修復(fù)12 例髖臼骨缺損，術(shù)后12 個(gè)月時(shí)，HHS 評(píng)分由術(shù)前平均33.75 分提高至84.57 分；術(shù)后6 個(gè)月時(shí)，VAS 評(píng)分由術(shù)前平均6.34 分降至1.32 分。張國(guó)博[28]應(yīng)用3D 打印墊塊修復(fù)THA中的髖臼骨缺損1 例，通過(guò)術(shù)后1 年的隨訪，患者的HHS 評(píng)分提高至91 分，VAS 評(píng)分降至0 分，且未出現(xiàn)假體松動(dòng)、脫位、斷裂等并發(fā)癥。張鐘元等[29]使用3D打印鈦金屬骨小梁墊塊修復(fù)5例髖臼骨缺損，通過(guò)平均1.75 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，所有患者髖關(guān)節(jié)功能均得到很大提升，HHS 評(píng)分由術(shù)前平均34.23 分提高至79.82分；隨訪期間，無(wú)假體相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。本研究通過(guò)平均13 個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者臨床療效良好，HHS 評(píng)分由術(shù)前平均（47.9±9.8）分提高至術(shù)后的（84.1±9.6）分，VAS 評(píng)分由術(shù)前平均（6.4±1.0）分降至（1.6±1.2）分，除了1 例患者術(shù)后發(fā)生髖關(guān)節(jié)假體脫位，其余患者無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生。

對(duì)于嚴(yán)重的髖臼骨缺損，尤其是Paprosky Ⅲ型缺損，由于臼頂缺少有效的支撐，通常會(huì)導(dǎo)致COR上移和患肢的相對(duì)短縮。Fu 等[30]通過(guò)3D 打印多孔鉭墊塊對(duì)18 例嚴(yán)重髖臼骨缺損進(jìn)行修復(fù)，術(shù)后1 年隨訪時(shí)，COR上移由術(shù)前平均50.7 mm下降至末次隨訪時(shí)的22.3 mm；LLD 由術(shù)前平均31.7 mm 減少至末次隨訪時(shí)的7.5 mm。Abolghasemian等[31]回顧性分析了34例應(yīng)用TM臼杯+加強(qiáng)塊重建嚴(yán)重髖臼骨缺損患者的術(shù)后影像結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COR上移由術(shù)前平均48.5 mm恢復(fù)至24.8 mm；當(dāng)以對(duì)側(cè)解剖COR 為參考時(shí)，術(shù)側(cè)COR 由術(shù)前平均28.8 mm 恢復(fù)至9.9 mm。為了解決這一難題，本研究提出“部分定制、建立髖臼有效支撐”，即“缺多少，補(bǔ)多少”的原則，在有效填充骨缺損的前提下，盡可能減少3D 打印金屬的體積。結(jié)果證明，這種方法可以將上移的COR 恢復(fù)至相對(duì)正常的位置，同時(shí)減少LLD，盡可能恢復(fù)下肢原有的長(zhǎng)度。本研究中，患者COR上移由術(shù)前平均（38.46±7.73）mm減少至末次隨訪的（21.90±7.37）mm；LLD 由術(shù)前平均（29.64±7.04）mm 減少至末次隨訪的（10.30±6.73）mm，很好地糾正了患肢的短縮，極大提高了患者的滿意度。需要注意的是，盡管通過(guò)3D 打印骨小梁金屬塊修復(fù)髖臼骨缺損及調(diào)整股骨側(cè)的長(zhǎng)度可以進(jìn)一步減小LLD，但是大多數(shù)患者術(shù)前患肢長(zhǎng)期處于短縮狀態(tài)，軟組織發(fā)生固有性攣縮，限制了術(shù)后下肢長(zhǎng)度的恢復(fù)。另外，術(shù)前髖臼嚴(yán)重骨缺損導(dǎo)致術(shù)中無(wú)法找到明確的骨性標(biāo)志來(lái)判斷下肢的長(zhǎng)度恢復(fù)情況[32]。因此，采用部分定制3D 打印骨小梁金屬塊修復(fù)嚴(yán)重髖臼骨缺損術(shù)后，患者雙下肢不等長(zhǎng)的情況依然可能存在。

本研究存在一些不足之處：首先，本研究?jī)H對(duì)部分定制3D打印骨小梁金屬塊修復(fù)髖臼骨缺損的患者的臨床療效和影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，未設(shè)置其他修復(fù)方法作為對(duì)照組（如使用TM 加強(qiáng)環(huán)、植骨修復(fù)等）。其次，本研究中患者手術(shù)時(shí)間跨度較大，隨訪時(shí)間不統(tǒng)一，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。最后，本研究為回顧性單中心研究，納入病例樣本量較小，隨訪時(shí)間較短。因此，有待長(zhǎng)期、多中心、大樣本的對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)該方法的有效性及安全性。

4 結(jié)論

部分定制3D打印骨小梁金屬塊對(duì)于嚴(yán)重的不規(guī)則髖臼骨缺損是一種有效的治療方式，通過(guò)精準(zhǔn)的術(shù)前規(guī)劃，不僅術(shù)中操作簡(jiǎn)便，而且金屬塊與缺損骨面和臼杯匹配度較高，可獲得滿意的髖關(guān)節(jié)功能，且發(fā)生假體相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)未來(lái)復(fù)雜髖臼骨缺損的修復(fù)具有重要的參考價(jià)值。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突