唐夢君，楊 昕，丁叔波

(浙江省金華市中心醫(yī)院放療科 321000)

對于合并高危因素的宮頸癌患者術(shù)后需要接受輔助放化療以降低局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[1]。研究顯示,宮頸癌術(shù)后接受同步放化療的患者有48.0%～69.5%會發(fā)生2級以上血液學(xué)毒性[2-3]。急性血液學(xué)毒性會引起放射治療(放療)中斷，化療推遲，延長住院時間，增加患者的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，并一定程度影響治療效果。臨床研究證實(shí)，血液學(xué)毒性的發(fā)生與骨髓的受照射體積密切相關(guān)[2-4]。降低宮頸癌患者造血活性骨髓輻射體積及劑量,進(jìn)一步減少急性血液學(xué)毒性的發(fā)生，是宮頸癌放療中關(guān)注的熱點(diǎn)之一。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查可以區(qū)別紅骨髓和黃骨髓，是造血活性骨髓顯像的一種檢查手段。本研究擬采用定位CT與MRI融合，勾畫骨盆造血功能活性骨髓，探討骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療(bone marrow spared intensity modulated radiation therapy,BMS-IMRT)在宮頸癌術(shù)后同步放化療中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年6月本院102例宮頸癌術(shù)后患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國際婦產(chǎn)科協(xié)會(federation international of gynecology and obstetrics， FIGO)分期為Ⅰb～Ⅱa期；(2)手術(shù)方式為廣泛子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中無肉眼殘存；(3)具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險：淋巴結(jié)陽性、宮頸腫瘤>4 cm、脈管癌栓、間質(zhì)浸潤深度≥1/3、宮旁受侵、低分化鱗癌或手術(shù)切緣不足；(4)卡氏評分(Karnofsky score,KPS)≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并造血系統(tǒng)疾病或感染性疾?。?2)放療前2周內(nèi)血液學(xué)檢查異?；蚪邮芰＜?xì)胞集落刺激因子，升血小板藥物或抗貧血藥物治療；(3)合并肝腎功能異常；(4)對鉑類過敏。102例患者按照入院時間分為調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)組(66例)和BMS-IMRT組(36例)，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

所有患者放療前行盆腔MRI掃描，采用熱塑膜固定體位，并行膀胱容量測定。MRI T1序列圖像與模擬定位CT圖像傳至uRT-TPOIS系統(tǒng)，并進(jìn)行融合，將在T1WI序列中與肌肉的信號一致或略高的區(qū)域作為造血活性骨髓區(qū)域進(jìn)行勾畫[5](圖1)。腫瘤臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)包括陰道上段1/3及陰道殘端，宮旁組織和盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV前后左右方向外放0.5 cm，上下方向外放1.0 cm[6]。造血活性骨髓勾畫范圍上下界為PTV上下方向外擴(kuò)2.0 cm。PTV處方劑量45 Gy/25次，5次/周，5周完成，放療期間每周順鉑35 mg/m2靜脈滴注。IMRT組采用IMRT，BMS-IMRT組采用BMS-IMRT。正常組織限量為小腸Dmax<50 Gy,直腸V45≤50%，膀胱V45≤50%。IMRT組不予造血活性骨髓限量，BMS-IMRT組除了對小腸、直腸、膀胱等器官限量外還對相應(yīng)的造血活性骨髓給予限量。

A：定位CT；B：磁共振T1像；C：定位CT與MRI融合；D：融合后在定位CT上勾畫的造血活性骨髓。圖1 宮頸癌患者造血活性骨髓勾畫示例

1.2.2觀察指標(biāo)

所有患者治療前1周采集血常規(guī)，治療期間每周采集血常規(guī)1次，以檢測的最低值判定急性血液學(xué)毒性分級。血液學(xué)及其他不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)CTCAE腫瘤治療常見不良反應(yīng)分級。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線選定IMRT組中與2級以上急性血液學(xué)毒性發(fā)生相關(guān)骨髓限量的臨界值。收集靶區(qū)及危及器官的受照體積和照射劑量，觀察兩組治療計(jì)劃靶區(qū)的劑量學(xué)參數(shù)，主要包括適形性指數(shù)(conformity index,CI)和均勻性指數(shù)(homogeneity index，HI)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組劑量分布情況比較

BMS-IMRT組CI和HI分別為0.07±0.00、0.87±0.06，與IMRT組CI(0.07±0.01)和HI(0.89±0.05)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.118、1.180，P=0.906、0.241)。

2.2 兩組危及器官劑量與體積參數(shù)比較

BMS-IMRT組骨髓V5、V10和V20較IMRT組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組骨髓V30、V40，以及直腸、膀胱V30、V40和V45比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組危及器官劑量、體積參數(shù)比較

2.3 兩組2級以上血液學(xué)毒性發(fā)生情況比較

BMS-IMRT組2級以上血液學(xué)毒性總體發(fā)生率低于IMRT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.734，P=0.005)，見表3。

表3 兩組2級以上血液學(xué)毒性發(fā)生情況比較

2.4 IMRT組2級以上急性血液學(xué)毒性發(fā)生相關(guān)骨髓限量的ROC曲線

ROC曲線分析IMRT組2級以上急性血液學(xué)毒性發(fā)生相關(guān)骨髓限量的臨界值，發(fā)現(xiàn)造血活性骨髓的V5、V10、V20與2級以上血液學(xué)毒性發(fā)生有關(guān)，最佳截斷值分別為92.01%、83.92%和72.71%，其曲線下面積分別為0.814、0.698和0.746，見圖2。

圖2 IMRT組2級以上急性血液學(xué)毒性發(fā)生相關(guān)骨髓限量的ROC曲線

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

目前常用的BMS-IMRT多采用的是基于CT對患者放療區(qū)域的骨結(jié)構(gòu)，包括髂骨、骶骨、股骨等作為骨髓潛在區(qū)域進(jìn)行限量。CT不能識別造血活性骨髓，每位患者的身體解剖結(jié)構(gòu)不同，造血活性骨髓分布不均勻和對稱，存在個體差異，對整個盆骨限制并不可靠且會增加計(jì)劃設(shè)計(jì)難度，甚至導(dǎo)致其他危及器官劑量增加。在現(xiàn)有技術(shù)中，氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)-正電子體層掃描(positron emission tomography，PET)、氟化胸腺嘧啶(fluorothymidine，F(xiàn)LT)-PET、骨髓淋巴顯像及MRI等常被用于評價骨髓功能，但各有優(yōu)劣。PET顯像常用的示蹤劑為FDG和FLT，但定義功能活性骨髓的最佳標(biāo)準(zhǔn)攝入值(standard uptake value，SUV)閾值仍在探究中，且PET檢查空間分辨率低在一定程度上也限制了活性骨髓的勾畫[8-9]。骨髓淋巴顯像技術(shù)目前多以膠體類物質(zhì)如99Tcm-硫膠體作為骨髓顯像劑,進(jìn)入人體后可以和骨髓內(nèi)的粒細(xì)胞特異性結(jié)合,可以真實(shí)地反映造血活性骨髓的狀態(tài)[10]，但此類膠體為生物制劑，可能會產(chǎn)生人抗鼠抗體反應(yīng)，且制劑需要特殊定制，價格昂貴等，限制了其在基層醫(yī)院的使用。MRI檢查技術(shù)比較成熟，基層醫(yī)院使用便捷，紅骨髓和無造血活性的黃骨髓在T1WI序列上存在較明顯的信號差異。OZGEN[11]研究發(fā)現(xiàn)成年人紅骨髓在Tl加權(quán)像上顯示低信號，與肌肉的信號一致或略高，而黃骨髓表現(xiàn)出與皮下脂肪組織一致的高信號。王健仰等[12]對直腸癌的放療研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)MRI確定骨盆造血活性骨髓的放療受量與急性血液學(xué)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，將MRI T1WI序列和定位CT進(jìn)行圖像融合后，可以指導(dǎo)造血活性骨髓的勾畫。本研究后期納入36例宮頸癌術(shù)后同步放化療的患者，通過采用MRI融合來進(jìn)行勾畫活性造血骨髓并進(jìn)行限量，結(jié)果表明BMS-IMRT組骨髓受量V5、V10、V20較IMRT組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BMS-IMRT組中性粒減少率、白細(xì)胞減少率較IMRT組明顯減低，說明MRI與CT融合進(jìn)行盆腔活性骨髓進(jìn)行勾畫限量，可以降低宮頸癌術(shù)后同步放化療過程中2級以上急性血液學(xué)毒性發(fā)生率。

目前有多篇文獻(xiàn)提示盆腔骨髓V5、V10、V20、V30及V40等參數(shù)或與骨髓抑制程度相關(guān)。KUMAR等[13]發(fā)現(xiàn)骨盆V20>65%與4級以上骨髓抑制發(fā)生有關(guān)。CHANG等[14]研究則發(fā)現(xiàn)骨髓V40與2級以上的白細(xì)胞減少發(fā)生呈正相關(guān)。HUANG等[15]對164例患者進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)骨盆V40>28%是2級以上血液學(xué)毒性發(fā)生的預(yù)測因子。以上研究中均基于CT對患者放療區(qū)域的骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行限量，并未進(jìn)行造血活性骨髓的識別。采用18F-FDG-PET定義活性骨髓進(jìn)行分析時，ELICIN等[16]發(fā)現(xiàn)造血活性骨髓V30和V40是白細(xì)胞減少的預(yù)測因子。WANG等[8]采用99Tcm硫膠體-SPET定義的活性骨髓進(jìn)行骨保護(hù)放療，發(fā)現(xiàn)造血活性骨髓體積>387.5 cm3、V30>46.5%和V40>23.5%可以更好地預(yù)測3級以上的血液學(xué)毒性的發(fā)生。CORBEAU等[17]進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，建議將全骨盆骨髓受照射劑量最佳截斷值設(shè)置為V10>75%～95%、V20>65%～80%、V40>28%～37%時，可以減少局部晚期宮頸癌患者同步放化療期間的血液學(xué)毒性發(fā)生。因?yàn)椴煌芯恐写嬖谌朔N差異，以及不同骨保護(hù)定義、血液學(xué)毒性類型、分級選擇、化療方案選擇等因素，所以造成了CORBEAU等[17]對V10、V20和V40的限量跨度之大。因此，本研究也對合適的造血活性骨髓劑量限量進(jìn)行了一定的探索。本研究IMRT組V5、V10、V20與2級以上血液學(xué)毒性發(fā)生有關(guān)，可能因?yàn)榈蛣┝繀^(qū)受照射體積更多與近期急性血液學(xué)毒性發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，而V30和V40可能更多與骨髓纖維化及遠(yuǎn)期血液學(xué)毒性發(fā)生密切相關(guān)。而V5<92.01%、V10<83.92%、V20<72.71%時，可能會降低2級以上急性血液學(xué)毒性發(fā)生，這一觀點(diǎn)在本研究BMS-IMRT組也進(jìn)行了探索，結(jié)果得到了驗(yàn)證，BMS-IMRT組2級以上血液學(xué)毒性(33.3%)較IMRT組(62.1%)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

IMRT顯示了對正常危及器官保護(hù)的劑量學(xué)優(yōu)勢，提高腫瘤治療區(qū)劑量，并不增加正常組織的輻射劑量。本研究對兩組靶區(qū)劑量分布進(jìn)行比較，未見差異。兩組直腸、膀胱的V30、V40、V45和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明BMS-IMRT與IMRT比較，并未對直腸和膀胱的放射損傷產(chǎn)生特殊影響。

綜上所述，MRI可幫助識別盆腔造血活性骨髓范圍，BMS-IMRT技術(shù)可以有效減少盆腔活性骨髓低劑量照射體積，進(jìn)而減輕急性血液毒性，且不會增加周圍危及器官受量，值得在臨床中推廣應(yīng)用。