羅 維 景 濤 戴劍松 （南京體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康學(xué)院，南京 210033）

免疫系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)是相互依賴并高度整合的兩個(gè)系統(tǒng)，二者的平衡對(duì)于維持機(jī)體功能正常至關(guān)重要［1-3］。代謝紊亂發(fā)生時(shí)，更多的免疫細(xì)胞隨循環(huán)系統(tǒng)浸潤(rùn)組織并釋放炎癥因子，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)，這種炎癥狀態(tài)進(jìn)一步加劇糖、脂代謝紊亂，進(jìn)而加快肥胖、糖尿病和心血管疾病等一系列代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展［4］。浸潤(rùn)組織的免疫細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞在數(shù)量和功能上均占主導(dǎo)地位，且因其在組織中可極化為功能迥異的促炎M1 型和抗炎M2 型而成為近幾年代謝性疾病研究的熱點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)能量代謝，通過運(yùn)動(dòng)改變機(jī)體代謝狀態(tài)始終是預(yù)防和治療代謝綜合征的重要手段［5］。本課題組前期離體研究發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1 型極化，且巨噬細(xì)胞與胰島素靶細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞間相互作用來調(diào)節(jié)炎癥水平和肌生成；在體研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度離心運(yùn)動(dòng)可抑制胰島素抵抗小鼠巨噬細(xì)胞M1 型極化、促進(jìn)M2 型極化，并改善胰島素抵抗［6］。因此，深入探究運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響及調(diào)控機(jī)制將為運(yùn)動(dòng)在防治代謝綜合征中的重要作用提供新的理論依據(jù)，但目前關(guān)于代謝性疾病中運(yùn)動(dòng)影響巨噬細(xì)胞極化的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚不明確。因此，本文將綜合闡述運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響及其發(fā)揮作用的可能信號(hào)通路。

1 巨噬細(xì)胞極化及其代謝調(diào)節(jié)功能

巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。不同微環(huán)境影響下，巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子及吞噬能力等都會(huì)發(fā)生改變，形成功能迥然的經(jīng)典極化M1 型和替代性極化M2 型，即產(chǎn)生巨噬細(xì)胞極化［7-9］。大量研究證實(shí)，在肥胖、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化及非酒精性脂肪性肝炎等多種代謝性疾病中，更多的巨噬細(xì)胞極化為促炎M1 型，而增加巨噬細(xì)胞M2 型極化比例則明顯改善機(jī)體代謝紊亂［10-14］。本文首先對(duì)巨噬細(xì)胞不同極化的誘導(dǎo)因子，分泌的細(xì)胞因子、趨化因子和功能特性進(jìn)行總結(jié)（圖1）。

圖1 巨噬細(xì)胞極化的誘導(dǎo)因子及分泌的細(xì)胞因子、趨化因子和功能特性Fig.1 Inducers of macrophage polarization and its secreted cytokines， chemokines and functional characteristics

巨噬細(xì)胞在IFN-γ、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等刺激下極為M1 型［15］。其典型特征為高抗原提呈能力，分泌IL-12、TNF、IL-18、IL-1β、IL-23、IL-6 等炎癥細(xì)胞因子及較低水平的IL-10，引發(fā)CXCL1～3、5、 8～10及CCL2～5、11、17、22等炎癥性趨化因子轉(zhuǎn)錄，從而募集Th1 細(xì)胞，介導(dǎo)Th1 型免疫應(yīng)答，誘發(fā)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，發(fā)揮抗細(xì)胞內(nèi)病原體和抗腫瘤作用［16-17］。

根據(jù)誘導(dǎo)因子不同，M2 型巨噬細(xì)胞又分為M2a、M2b 和M2c 三種類型［18］。巨噬細(xì)胞在IL-4 和IL-13刺激下極化為M2a型，其典型特征為精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）活性增強(qiáng)，產(chǎn)生多胺，分泌IL-10和IL-1 受體拮抗物，引發(fā)CCL24、CCL17、CCL18、CCL22等趨化因子轉(zhuǎn)錄，從而募集嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和Th2 細(xì)胞，介導(dǎo)Th2 型免疫應(yīng)答和過敏反應(yīng)，殺死和包裹寄生蟲［19］。巨噬細(xì)胞在免疫復(fù)合體與Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）激動(dòng)劑的聯(lián)合刺激或IL-1 受體配體刺激下極化為M2b 型，典型特征為IL-10高分泌、IL-12低分泌，同時(shí)分泌炎癥細(xì)胞因子TNF、IL-1 和IL-6，引發(fā)趨化因子CCL1轉(zhuǎn)錄，募集具有抑制炎癥作用的Treg 細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［20］。巨噬細(xì)胞在IL-10 和糖皮質(zhì)激素刺激 下極 化為M2c 型，分泌IL-10 和TGF-β，引 發(fā)CCL16、18 和CXCL13 等趨化因子轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥反應(yīng)，在基質(zhì)沉積和機(jī)體組織重塑中發(fā)揮重要作用［21］。

2 代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的可能機(jī)制

巨噬細(xì)胞極化是多因子相互作用的復(fù)雜過程，受細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)分子通路調(diào)控，目前研究較為成熟的主要有TLR 通路、Notch 通路、JNK 通路、AMPK通路、PI3K/AKT 通路及JAK/STATs 通路6 種信號(hào)通路，本文對(duì)此進(jìn)行總結(jié)。

2.1 TLR 通路和Notch 通路 TLR 通路能識(shí)別LPS等結(jié)構(gòu)保守的微生物誘發(fā)炎癥反應(yīng)，Notch 通路在細(xì)胞形態(tài)發(fā)生的多個(gè)過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，二者在巨噬細(xì)胞極化調(diào)控中相互協(xié)調(diào)，共同誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1 型極化［22］。LPS 是TLR4 的配體，二者結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)激活I(lǐng)L-1 受體相關(guān)激酶2（interleukin 1 receptor associated kinase 2，IRAK2）/絲裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1（mitogen-activated protein kinase-interacting kinase 1，Mnk1）/翻譯起 始 因子4E（translation initiation factor 4E，elF4E）信號(hào)軸，進(jìn)而上調(diào)NF-κB 信號(hào)，促進(jìn)IFN 調(diào)節(jié)因子8（interferon regulatory factor 8，IRF8）蛋白合成，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1 型極化［23］。如目前研究較多的鳶尾素就是通過抑制TLR4 活性和NF-κB 信號(hào)降低巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-1β 等促炎因子表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞M1 型極化［24］。

Notch 配體Dll4（Delta-like 4）與Notch-1 受體結(jié)合，在解聚素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域（A disintegrin and metalloproteinase domain，ADAM）的解離作用下使Notch-1受體的胞內(nèi)段（intracellular domain，NICD）進(jìn)入細(xì)胞核，激活重組信號(hào)結(jié)合蛋白-J（recombination signal binding protein，RBP-J），直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1 型極化，同時(shí)還通過選擇性增強(qiáng)IRAK2 信號(hào)與TLR通路協(xié)同作用促進(jìn)M1型極化［25］。

2.2 JNK 通路和AMPK 通路 JNK 通路在細(xì)胞周期和細(xì)胞應(yīng)激等多種生理病理過程發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。高脂飲食引起的肥胖通過上調(diào)炎癥趨化因子受體CCR2和NF-κB信號(hào)激活c-jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），上調(diào)激活蛋白-1（activator protein 1，AP-1），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1型極化［26］。

AMPK 通路在糖、脂代謝等能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。IL-13 和IL-4 通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，一方面激活過氧化物酶增殖體激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化，另一方面通過下調(diào)JNK 活性抑制M1型極化［27］。

2.3 JAK/STAT 通路和PI3K/AKT 通路 JAK/STAT通路受各種細(xì)胞因子刺激增加細(xì)胞與組織可塑性，在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮雙重作用：一方面，IL-4與跨膜受體結(jié)合后激活酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）磷酸化，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）磷酸化入核，激活PPARγ 和PPARδ 作用于IFN 調(diào)節(jié)因子-4（interferon regulatory factor 4，IRF-4），上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SCOS1），同時(shí)下調(diào)SCOS3，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化［28］；另一方面IFN-γ 也可激活JAK 磷酸化，促進(jìn)STAT1 磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1 型極化。如目前研究較多的鎳紋樣蛋白（meteorin-like，Metrnl）就是通過促進(jìn)IL-4 和IL-13 合成激活STAT6表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化，同時(shí)抑制炎癥因子合成［29］。

PI3K/AKT通路參與細(xì)胞增殖、分化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種生物學(xué)過程。IL-4刺激的JAK磷酸化激活后還通過募集胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）激活PI3K/AKT 通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響及可能機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響 目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響主要聚焦在運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響和運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌損傷與重塑中巨噬細(xì)胞極化的影響兩方面［30］，本文主要探討運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響。

由表1 可知，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)巨噬細(xì)胞極化影響的研究多以嚙齒類動(dòng)物為研究對(duì)象，采用的運(yùn)動(dòng)模型以有氧運(yùn)動(dòng)為主?，F(xiàn)有研究表明，無論以動(dòng)物還是人體作為研究對(duì)象，不同方式的運(yùn)動(dòng)均能通過增加巨噬細(xì)胞M2 型極化并減少M(fèi)1 型極化促進(jìn) IL-10、IL-4 等抗炎細(xì)胞因子表達(dá)和分泌，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)以改善機(jī)體代謝，促進(jìn)健康。

表1 運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響Tab.1 Effect of exercise on macrophage polarization in metabolic diseases

運(yùn)動(dòng)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化并減少M(fèi)1 型極化，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)可能由以下過程介導(dǎo)：①運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌和脂肪組織分泌Metrnl 和Irisin，上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志基因表達(dá)，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞M1型極化［21-22，27-28，44］；②運(yùn)動(dòng)減少機(jī)體內(nèi)臟脂肪含量，進(jìn)而減少M(fèi)1 型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)因子分泌，減少巨噬細(xì)胞M1 型極化［45-46］；③運(yùn)動(dòng)減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中TLRs表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞M1型極化［47］；④代謝性疾病發(fā)生時(shí)骨髓來源單核巨噬細(xì)胞經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)浸潤(rùn)組織并極化為M1 型巨噬細(xì)胞，運(yùn)動(dòng)可減少組織中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減少巨噬細(xì)胞M1型極化［48］；⑤運(yùn)動(dòng)刺激白細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中IL-13、IL-10 和IL-4 等M2 型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)因子的分泌，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化［49］。

3.2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的可能信號(hào)通路 如前所述，現(xiàn)有研究表明運(yùn)動(dòng)可能通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化并抑制M1 型極化在代謝性疾病防治中發(fā)揮作用，而進(jìn)一步闡明運(yùn)動(dòng)在代謝性疾病中調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的可能機(jī)制一方面對(duì)于探索巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)而促進(jìn)炎癥相關(guān)代謝性疾病的預(yù)防和治療具有重要意義；另一方面也為運(yùn)動(dòng)在防治代謝綜合征中的重要作用提供新的理論依據(jù)。然而，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)影響巨噬細(xì)胞極化的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并不明確，本文對(duì)現(xiàn)有的運(yùn)動(dòng)調(diào)控TLR 通路、Notch 通路、JNK 通路、AMPK 通路、PI3K/AKT 通路及JAK/STATs 通路的研究進(jìn)行分析總結(jié)，以期為后續(xù)研究運(yùn)動(dòng)調(diào)控代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制提供參考（圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的可能信號(hào)通路Fig.2 Potential signaling pathways of exercise regulating macrophage polarization in metabolic diseases

3.2.1 TLR 通路和Notch 通路 現(xiàn)有研究表明，在骨骼肌、脂肪組織及腦缺血再灌注的神經(jīng)系統(tǒng)中，運(yùn)動(dòng)可通過抑制TLR4 活性、下調(diào)NF-κB 信號(hào)下調(diào)TLR 通路活性［50-52］。提示下調(diào)TLR 通路可能是運(yùn)動(dòng)抑制巨噬細(xì)胞M1 型極化的機(jī)制。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)Notch通路的影響尚不明確。

3.2.2 JNK 通路和AMPK 通路 現(xiàn)有研究表明運(yùn)動(dòng)可下調(diào)糖尿病大鼠胰腺中JNK 通路活性，同時(shí)運(yùn)動(dòng)還通過提高機(jī)體IL-13分泌量，促進(jìn)AMPK磷酸化和PPAR 激活上調(diào)AMPK 通路活性［53-54］。提示下調(diào)JNK 通路并上調(diào)AMPK 通路可能是運(yùn)動(dòng)抑制巨噬細(xì)胞M1型極化、促進(jìn)M2型極化的機(jī)制。

3.2.3 PI3K/AKT 通路和JAK/STATs 通路 現(xiàn)有研究表明運(yùn)動(dòng)還可通過促進(jìn)IL-4 分泌、抑制IFN-γ 分泌上調(diào)SCOS1、下調(diào)SCOS3，提高PI3K/AKT 通路和JAK/STAT6 通路活性［55］。提示上調(diào)PI3K/AKT 通路和JAK/STAT6 通路可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化的機(jī)制。

綜上，大量研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)通過抑制巨噬細(xì)胞M1型極化、促進(jìn)M2 型極化產(chǎn)生抗炎效應(yīng)以改善機(jī)體代謝，促進(jìn)健康。運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用可能由TLR 通路、JNK 通路、AMPK 通路、PI3K-AKT通路及JAK/STATs通路介導(dǎo)。

4 小結(jié)與展望

研究代謝性疾病中的巨噬細(xì)胞極化及其運(yùn)動(dòng)調(diào)控機(jī)制既為代謝性疾病的防治提供新靶點(diǎn)，又為運(yùn)動(dòng)在防治代謝綜合征中的重要作用提供新的理論依據(jù)。本文從巨噬細(xì)胞極化及其代謝調(diào)節(jié)功能、代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的可能機(jī)制、運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的影響及可能機(jī)制3個(gè)方面展開闡述，初步得出以下結(jié)論：①巨噬細(xì)胞極化在胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化及非酒精性脂肪性肝炎等代謝性疾病中發(fā)揮重要作用：巨噬細(xì)胞M1 型極化誘導(dǎo)代謝性疾病發(fā)生發(fā)展，而其向M2 型極化則改善機(jī)體代謝紊亂；②代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化受多種信號(hào)分子通路調(diào)控，主要包括TLR 通路、Notch通路、JNK通路、AMPK通路、PI3K/AKT通路及JAK/STATs 通路；③運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)以上多條信號(hào)通路發(fā)揮促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化并抑制M1 型極化的作用，這可能是運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體代謝以促進(jìn)健康的途徑之一。

雖然當(dāng)前巨噬細(xì)胞極化在運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究領(lǐng)域已引起廣泛關(guān)注，但巨噬細(xì)胞極化受多種信號(hào)分子調(diào)控，且不同分子通路間又相互協(xié)同或干擾，在不同生理病理狀態(tài)下，相同的信號(hào)途徑可能導(dǎo)致不同的極化表型。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化調(diào)控機(jī)制的研究較為欠缺，本文雖對(duì)可能的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)，但上述結(jié)論仍需更多研究來檢驗(yàn)和發(fā)現(xiàn)。今后本領(lǐng)域的研究應(yīng)從以上信號(hào)通路著手，深入探究不同運(yùn)動(dòng)方式在不同生理病理環(huán)境下調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制。一方面為理解運(yùn)動(dòng)改善代謝性疾病的作用機(jī)制提供新依據(jù)，另一方面對(duì)于代謝性疾病新靶點(diǎn)的尋找具有重要的理論意義和潛在的應(yīng)用前景。