崔雪萍，姜承奇，鄒應(yīng)梅，彭紅艷，劉靈敏

0 引言

左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，屬Ⅱ型鈣增敏劑，具有正性肌力和擴(kuò)張血管作用，其擴(kuò)張體循環(huán)、肺循環(huán)、冠狀動脈及腎入球小動脈；活性代謝產(chǎn)物半衰期長，療效可持續(xù)1周[1]。其具有器官保護(hù)多效性，包括在心臟、心臟以外臟器，如腎臟、肝臟、腦、腸道的血管床，以及肺和/或呼吸肌中發(fā)揮抗炎、抗氧化和抗凋亡作用[2]。目前，關(guān)于左西孟旦在心、肺、腎、肝、腦、胃腸等方面的研究逐漸增多，本文旨在綜述其在器官保護(hù)多效性方面的研究進(jìn)展。

1 左西孟旦作用機(jī)制

1.1 正性肌力作用 左西孟旦屬于新型鈣增敏劑，為選擇性收縮期鈣離子增敏劑，直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白c(Troponin c，Tnc)的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)肌球蛋白橫橋與肌動蛋白的結(jié)合，來發(fā)揮正性肌力作用。

與其他正性肌力藥物比較，左西孟旦也具有抑制3型磷酸二酯酶的作用，但其強(qiáng)心作用主要依賴鈣離子增敏效應(yīng)，所以左西孟旦并未增加興奮收縮偶聯(lián)中心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+流入量。因此，左西孟旦在增加心肌收縮力的同時，不僅沒有增加心肌耗氧量，而且還可通過擴(kuò)張冠狀動脈來增加心肌供氧量[3-4]。有研究顯示，左西孟旦不僅可以改善心肌舒張功能，還可以通過擴(kuò)張冠脈來增加心肌供氧量[5]。

左西孟旦作為以Tnc為分子靶標(biāo)的鈣增敏劑，其還可結(jié)合于肌肉(包括膈肌和骨骼肌)中慢肌纖維上飽和的Ca2+與Tnc，從而增強(qiáng)肌肉(包括膈肌和骨骼肌)的收縮力[2-3]。

1.2 擴(kuò)血管作用 左西孟旦開放血管平滑肌細(xì)胞膜ATP依賴性鉀通道(KATP通道)，K+外流增加，使靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)，電壓依賴性鈣通道(T型)難以激活，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用[6-7]。

1.3 抗炎、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用 左西孟旦可通過減少轉(zhuǎn)化生長因子-β3(Transforming growth factor-β3，TGF-β3)及其相關(guān)蛋白Smad1、Smad2、Smad3的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，還可以抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)表達(dá)、減少一氧化氮(Nitric oxide，NO)的生成而發(fā)揮抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用[2-3，8]。

2 左西孟旦在心血管系統(tǒng)中的研究

2.1 左西孟旦用于心力衰竭 2021年鈣增敏劑在心力衰竭中的臨床應(yīng)用專家建議[1]，左西孟旦優(yōu)選人群為：長期使用β受體阻滯劑患者；缺血性心肌病患者，尤其急性冠狀動脈綜合征患者；合并右心衰竭和/或肺動脈高壓患者；晚期心力衰竭患者間斷使用；合并心腎綜合征患者；膿毒性心肌病患者；心臟外科術(shù)后患者；心源性休克患者。研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可增加晚期心力衰竭患者峰值攝氧量，減少運(yùn)動引起的肺水腫形成，提高通氣效率，增加心輸出量和肌肉氧的輸送和提取[9]，同時，左西孟旦可以降低舒張?jiān)缙?晚期峰值流速比，增加三尖瓣環(huán)平面收縮偏移和三尖瓣環(huán)峰值收縮速度，并降低收縮肺動脈壓[10]。在晚期心力衰竭患者中，左西孟旦可以降低腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平，并增加左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，降低死亡率，且安全性好[11]。對急性失代償性心衰患者，間歇性使用左西孟旦可顯著降低治療1個月和3個月時心衰急性失代償累積發(fā)生率和死亡率，并顯著改善12個月治療期間的生存率[12-14]。間歇性使用左西孟旦治療終末期心力衰竭，可以降低患者心血管死亡率、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級及BNP水平，改善左心室功能和提高生活質(zhì)量[15]。上述研究顯示，左西孟旦通過發(fā)揮正性肌力和擴(kuò)張血管作用，有效改善心力衰竭患者的心功能，且安全性好。

2.2 左西孟旦用于心源性休克 心源性休克(Cardiogenic shock，CS)是由于心臟功能極度減退導(dǎo)致心輸出量顯著減少，并引起嚴(yán)重的急性周圍循環(huán)衰竭的一種綜合征，死亡率極高，主要病因包括急性心肌梗死、心力衰竭、心臟外科手術(shù)[16]。關(guān)于左西孟旦治療心源性休克的近期臨床療效及安全性的研究顯示，左西孟旦可以升高CS患者的心臟指數(shù)、增加LVEF，降低肺毛細(xì)血管楔壓，增加動脈血乳酸清除率，安全性良好，但并未改善院內(nèi)死亡率、30 d存活率，也沒有降低90 d存活率的趨勢[17]。在治療老年心源性休克方面，左西孟旦能有效改善患者左室功能與血流動力學(xué)指標(biāo)，安全性好，但未提高患者生存率[18]。左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺治療老年急性心肌梗死合并CS具有較好臨床療效，能增強(qiáng)心功能，穩(wěn)定血流動力學(xué)，改善組織灌注氧代謝，減少休克時間、住院時間和主動脈內(nèi)球囊反搏(Intraaortic balloon counter pulsation，IABP)使用時間，并且可降低28 d全因病死率[19]。左西孟旦還可顯著降低急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者的死亡率和心衰惡化的發(fā)生率，但不能降低ACS合并CS患者的死亡率[20]。

2.3 左西孟旦用于心臟手術(shù) Sheng等[21]前瞻性研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)心臟瓣膜置換術(shù)后，立即服用左西孟旦可有效改善患者的心功能，減少血管活性藥物的使用。Wang等[22]及朱文明等[23]研究顯示，接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(Coronary artery bypass grafting，CABG)的患者，如果術(shù)前預(yù)服用左西孟旦，可以降低患者死亡率和術(shù)后房顫的發(fā)生率。心臟手術(shù)后LVEF<40%的患者應(yīng)用左西孟旦可改善術(shù)后恢復(fù)期間的心輸出量和組織灌注，減少低心排血量綜合征的發(fā)生[24]。同時，心臟手術(shù)后給予左西孟旦還可有效改善重癥患者術(shù)后心功能，保護(hù)由于低灌注引起的腎損傷，可降低術(shù)后早期肺動脈高壓的發(fā)生[25-26]。上述研究表明，左西孟旦能使心臟手術(shù)患者獲益，縮短患者住院時間，減少術(shù)后不良事件，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。

2.4 左西孟旦用于先天性心臟病 左西孟旦在嬰幼兒先天性心臟病術(shù)后發(fā)生低心排血量綜合征(Low cardiac output syndrome，LCOS)時，能夠增加心臟射血分?jǐn)?shù)，提高心肌收縮力，改善全身組織灌注，從而改善患兒預(yù)后[27]。與米力農(nóng)相比，左西孟旦在預(yù)防先天性心臟病嬰幼兒術(shù)后低心排血量綜合征方面具有更高價值，并且能夠減少術(shù)后腎臟損傷的發(fā)生[28]。Cranley等[29]研究顯示，左西孟旦可以改善先天性心臟病癥狀，并降低生物標(biāo)志物水平，間歇性使用左西孟旦可以降低患者住院率并提升患者的生活質(zhì)量。左西孟旦是一種治療先天性心臟手術(shù)后出現(xiàn)LCOS的有效治療方法[30]，并且不會增加手術(shù)患兒LCOS的死亡風(fēng)險[31]。

3 左西孟旦在心臟外其他臟器中的研究

3.1 左西孟旦在呼吸功能方面的研究 在多種疾病的發(fā)病過程中可能會出現(xiàn)呼吸肌功能障礙，包括慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、心力衰竭和重癥疾病。除肌萎縮的情況外，提升鈣離子敏感性可改善呼吸肌無力[2]。研究顯示，左西孟旦在肺和/或呼吸肌中能發(fā)揮抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，并且其結(jié)合于肌肉中慢肌纖維上飽和的Ca2+與Tnc，可增強(qiáng)肌肉的收縮力，從而改善肺功能。左西孟旦可改善健康受試者和COPD患者的膈肌纖維中鈣離子產(chǎn)生肌力的敏感性[32]，研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦使膈肌收縮效率提高了21%[33]，并逆轉(zhuǎn)了吸氣性肌肉負(fù)荷引起的膈肌疲勞，同時還可以改善COPD伴心力衰竭患者的心酶學(xué)、射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、第1秒用力呼氣量、第1秒用力呼氣量/用力肺活量(Forced expiratory volume/Forced vital capacity in the first second，F(xiàn)EV1/FVC)、6分鐘最大步行距離[34]。左西孟旦可以改善急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的肺血管擴(kuò)張，降低肺動脈壓，改善右心室功能，并增加血氧飽和度，改善肺功能[35]。有研究比較了左西孟旦對危重患者呼吸機(jī)脫機(jī)的效果，發(fā)現(xiàn)左西孟旦組的潮氣量(Tidal volume，TV)和每分鐘通氣量(Minute ventilation，MV)較對照組明顯提高，動脈血二氧化碳分壓顯著降低[36]，同時還能縮短脫機(jī)困難患者上呼吸機(jī)時間，改善氧合指數(shù)，降低血清氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，提高脫機(jī)成功率，縮短住院時間[37]。左西孟旦在呼吸功能方面能夠提高呼吸肌收縮力，改善患者肺功能，減少患者呼吸機(jī)使用。

3.2 左西孟旦對腎臟的影響 多項(xiàng)研究表明，左西孟旦具有腎臟保護(hù)作用，其安全性及療效均較好。對于晚期心腎綜合征患者，左西孟旦明顯增加腎小球?yàn)V過率(Glomerular filtration rate，GFR)，降低死亡率和改善腎功能(如GFR和血清肌酐水平)[38]。在腎功能受損的急性失代償性心力衰竭患者中，左西孟旦和多巴酚丁胺均改善射血分?jǐn)?shù)，但左西孟旦組心臟排血量、心臟指數(shù)和eGFR顯著升高，重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive care unit，ICU)住院時間減少[39]。在進(jìn)展期心力衰竭合并輕中度腎功受損患者中[eGFR≥30 ml/(min·m2)]，間斷服用左西孟旦可減少心衰患者的非計(jì)劃再入院并降低體重和BNP水平[40]。王世偉等[41]關(guān)于左西孟旦對心搏驟停-心肺復(fù)蘇后大鼠腎損傷影響的研究顯示，左西孟旦對心搏驟停-心肺復(fù)蘇后的腎功能有明顯保護(hù)作用。同樣，左西孟旦可保護(hù)心臟手術(shù)所致低灌注引起的腎損傷[25，42]。

3.3 左西孟旦對肝臟的影響 Grossini等[43]研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡/自噬的相互作用，抑制肝細(xì)胞的過氧化反應(yīng)來發(fā)揮對肝臟的保護(hù)作用。在再灌注期間給予左西孟旦，可提高人肝細(xì)胞的代謝活性，降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate transaminase，AST)水平[44]，并且給予左西孟旦治療的肝細(xì)胞在缺血-再灌注損傷(Ischemia reperfusion injury，IRI)后凋亡減少，左西孟旦可以抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的下調(diào)和促凋亡蛋白BAX的上調(diào)，實(shí)現(xiàn)對肝細(xì)胞的保護(hù)作用。同時，Oktar等[45]研究顯示，在缺血誘導(dǎo)前給予左西孟旦，可以改善心肌缺血再灌注引起的肝損傷。

3.4 左西孟旦對腸道的影響 王世偉[46]研究表明，左西孟旦能改善室顫模型心肺復(fù)蘇大鼠腸道微循環(huán)及病理損傷，還調(diào)節(jié)心肺復(fù)蘇后全身炎癥反應(yīng)和腸道復(fù)蘇后凋亡。在心搏驟停-心肺復(fù)蘇后大鼠腸道模型中，發(fā)現(xiàn)左西孟旦對這種腸道損傷有明顯的保護(hù)作用[47-48]。上述動物實(shí)驗(yàn)研究表明，左西孟旦可以改善心肺復(fù)蘇后大鼠腸道微循環(huán)，但目前相關(guān)研究較少，還需更多的臨床研究來探討左西孟旦對腸道的影響。

3.5 左西孟旦對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 Rababa′h等[49]研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦通過增強(qiáng)海馬的抗氧化防御機(jī)制來增強(qiáng)短期和長期記憶。在中風(fēng)方面，左西孟旦單獨(dú)或與纈沙坦合用，均能顯著降低其發(fā)病率和死亡率，并能發(fā)揮擴(kuò)張血管作用[50]。左西孟旦在短暫性腦缺血大鼠模型中證明了神經(jīng)保護(hù)作用[51]，在實(shí)驗(yàn)性心臟驟停-心肺復(fù)蘇后腦血流方面，能與減少神經(jīng)損傷和改善神經(jīng)結(jié)果相吻合[52]。在有卒中史或短暫性腦缺血發(fā)作患者中，左西孟旦可增加腦血流速度，降低NT-proBNP[53]。并且左西孟旦可以穿過血腦屏障，通過擴(kuò)張中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管及保護(hù)神經(jīng)來發(fā)揮有益的作用。

綜上所述，作為新型鈣離子增敏劑的左西孟旦，具有正性肌力作用和擴(kuò)張血管等作用；在心臟、肺、腎臟、肝臟、腦、腸道血管床中均表現(xiàn)出器官保護(hù)作用。總之，左西孟旦具有潛在的臨床應(yīng)用價值，值得各學(xué)科臨床醫(yī)生使用，為更多患者帶來福音。