趙杰，呂冠華，范穎

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 遼寧沈陽 110033

2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 遼寧沈陽 110034

半夏瀉心湯載于《傷寒論》第149條：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者……但滿而不痛者，此為痞……宜半夏瀉心湯。”是治療太陽病證，小柴胡湯證誤下，而致脾胃陰陽失和、氣機(jī)失常之“痞”證，原方有半夏、干姜、黃芩、黃連、人參、炙甘草、大棗七味藥?！督饏T要略》：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之?！逼渲胁徽撌撬幬锝M成還是用量、煎服法均與前者一樣，卻在主治病證方面稍有補(bǔ)充，除痞證外，拓展用于嘔吐、腸鳴的治療[1]。方中半夏性味辛溫，具有燥濕散結(jié)，消痞止嘔的功效，干姜性味辛熱，具有溫中散寒的功效；黃連、黃芩性味苦寒，具有清熱瀉濁的功效；人參、大棗、甘草，性味甘溫，三藥共用，具有補(bǔ)中益氣的功效。全方多藥配伍應(yīng)用，提現(xiàn)了寒熱共用，調(diào)和陰陽；辛苦同用，調(diào)暢氣機(jī)；補(bǔ)瀉同施，調(diào)補(bǔ)虛實(shí)的功效。乃曰“一升一降，氣機(jī)調(diào)和；一溫一寒，陰陽協(xié)調(diào)”[2]。

半夏瀉心湯的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制研究

半夏瀉心湯治療痞證，在臨床上多應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病[3-6]，包括功能性消化不良[3]，消化性潰瘍[4]，慢性胃炎[5]，潰瘍性結(jié)腸[6]等；同時(shí)其還在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中應(yīng)用，如糖尿病的胃腸植物神經(jīng)病變[7]；其在免疫方面[8-9]，如口腔潰瘍[8]、腫瘤[9]方面也有應(yīng)用；在呼吸道系統(tǒng)疾病中也有應(yīng)用，如慢性咳嗽[10]的治療。通過閱讀近些年來關(guān)于半夏瀉心湯作用機(jī)制的文獻(xiàn)，總結(jié)歸納其對各系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制，為其在更多疾病的應(yīng)用提供理論支持。

1 對于消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

1.1 保護(hù)胃黏膜 胃黏膜本身具有的凋亡與增殖系統(tǒng)，可以維持自身的組織和機(jī)體的完整。但在應(yīng)激狀態(tài)之下，細(xì)胞凋亡與增殖的平衡被打破從而導(dǎo)致胃腸道黏膜出現(xiàn)損傷。劉余等[11]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以使黏膜上皮細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤基因-2（Bcl-2mRNA）的表達(dá)增強(qiáng)，Bcl-2的表達(dá)增強(qiáng)可以抑制細(xì)胞的凋亡。同時(shí)本方也會抑制半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）酶原的激活，激活的Caspase-3會促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因此本方可以有效減緩細(xì)胞凋亡的速度，以起到保護(hù)胃黏膜的作用。紀(jì)萬里[12]等人研究亦證明本方可以抑制Caspase-3的表達(dá)。研究表明[12-15]丙酮酸激酶（PKM2）的高表達(dá)，加快了胃癌細(xì)胞的繁殖和轉(zhuǎn)移，線粒體丙酮酸載體（Mpc1）會抑制PKM2的轉(zhuǎn)運(yùn)，使胃癌細(xì)胞的繁殖和轉(zhuǎn)移進(jìn)程減緩。本方可以提高M(jìn)pc1的表達(dá)，增加胃組織細(xì)胞的能量代謝，從而起到保護(hù)胃黏膜的作用。

1.2 調(diào)節(jié)胃腸功力 黃沖[16]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，半夏瀉心湯的多個(gè)靶點(diǎn)受體可以作用于多條通路以調(diào)節(jié)平滑肌功能以及神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而改善胃腸道敏感性、感覺異常以及胃腸道動力，并能通過雌激素通路針對更年期女性來改善其胃腸感覺及腸道蠕動狀態(tài)。童榮生[17]等人研究表明本方有提升胃排空和腸推進(jìn)的作用，因而調(diào)節(jié)胃腸功能。蔣鋒利[18]等研究表明本方可以胃腸平滑肌細(xì)胞的增殖，提高胃腸功能。周澤華[19]等人研究表明本方可以通過降低Ca2+濃度，預(yù)防Cajal間質(zhì)細(xì)胞興奮節(jié)律失常，從而調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動。李翠[20]等人證明了本方可以印制胃組織Cx43 表達(dá)，抑制胃腸功能亢進(jìn)。綜上，證明了本方對胃腸道功能具有促進(jìn)/抑制的雙向作用。

1.3 抗幽門螺桿菌作用 幽門螺旋桿菌（Hp）被世界衛(wèi)生組織列為第一類生物致癌因子，Hp長期影響胃部組織和細(xì)胞，會引起胃萎縮、化生甚至胃癌的出 現(xiàn)[21-22]。有研究表明[23]Hp可以通過作用于Toll樣受體4（TLR4）/細(xì)胞核因子-B（NF-κB）信號通路，激活炎癥反應(yīng)，引起腸道的損傷。吳欣輝[24]等人用hp對小鼠灌胃，構(gòu)建模型，將小鼠分為，對照組，模型組，干預(yù)組（a，b，c三組）。干預(yù)組予半夏瀉心湯全方及拆方。最后結(jié)果表明本方全方及拆方均可抑制hp，同時(shí)抑制Toll樣受體/NF-κB信號通路。侯紅 星[25]將112例因幽門螺桿菌（Hp）感染引起的胃炎患者分為對照組和觀察組。對照組予西藥四聯(lián)殺菌治療，觀察組予本方治療。結(jié)果顯示應(yīng)用了本方組的治療有效率顯著高于西藥治療組。由此推斷，本方有抑制Hp生長繁殖的作用。

1.4 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是人體腸道內(nèi)數(shù)量最大，種類最多的生物群。鄧天好[26]等研究了本方對于便秘小鼠腸道菌群的影響，將小鼠分為四組，包含模型組、半夏瀉心湯組、等，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)模型組小鼠腸道中的雙歧桿菌、大腸桿菌等腸道菌群生物數(shù)量增多，腸道微環(huán)境失調(diào)，本方可以減少雙歧桿菌、大腸桿菌等菌群數(shù)量，進(jìn)而改善腸道微環(huán)境。楊旭[27]等人探討了糖尿病胃輕癱狀態(tài)下的大鼠腸道菌群與半夏瀉心湯的干預(yù)作用，將大鼠分為模型組、二甲雙胍組和半夏瀉心湯組，結(jié)果顯示本方能明顯降低糖尿病胃輕癱大鼠腸道中的擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌等微生物數(shù)量。

1.5 保肝降酶的作用 陳耿生等[28]對72例慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者，分為對照組和觀察組，對照組予恩替卡韋片治療，觀察組予恩替卡韋片加本方共同治療。結(jié)果表明，口服恩替卡韋片加本方組的治療有效率顯著高于只單一口服口服恩替卡韋片組。同時(shí)比較兩組的肝功能指標(biāo)，結(jié)果表明，觀察組指標(biāo)顯著低于對照組指標(biāo)。唐曉琦[29]對80例CHB患者，分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，對照組予韋瑞德治療，觀察組予韋瑞德加本方共同治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本方治療CHB的有效率明顯高于觀察組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床應(yīng)用，療效觀察中已經(jīng)證明本方對CHB的治療有明顯效果。

1.6 調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng) 韓嚴(yán)等[30]對急性胃黏膜損傷的小鼠進(jìn)行針刺治療，分析比較了17種內(nèi)源性差異代謝產(chǎn)物，其中包括膽堿，結(jié)果表明胃黏膜表皮細(xì)胞脫落、潰瘍灶明顯的小鼠，其機(jī)體內(nèi)所含的膽堿升高。其余針刺治療組，胃黏膜上皮細(xì)胞增多，炎性細(xì)胞減少，潰瘍灶減小或愈合，機(jī)體內(nèi)膽堿的含量下降。表明潰瘍的出現(xiàn)，機(jī)體的膽堿含量增多。張忠等[31]實(shí)驗(yàn)表明，半夏瀉心湯全方及其各拆方，不僅能影響胃黏膜的分泌，還可以降低膽堿能的合成，調(diào)節(jié)腦、胃內(nèi)自主神經(jīng)的分泌，進(jìn)而改善潰瘍狀態(tài)。其中全方應(yīng)用的效果最好。表明本方可以通過調(diào)節(jié)膽堿能，來抑制胃潰瘍的出現(xiàn)。

2 對內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

降糖、改善胰島素抵抗。崔維等[32]將60只大鼠隨機(jī)分5組，比較各組用藥后的血糖水平、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)（IRI），結(jié)果顯示結(jié)論本方可以明顯降低糖尿病大鼠血糖，改善IRI。研究表明[33-35]，PI3K/Akt信號通路在調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使下游靶蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporters-4，GLUT-4）發(fā)揮調(diào)控血糖的作用。楊維波等[36]探究了本方對2型糖尿病模型大鼠空腹葡萄糖（FBG）的影響及作用機(jī)制，最后得出結(jié)論，半夏瀉心湯可以使PI3K、GLUT4蛋白表達(dá)上升，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α、白介素-6、脂聯(lián)素水平，能改善大鼠血脂代謝，降低血糖，改善IR。

3 對免疫系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)免疫力作用 賈永等[37]實(shí)驗(yàn)，觀察不同濃度的半夏瀉心湯，對束縛應(yīng)激小鼠的免疫功能表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的半夏瀉心湯均可使應(yīng)激小鼠免疫器官重量指數(shù)（脾臟、胸腺）增加，使巨噬細(xì)胞的吞噬病原體的能力提升，使T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和IgM抗體的分泌增多。即本方可以從多方面提高小鼠的細(xì)胞免疫功能。戴麗蓉[38]等人實(shí)驗(yàn)研究了半夏瀉心湯全方及拆方對菌群紊亂的小鼠腸道黏膜免疫的影響，結(jié)果發(fā)應(yīng)用了半夏瀉心湯全方及拆方的幾組實(shí)驗(yàn)組小鼠的肥大細(xì)胞數(shù)量明顯高于菌群紊亂的模型組，且應(yīng)用了全方的實(shí)驗(yàn)組小鼠的肥大細(xì)胞更為密集；同時(shí)應(yīng)用了全方及拆方的小鼠黏膜組織細(xì)胞中檢測到大量標(biāo)記的巨噬細(xì)胞的浸潤，以半夏瀉心湯全方組數(shù)量最多，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。劉雙[39]在半夏瀉心湯的對過敏性鼻炎的臨床觀察實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用了本方治療后，患者血清中IgE的數(shù)量明顯下降，外周血中CD4+T亞群數(shù)量下降，CD4+CD25+T細(xì)胞亞群數(shù)量升高。以上研究表明了本方可以雙向調(diào)節(jié)免疫功能。

3.2 對癌細(xì)胞的作用 胃癌的死亡率在腫瘤死亡率的第2位，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）被認(rèn)為是胃癌細(xì)胞的起源之一[40]。有研究表明[41-43]，在胃癌的癌前病變期BMSCs可以與胃上皮細(xì)胞結(jié)合，使其轉(zhuǎn)化為胃癌細(xì)胞，形成了腫瘤微環(huán)境的一部分，同時(shí)BMSCs可以促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲。董俊剛[44]等人探討了本方對胃癌細(xì)胞中BMSCs增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲的影響，用熒光染料標(biāo)記胃癌來源的外泌體，分組實(shí)驗(yàn)對照得出，本方可抑制BMSCs對胃癌細(xì)胞來源外泌體的攝入，使BMSCs異常生長和凋亡，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲。亦有研究證明[45]本方可以通過多種不同的通路來抑制胃癌細(xì)胞的生殖與轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌近年來呈增長趨勢，研究發(fā)現(xiàn)[46]本方可以通過調(diào)節(jié)不同蛋白質(zhì)的表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生殖，并誘導(dǎo)其凋亡。王曉燕[47]等人發(fā)現(xiàn)本方可以調(diào)控多種信號通路，抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞的生殖與轉(zhuǎn)移。羅玉婷[48]等通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)知識，探究出本方多靶點(diǎn)，多通路的抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)有抗炎作用，從根本上預(yù)防疾病向結(jié)直腸癌的演變。

4 對呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

止咳作用。研究表明[49]黨參、甘草能使呼吸道高反應(yīng)性降低；研究表明[50]，半夏有止咳作用，無論是清半夏，姜半夏，還是法半夏都可以降低咳嗽次數(shù)、使引咳潛伏期增加。黃連、黃芩均有清熱燥濕、瀉火解毒之功，起到清肺熱、止咳的作用[51]。張艷云[52]實(shí)驗(yàn)，對92例慢性咳嗽的患者分為對照組和觀察組，對照組予常規(guī)西藥治療，觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加本方治療，結(jié)果顯示加入本方的治療方案大大加快患者咳嗽癥狀的消除。潘小丹[53]等實(shí)驗(yàn)，對108例胃食管反流性咳嗽的患者隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組予常規(guī)西藥治療，治療組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上予艾灸和本方加減治療，治療后參照咳嗽癥狀評分，結(jié)果顯示治療組對于慢性咳嗽癥狀的減輕，治療效果明顯優(yōu)于對照組。因此推論本方在咳嗽的治療上有一定的功效。

5 對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

5.1 調(diào)節(jié)睡眠 王育霞等[54]對本方在失眠上的臨床療效進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，其收錄了1028例患者，試驗(yàn)組542例，對照組486例，結(jié)果表明在改善失眠上，本方試驗(yàn)組的有效率明顯高于對照組，且在應(yīng)用上本方引起的不良反應(yīng)更少。徐楚楚[55]等人基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討了本方在失眠和慢性萎縮性胃炎的相同的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了其共有的多種不同的靶點(diǎn)和信號通路，因而證明了本方在調(diào)節(jié)睡眠上的功效及機(jī)制。

5.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 劉潔等[56]實(shí)驗(yàn)探究了本方對偏頭痛模型大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本方可以降低由硝酸甘油造模的偏頭痛大鼠血漿神經(jīng)肽物質(zhì)CGRP、SPCG含量，升高ET含量。因而改善頭疼癥狀。潘嘉等[57]研究了本方對肝郁型大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果顯示，本方可以增加海馬區(qū)環(huán)磷酸腺苷的含量，調(diào)節(jié)了神經(jīng)遞質(zhì)的合成，增加多巴胺和源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，改善大鼠的抑郁狀態(tài)。

結(jié)論與展望

半夏瀉心湯作為仲景名方，其在消化系統(tǒng)方面取得了很好的療效，因?yàn)槠淇梢员Ｗo(hù)胃黏膜，調(diào)節(jié)胃腸動力，抑制Hp感染，故在消化不良、消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、膽汁反流性胃炎、慢性胃炎、Hp感染等疾病上發(fā)揮功效。同時(shí)因?yàn)楸痉接斜８谓得傅淖饔?，那能否深入挖掘本方在脂肪肝、肝炎及肝硬化的?yīng)用；因其可以提高免疫力，因此本方可以應(yīng)用于過敏性鼻炎的治療，那本方能否在其他超敏反應(yīng)，自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，亦值得后世醫(yī)家研究，本方可以調(diào)節(jié)降糖、改善胰島素抵抗，因此在臨床應(yīng)用中可以聯(lián)合應(yīng)用，起到1+1＞2的作用。同時(shí)其可以抗腫瘤，止咳，調(diào)節(jié)睡眠等更加擴(kuò)大了半夏瀉心湯的應(yīng)用范圍。已經(jīng)不僅僅局限于脾胃病方面的治療應(yīng)用上了。希望不久的將來，半夏瀉心湯在更多疾病上的作用機(jī)制會被發(fā)掘，例如其對皮膚病、婦科疾病方面的治療也可以得到更好地闡述。