劉冰妹 李秀寧 梁 霞

1.廣西醫(yī)科大學附屬武鳴醫(yī)院泌尿外科，廣西南寧 530199；2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣西南寧 530021

急 性 肺 血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APE）是全球范圍內(nèi)一致認為致殘率、致死率、誤診率均高且常有發(fā)生的疾病，同時也是住院患者的常見并發(fā)癥。因其發(fā)病隱匿且癥狀無特異性，不易早期確診，是住院患者非預期臨床死亡和圍手術(shù)期臨床死亡的重要原因。因此，如何針對APE做到早識別、早診斷、早治療，提高APE患者的臨床診斷率，降低臨床病死率則顯得尤為重要。2019年歐洲心臟病學會《急性肺栓塞診斷和治療指南》[1]提示機體血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）濃度值是APE診斷的重要指標。D-D是纖維蛋白單體經(jīng)凝血因子Ⅻ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標記物。D-D增高提示體內(nèi)各種原因引起的血栓性疾病的發(fā)生可能，也說明了機體內(nèi)纖溶活性的增強，必須結(jié)合臨床和其他檢測分析結(jié)果。D-D不同的診斷閾值其診斷效率不同，也容易受多方面因素影響而產(chǎn)生變化。因此，本文對近年D-D在APE診斷研究中的進展及診斷價值綜述如下。

1 APE臨床診斷及現(xiàn)存問題

1.1 APE定義

APE是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓突發(fā)阻塞肺動脈或其分支所導致的以肺循環(huán)和呼吸功能衰竭為主要臨床和病理生理特征的疾病。引起APE的血栓主要來源是深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），其中大部分屬下肢深靜脈血栓。APE是發(fā)病率僅次于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）和高血壓（hypertension），致死率僅次于心肌梗死（myocardial infarction，MI）及腦卒中的一種常見疾病。

1.2 APE臨床診斷

APE臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床上常以突發(fā)呼吸困難、胸悶作為首發(fā)表現(xiàn)，臨床工作中同時出現(xiàn)呼吸困難、胸痛和咯血此“三聯(lián)征”的患者更是少數(shù)患者，更甚有部分患者無臨床癥狀體現(xiàn)。因其臨床癥狀不典型，缺乏診斷特異性，極易導致漏診、誤診，以致延誤治療甚至臨床死亡，絕大部分的致死性APE是在患者宣布臨床死亡后尸檢時被發(fā)現(xiàn)的。能夠及時確診APE患者的死亡率為7%，若未能及時確診，APE的死亡率高達46%～60%，其中33%在發(fā)病后1 h內(nèi)死亡[2]。因此，提高APE的確診率尤為重要。目前診斷APE主要基于臨床患病概率評估[年齡、臨床癥狀及體征、靜脈血栓栓 塞 癥（venous thromboembolism，VTE）、APE排除診斷、D-D濃度測定和影像檢查][3]。影像學檢查包括肺動脈造影（pulmonary angiography，PA）、放射性核素通氣-血流灌注比值顯像（ventilationperfusion ratioscan，V/Q）、CT肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）及 磁 共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）等。每個疑似診斷APE患者均需與急性瓣膜功能不全（acute valvular insufficiency）、心包填塞（cardiac tamponade）、急 性 冠 脈 綜 合 征（acute coronary syndrome，ACS）及急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）等疾病相鑒別。

1.3 APE診斷現(xiàn)存問題

CTPA為有創(chuàng)性檢查，有造影劑過敏風險，檢查后并發(fā)癥發(fā)生率較一般檢查高，導致臨床應用受限。放射性核素V/Q顯像特異性低，僅能提供APE的一些間接征象，并不能根據(jù)血栓進行分型以指導臨床治療。MRA掃描時間長，等待時間長，圖像偽影多，腎功能不全者不建議應用，急診診療時亦無法應用，亦不適用于躁動和急危重患者。CTPA較其他則更常應用于臨床工作中，但只顯示至亞段肺動脈的影像表現(xiàn)，病情不穩(wěn)定患者、孕婦和哺乳期婦女不建議應用。因此，APE的影像學檢查尚有部分局限性，需要結(jié)合其他檢查手段以進一步提高診斷效能。

2 D-D在APE診斷的應用價值及存在的問題

2.1 機制及背景

D-D是在凝血酶及凝血因子Ⅻ作用下，交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)過纖溶降解作用的終末產(chǎn)物。D-D是臨床診斷凝血系統(tǒng)疾病的重要指標，因為非交聯(lián)纖維蛋白與纖維蛋白原在纖溶酶作用下的產(chǎn)物是非交聯(lián)的碎片，所以原發(fā)性纖溶不會產(chǎn)生D-D[3]。當人體發(fā)生APE時，繼發(fā)性纖溶啟動，人體抗凝血系統(tǒng)被激活，產(chǎn)物D-D也隨之升高，即體內(nèi)血漿D-D濃度值升高可提示APE的發(fā)生。急性血栓形成后，可伴隨機化、鈣化等一系列變化過程，1～3周后恢復至正常水平。在無纖溶激活時，即在人體正常的生理狀態(tài)下，D-D濃度可在24 h內(nèi)迅速下降。另外，在惡性腫瘤、冠心病、主動脈夾層、腦梗死、彌散性血管內(nèi)凝血、妊娠期、高齡等都有可能出現(xiàn)D-D濃度值升高現(xiàn)象。

D-D實驗室檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、乳膠顆粒凝集試驗（latex particle agglutination test，LATEX）、免疫過濾膠體金染色法、雙抗體紅細胞凝集法和放免法。LATEX法測定速度快，易操作，結(jié)果肉眼可見，憑主觀判斷，存在主觀差異性，敏感性較差；ELISA法敏感度更高，更精準，但耗時長[4]。不同的檢測方法因靈敏度不同，而正常參考值不同。臨床工作中ELISA法更為可靠，其檢測結(jié)果敏感度更高（95%～100%）[5]。

2.2 D-D對APE診斷的臨床應用

2.2.1 D-D獨立評估 2019年歐洲心臟病學會《急性肺栓塞診斷和治療指南》[1]中指出APE患者可通過D-D濃度值進行篩選并做出排除診斷，其閾值為500 μg/L。實驗室檢查血漿D-D濃度值測定＜500 μg/L時，可以排除約30%的APE患者[1]。Bai等[6]納入112例疑似APE患者數(shù)據(jù)并進行前瞻性分析，結(jié)論得出D-D濃度值＜600 μg/L是排除APE診斷的最佳閾值，其診斷的靈敏度為100.0%，但特異性僅為28.79%。間接驗證當D-D濃度值＜500 μg/L時，可排除APE診斷。Crawford等[7]研究門診及急診接診疑似APE患者，納入1585例患者，測定前進行風險評估，得出75%為低風險患者，組中無高風險患者，然后測定體內(nèi)D-D濃度值，得出結(jié)論D-D＜500 μg/L對低風險患者的排除有明顯的診斷價值。當血漿D-D濃度值測定＜500 μg/L時，暫不考慮APE發(fā)生，尤其對于青少年（13～21歲）這類無基礎(chǔ)疾病的疑診APE患者的排除診斷有重要意義[8]。無論是老齡還是慢性基礎(chǔ)疾病都會因相應原因造成體內(nèi)高凝狀態(tài)，致使體內(nèi)血漿D-D濃度升高，所以當此類患者體內(nèi)血漿D-D濃度值＜500 μg/L時亦可初步排除APE發(fā)生。當此類患者體內(nèi)血漿D-D濃度值＞500 μg/L時，卻不可確診APE的發(fā)生，所以500 μg/L這一閾值主要應用于不合并慢性基礎(chǔ)病的年輕患者的判斷。

對于無合并基礎(chǔ)疾病的患者單純依靠血漿D-D濃度值測定＜500 μg/L，即可排除APE診斷，對于合并基礎(chǔ)疾病的患者單純依靠血漿D-D濃度值將造成假陰性率或假陽性率增高。Qdaisat等[9]納入8023例癌癥患者并進行回顧性分析，其中1156例（14%）診斷APE，其中有35例（3%）確診患者有正常的D-D濃度值，結(jié)果顯示具有APE影像學證據(jù)的癌癥患者可以呈現(xiàn)正常的血漿D-D濃度值水平，造成漏診。臨床工作中也有發(fā)生因血漿D-D濃度值陰性而漏診的APE患者。D-D濃度一般在APE發(fā)生10 min內(nèi)立即升高，30～60 min達最高值，4～7 h內(nèi)維持高水平[10]。根據(jù)經(jīng)驗可推測，患者來醫(yī)院就診時，D-D已降低至陰性水平。

2.2.2 D-D聯(lián)合評估 合并慢性基礎(chǔ)疾病或其他造成高凝狀態(tài)疾病，致使體內(nèi)血漿D-D濃度升高，此時還需綜合判斷患者自身情況后排除診斷。臨床工作中慣用D-D聯(lián)合修訂版Wells評分表[11]（Wells scoring table）及修訂版Geneva評分表[11]（Geneva scoring table）對疑診APE患者進行患病可能性綜合評估，特別是其簡化版更便捷于臨床應用。Wells評分表是應用范圍更廣的APE評估量表。Wells評分分為二分法和三分法，兩種方法均分值越高患APE的可能性越大。

因胸痛三聯(lián)征入院的患者，既可能是APE，也可能是AD，此時鑒別診斷意義重大，聯(lián)合D-D以及Wells評分綜合評估即可快速診斷及排除診斷。張林等[12]利用Wells評分、D-D及二者聯(lián)合預測肺栓塞，納入患者220例，上述三者ROC曲線下面積分別是0.859（95%CI：0.803～0.915）、0.783（95%CI：0.723～0.843）、0.924（95%CI：0.885～0.963），研究結(jié)果表明血漿D-D濃度值聯(lián)合Wells評分進行輔助篩選疑似APE患者存在較高臨床意義，預測的ROC曲線較前兩者敏感度及特異度明顯升高，說明結(jié)合Wells評分和血漿D-D濃度值檢測對疑診APE患者進行綜合性評估對排除診斷有很大幫助。同時，該研究得出結(jié)論：當Wells評分≥2分且血漿D-D濃度值≥1650 μg/L時，臨床上更傾向APE可能；當Wells評分≤1分且500 μg/L≤血漿D-D濃度值＜1650 μg/L時，臨床上更傾向AD可能。同時更要鑒別急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的可能性。Sakamoto等[13]納入了35例AAD、22例APE和206例AMI住院患者血漿D-D濃度值進行回顧性分析，結(jié)果AAD的D-D濃 度 值（32.9±66.7）g/ml和APE的D-D濃 度 值（28.5±23.6）g/ml明顯高于AMI（2.1±3.7）g/ml，均P＜ 0.001。所以5.0 g/mL閾值有效地區(qū)分AAD、APE與AMI，其靈敏度為68%，特異度為90%。結(jié)合兩項研究表明鑒別閾值為500 μg/L，高于閾值，則AAD、APE可能性更大；低于閾值，則AMI可能性更大。

臨床工作中亦可應用簡化版PESI評分[14]（sPESI scoring table，sPESI）對APE患者進行嚴重程度和早期臨床死亡風險進行分層評估。sPESI評分主要與脈搏、血壓、動脈血氧飽和度、腫瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病等相關(guān)。Kozlowska等[15]納入270例急診或門診患者聯(lián)合應用血漿D-D濃度值檢測和sPESI評分進行綜合性危險分層分析研究，結(jié)果顯示聯(lián)合二者對APE進行綜合判斷敏感性很高，說明聯(lián)合血漿D-D濃度值檢測應用可以更好地識別真正的低危患者。Geissenberger等[16]納入了200例APE患者其血漿D-D對疾病嚴重程度和存活率的預測情況，顯示高血漿D-D濃度的患者更經(jīng)常出現(xiàn)低血壓、心動過速、缺氧等癥狀，聯(lián)合肺動脈阻塞指數(shù)亦較高，sPESI評分指數(shù)≥1等，提示此類患者出現(xiàn)致命性可能性大，預測此疾病嚴重程度高。此聯(lián)合應用的預后價值存在前瞻性研究的可能性。

對于舊版指南，2019年歐洲心臟病學會《急性肺栓塞診斷和治療指南》[1]增加了針對于妊娠患者APE的診斷規(guī)范，Cohen等[17]也對此進行比較研究，結(jié)果表明新版本指南可以提供妊娠患者更為規(guī)范的APE診斷途徑。

血漿D-D濃度檢測值的顯著升高既提示著體內(nèi)存在急性血栓的可能性又提示著體內(nèi)纖溶系統(tǒng)激活的可能性，所以臨床上不可忽視纖溶亢進的可能性，即血漿D-D濃度值顯著升高時也有預示出血風險的可能性，Skowronska等[18]進行前瞻性研究分析，納入310例APE確診患者，發(fā)現(xiàn)其中35例出現(xiàn)出血事件，均為無致命性出血事件，初步得出當血漿D-D濃度值＞5750 μg/L時存在臨床出血事件發(fā)生的風險，需降低使用抗凝藥物以便降低進一步出血事件發(fā)生的可能。

Wang等[19]納入204例APE出院患者進行隨訪及監(jiān)測血漿D-D濃度值，發(fā)現(xiàn)其中66例（32%）患者血漿D-D濃度值持續(xù)異常，8例（6%）患者血漿D-D濃度值回歸正常水平，二者進行比較，前者復發(fā)血栓（14例，21%）的概率更高，結(jié)果說明血漿D-D濃度值亦可預測血栓復發(fā)可能。對于臨床上某些不能解釋的血漿D-D濃度值檢測值明顯升高，即使不存在臨床表現(xiàn)，也應考慮APE的可能性。

2.2.3 影響D-D相關(guān)因素 年齡是導致D-D升高的獨立因素，亦是導致APE獨立因素[1]。隨著年齡的增長機體內(nèi)的各項臟器功能均處于低能狀態(tài)，血液成分最易受影響，再加上隨著年齡的增長，合并基礎(chǔ)疾病的風險越高，諸多因素造成年齡越高體內(nèi)D-D濃度值越高的現(xiàn)象。APE在老齡階段人群中多發(fā)，定義年齡＞60歲為老年患者（包括高齡患者），年齡＞80歲為高齡患者，針對老年患者疑診APE時應進行年齡校正（年齡＞50歲，閾值=年齡×10 μg/L）后再綜合評估判斷[1]。隨年齡矯正的血漿D-D濃度值閾值可提高診斷的特異度。Fuchs等[20]納入1241例急診住院患者，使用年齡校正的血漿D-D濃度值閾值可以排除50歲以上患者發(fā)生APE的概率是42%，并且顯示這種方法在60歲患者中產(chǎn)生最準確的結(jié)果。Van等[21]納入414例50歲以上的疑似APE患者并進行前瞻性研究，對比不應用年齡矯正后的血漿D-D濃度與應用年齡矯正后的血漿D-D濃度值來排除APE患者，排除率從13%～14%升至19%～22%，隨訪三個月也得到了證實，同時得到70歲以上的患者排除率從6%增加到21%，升高了近4倍。Lozano-Polo等[22]研究結(jié)果說明年齡校正的血漿D-D濃度值閾值聯(lián)合Wells評分更能提高疑診APE急診患者的確診率，更能降低臨床病死率，這也說明經(jīng)過年齡校正的血漿D-D濃度值閾值能夠提高老年人APE篩查的成功率，簡單有效并減少CTPA的使用。Van等[23]研究將年齡校正后的血漿D-D濃度值檢測閾值與Wells評分聯(lián)合應用于疑診APE患者排除診斷，結(jié)果顯示將二者聯(lián)合應用對比單純應用Wells評分或血漿D-D濃度值檢測閾值來說在臨床工作中可起到更大程度的幫助。

2.3 APE診斷尚存問題

2.3.1 合并腫瘤對D-D診斷APE的影響 若APE患者同時合并腫瘤時，患者處于高凝狀態(tài)，機體內(nèi)纖溶系統(tǒng)被激活，血漿D-D濃度值顯著升高，造成了即使是經(jīng)過“年齡矯正”的D-D濃度閾值對老年腫瘤患者患APE的診斷也有很明顯影響，造成假陽性率明顯升高。Maestre等[24]的研究納入3283例APE患者，其中695例合并腫瘤，2588例不合并腫瘤，采用四分位數(shù)比率進行比較，得出不合并腫瘤的APE患者在90 d內(nèi)發(fā)生致死事件的可能性隨著血漿D-D濃度值升高而升高。而在合并腫瘤的APE患者中，體內(nèi)血漿D-D濃度值與致死事件的發(fā)生間并不能確定一個明確的相關(guān)性，所以在合并腫瘤的APE患者中血漿D-D濃度值并不能作為一個獨立危險因素。同時，不只是年齡、腫瘤，住院、手術(shù)、長期臥床等都可造成體內(nèi)血漿D-D濃度增加，也就是說，造成體內(nèi)血漿D-D濃度增加的諸多因素都會增加D-D對APE判斷的難度?？紤]D-D對APE患者的特異度較低，極易受影響，因其對其他因素敏感性高。目前對于應用D-D對腫瘤患者的APE的排除診斷的研究只得到初步結(jié)果，并不完善，臨床上仍應用D-D聯(lián)合Wells評分綜合評估，如手術(shù)患者、長期臥床患者、長期服用避孕藥物患者等此類體內(nèi)高凝狀態(tài)患者，臨床上依然應用D-D聯(lián)合Wells評分綜合評估，但CTPA仍作為診斷金標準。

2.3.2 合并新型冠狀病毒（COVID-19）對D-D診斷APE的影響 對于COVID-19影響下APE患者的診斷及預后仍是目前面臨的難題[25]。COVID-19可經(jīng)呼吸道吸入肺，造成肺部感染，加重肺功能失常，在COVID-19的刺激下，機體各系統(tǒng)均有惡化表現(xiàn)，體內(nèi)血漿D-D濃度值也會提高，甚至體內(nèi)血漿D-D濃度值提示COVID-19患者病情嚴重程度和臨床病死率[26]。推測COVID-19與APE同時存在于老年患者時，憑年齡校正聯(lián)合Wells評分綜合評估后的D-D閾值診斷APE的假陽性率仍會有所提高。O” Brien等[27]納入3例非常虛弱的咽拭子陰性的老年患者做研究分析，3位患者體內(nèi)血漿D-D濃度值均明顯升高，無APE臨床癥狀，考慮不除外咽拭子假陰性可能，未考慮APE可能，經(jīng)CTPA后確診為廣泛性肺栓塞，可初步得出經(jīng)過年齡矯正后的血漿D-D濃度值亦可作為判斷APE的依據(jù)，推測COVID-19加大APE診斷難度。但其中D-D與COVID-19有著怎樣復雜的關(guān)系有待進一步挖掘。

3 總結(jié)

血漿D-D濃度值對診斷APE有一定臨床價值。當血漿D-D濃度值＜500 μg/L，無合并基礎(chǔ)疾病患者及合并致體內(nèi)高凝狀態(tài)疾病患者均可初步排除APE的發(fā)生，亦不除外假陰性可能，需結(jié)合患者病史及發(fā)病具體情況。當血漿D-D濃度值＞500 μg/L時，則需要視情況而定。對于高齡患者應用年齡校正（年齡×10 μg/L）聯(lián)合Wells評分綜合評估。對于合并腫瘤等惡性疾病患者及可能引起D-D升高因素的患者，需聯(lián)合Wells評分或Geneva評分及PESI評分綜合評估，但CTPA仍是診斷金標準。對于合并COVID-19的患者，現(xiàn)在暫且可推測其增加APE排除診斷的難度。經(jīng)過長時間的臨床經(jīng)驗積累及指南應用，仍存在不足。臨床工作中血漿D-D濃度值＞500 μg/L的患者占大多數(shù)，如腫瘤患者亦無準確的血漿D-D濃度閾值來判斷APE的發(fā)生，做不到簡單、迅速地早診斷APE，不能有效提高APE的確診率。對于合并COVID-19的患者APE診斷，仍需進一步研究?；谀壳癉-D對APE診斷的研究進展，還有許多新的問題需要解決。目前仍需要在實際臨床工作中不斷評估、完善應用D-D輔助判斷APE發(fā)生的各項濃度閾值，以進一步提高APE的早期診斷效能。