陳鳳麟，邢寶才

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肝膽胰外一科，北京 100142）

原發(fā)性肝癌是一項(xiàng)全球性健康挑戰(zhàn)，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是其主要病理類型。HCC是癌癥相關(guān)死亡的第二大病因，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷上升。我國更是肝癌大國，我國肝癌患者80%以上可歸因于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染。除此之外，丙型肝炎病毒感染、酗酒、吸煙、糖尿病、肥胖等也均是HCC的高危因素。

由于很多HCC患者存在肝硬化，合并有肝功能不全和門靜脈高壓癥。HCC的治療策略受限于患者的基礎(chǔ)狀況。若符合指征，手術(shù)是首選的治療方案，可以使患者獲得最佳的預(yù)后。此外，局部治療，例如射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞、體部定向放療也為基礎(chǔ)狀況不理想的患者提供了長期生存的機(jī)會(huì)。盡管手術(shù)和局部治療快速發(fā)展，仍有50%～60%的患者需接受系統(tǒng)治療[1]。

起初，系統(tǒng)治療的方案選擇較少。幸運(yùn)的是，2018年起，HCC的系統(tǒng)治療快速發(fā)展，大量臨床試驗(yàn)取得了振奮人心的成果，許多藥物陸續(xù)獲批用于臨床。與此同時(shí)，眾多正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，也為HCC的治療提供了更多潛在藥物和多模式診療方案選擇。本文綜述了HCC系統(tǒng)治療目前獲批的藥物及其聯(lián)合應(yīng)用方案，討論了目前系統(tǒng)治療在快速發(fā)展中存在的潛在問題，以及對系統(tǒng)治療未來的發(fā)展進(jìn)行展望。

1 HCC系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀

目前常用的系統(tǒng)治療藥物可分為兩大類：靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）。靶向藥物包括索拉非尼（sorafenib）、侖伐替尼（lenvatinib）等酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），以及貝伐珠單抗（bevacizumab）、雷莫蘆單抗（ramucirumab）等血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑。ICIs包括阿替利珠單抗（atezolizumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）等程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制劑，以及伊匹木單抗（ipilimumab）、曲美木單抗（tremelimumab）等細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑。近年也發(fā)展出了同時(shí)結(jié)合兩個(gè)位點(diǎn)的ICIs，例如AK104、KN046[2-3]，其表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。大量Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明免疫聯(lián)合靶向可以取得良好的治療效果。目前，對于可以耐受的患者，多推薦進(jìn)行免疫聯(lián)合靶向治療。近年來，我國學(xué)者在肝癌系統(tǒng)治療藥物的研發(fā)方面處于領(lǐng)先水平，研發(fā)出了多種療效確切的靶向藥和ICIs。

1.1 HCC的一線治療

1.1.1 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）：阿替利珠單抗和貝伐珠單抗分別是作用于PD-L1和VEGF的單克隆抗體。IMbrave150 研究比較了該方案和索拉非尼作為一線治療的效果。結(jié)果顯示，T+A組中位總生存期（overall survival，OS）獲得了顯著延長（19.4個(gè)月vs13.4個(gè)月），中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）也獲得了延長（6.8個(gè)月vs4.3 個(gè)月），客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達(dá)30%[4]。同時(shí)，中位生存質(zhì)量惡化時(shí)間獲得延長[5]。然而，由于應(yīng)用貝伐珠單抗帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)，患者在開始治療前6個(gè)月需接受胃鏡檢查，必要時(shí)提前處理食管靜脈曲張。2020年5月，T+A在美國獲批作為不可切除HCC的一線治療，標(biāo)志著免疫聯(lián)合靶向治療時(shí)代的開始。

1.1.2 信迪利單抗（sintilimab）聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（雙達(dá)方案）：隨著T+A方案取得了巨大成功，免疫治療聯(lián)合抗血管治療成為一個(gè)充滿希望的方向。信迪利單抗是我國研發(fā)的PD-1抗體。Ⅲ期ORIENT-32研究對比一線應(yīng)用雙達(dá)方案和單藥索拉非尼的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，ORR為20.5%，中位PFS為4.6個(gè)月[6]。最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和高血壓等。

1.1.3 多納非尼（donafenib）：多納非尼是索拉非尼的一種衍生物，具有更好的藥動(dòng)學(xué)表現(xiàn)。2021 年，由我國學(xué)者主導(dǎo)的Ⅲ期臨床研究（ZGDH3）比較了晚期HCC患者中多納非尼和索拉非尼的療效差異。結(jié)果顯示，多納非尼組中位OS較索拉非尼組延長了6.1個(gè)月，且≥3級不良反應(yīng)率顯著低于索拉非尼組[7]。

1.1.4 侖伐替尼：侖伐替尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)TKI。Ⅲ期REFLECT研究納入了954例HCC患者，結(jié)果顯示其OS不劣于索拉非尼（13.6個(gè)月vs12.3個(gè)月），但有著更高的ORR（24%vs9%）和更長的PFS（7.4個(gè)月vs3.7個(gè)月）[8]。常見不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉、食欲減退、體重減輕等。REFLECT研究奠定了侖伐替尼在不可切除HCC的系統(tǒng)治療中的地位。該藥與其他免疫治療進(jìn)行組合，取得了令人振奮的臨床效果。

1.1.5 索拉非尼：索拉非尼是一種多靶點(diǎn)小分子TKI。2007年，基于SHARP研究和ORIENTAL研究的結(jié)果，其成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于不可切除HCC的靶向藥物。相比于安慰劑組，索拉非尼組的中位生存時(shí)間延長了2.8個(gè)月[9]。亞組分析提示，在腫瘤局限于肝臟、HCV感染，低中性-淋巴細(xì)胞比值的患者中，索拉非尼生存獲益更大[10]。約30%應(yīng)用索拉非尼治療的患者出現(xiàn)治療相關(guān)副反應(yīng)，包括胃腸道不適、厭食、手足反應(yīng)、乏力等[11]。隨著HCC系統(tǒng)治療的快速發(fā)展，目前索拉非尼主要應(yīng)用于無法使用免疫聯(lián)合靶向治療，以及不適合應(yīng)用侖伐替尼的患者。

1.1.6 奧沙利鉑（oxaliplatin）為主的系統(tǒng)化療：由我國學(xué)者主導(dǎo)的EACH研究對比了FOLFOX4方案與單藥阿霉素（adriamycin）在晚期HCC患者中的效果。結(jié)果提示，F(xiàn)OLFOX4方案顯著提高了患者的中位PFS（2.93 個(gè)月vs1.77 個(gè)月），有更高的ORR（8.15%vs2.67%），且OS存在顯著獲益（6.47個(gè)月vs4.90個(gè)月）。兩組≥3 級不良反應(yīng)事件發(fā)生率沒有顯著差異[12]。2013 年起，該方案在我國獲批用于晚期HCC治療，目前仍在各指南中廣泛得到推薦。

1.2 HCC的二線治療

1.2.1 瑞格非尼（regorafenib）：瑞格非尼是一種主要抑制血管生成受體酪氨酸激酶的口服TKI。Ⅲ期RESORCE研究顯示，在既往接受過索拉非尼治療的患者中，瑞格非尼作為二線治療，可以顯著提高患者OS[13]。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括手足反應(yīng)、腹瀉、乏力、厭食和高血壓。然而RESORCE研究僅納入了應(yīng)用索拉非尼后影像學(xué)進(jìn)展的、且肝功能Child-Pugh A級的患者。因此，瑞格非尼可能并不適用于所有索拉非尼治療后的患者。瑞格非尼可用于索拉非尼治療后病情進(jìn)展、且體能狀態(tài)和肝功能良好的患者。

1.2.2 阿帕替尼（apatinib）：阿帕替尼是一種由我國學(xué)者自主研發(fā)的小分子靶向藥。在我國開展的Ⅲ期AHELP臨床研究納入既往接受過一線系統(tǒng)治療的晚期HCC患者。結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，阿帕替尼組患者OS獲得顯著延長（8.7個(gè)月vs6.8個(gè)月）。最常見的3或4級不良反應(yīng)為高血壓、手足反應(yīng)和血小板減少[14]。

1.2.3 卡瑞利珠單抗（camrelizumab）：卡瑞利珠單抗是一種我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑。一項(xiàng)在我國13個(gè)中心進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了既往曾接受過系統(tǒng)治療的患者。卡瑞利珠單抗組ORR為14.7%，6個(gè)月生存率為74.4%，3級或4級不良反應(yīng)率為22%，其中最常見的是轉(zhuǎn)氨酶升高和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低[15]。目前，該藥已獲批用于既往曾接受索拉非尼和（或）含奧沙利鉑方案系統(tǒng)治療的晚期HCC患者。

1.2.4 替雷利珠單抗（tislelizumab）：替雷利珠單抗是一種人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（RATIONAL 208）納入了既往接受過至少一線系統(tǒng)治療的不可切除HCC患者。結(jié)果顯示，患者中位PFS 2.7個(gè)月，中位OS 13.2個(gè)月，ORR 13.3%[16]。目前，對比替雷利珠單抗和索拉非尼的頭對頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（RATIONALE 301）[17]。

1.2.5 帕博利珠單抗（pembrolizumab）：帕博利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，在多個(gè)瘤種中獲批適應(yīng)證。在HCC的治療中，Ⅱ期單臂KEYNOTE-224研究提示，帕博利珠單抗用于索拉非尼治療進(jìn)展或無法耐受的患者，中位PFS 4.9個(gè)月，中位OS 12.9個(gè)月[18]。然而在Ⅲ期KEYNOTE-240研究中，盡管帕博利珠單抗對比安慰劑延長了患者的中位PFS和中位OS，但未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)[19]。亞組分析提示，亞洲人群的OS獲益更多[20]。目前帕博利珠單抗在2022 版《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南》中被推薦用于晚期HCC的二線治療。另一項(xiàng)主要納入中國患者的Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-394）正在進(jìn)行中。

1.3 HCC的其他單藥和聯(lián)合方案

1.3.1 單藥方案：目前其他單藥方案主要包括卡博替尼（cabozantinib）、雷莫蘆單抗和阿可拉定（icaritin）?？ú┨婺崾嵌喟悬c(diǎn)TKI。Ⅲ期CELESTIAL臨床研究表明，對比安慰劑組，卡博替尼組中位OS顯著更長（10.2個(gè)月vs8.0個(gè)月）[21]。另外，該研究中納入的患者，72%僅接受索拉非尼治療，28%接受兩種系統(tǒng)治療方案，提示卡博替尼或許可以用于三線治療。

雷莫蘆單抗是一種VEGF抑制劑。Ⅲ期REACH研究了二線應(yīng)用雷莫蘆單抗的效果，然而OS并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[22]。進(jìn)一步亞組分析提示，對于診斷時(shí)甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）大于400 ng/mL的患者，雷莫蘆單抗可帶來生存獲益。對此，研究者進(jìn)一步開展了Ⅲ期REACH-2研究，納入AFP大于400 ng/mL的患者。對比安慰劑組，雷莫蘆單抗組OS顯著更長[23]。這也是首個(gè)基于分子標(biāo)記物水平進(jìn)行患者選擇的HCC系統(tǒng)治療藥物。

阿可拉定是我國原創(chuàng)的抗腫瘤藥，為中藥淫羊藿素經(jīng)酶轉(zhuǎn)化而得的有效單體。我國開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究納入基線情況較差的晚期HCC患者，結(jié)果提示，對比華蟾素，阿可拉定顯著延長OS（13.54個(gè)月vs6.87個(gè)月）[24]。2022年1月起，該藥在我國獲批用于不適合或拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療的不可切除HCC患者的一線治療。

1.3.2 聯(lián)合方案：隨著HCC系統(tǒng)治療藥物種類的快速拓展，探索不同藥物組合方式的研究也廣泛開展。除上述的T+A方案和雙達(dá)方案外，還有其他聯(lián)合治療方案不斷涌現(xiàn)。這些聯(lián)合治療方案可概括為兩類：（1）PD-1抗體聯(lián)合TKI；（2）PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抑制劑。

PD-1 抗體聯(lián)合TKI的方案主要包括基于Ⅱ期RESCUE研究的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和基于一項(xiàng)Ⅰb期研究的帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼[25-26]。以上研究均顯示出了這些聯(lián)合方案在晚期HCC患者中良好的有效性。另一項(xiàng)探索T+A方案進(jìn)展后，阿替利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或索拉非尼用于二線治療的IMbrave251研究也在進(jìn)行中。

PD-1 抗體聯(lián)合CTLA-4 抑制劑的方案主要包括納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合伊匹木單抗，以及度伐魯單抗（durvalumab）聯(lián)合曲美木單抗。CheckMate040研究提示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗ORR可達(dá)32%，中位OS 22.2 個(gè)月。然而該方案免疫介導(dǎo)的不良事件也較多[27]。度伐魯單抗聯(lián)合曲美木單抗在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的效果，ORR 24%，中位OS 18.7個(gè)月[28]。進(jìn)一步的Ⅲ期HIMALAYA試驗(yàn)也同樣證明了該組合的有效性[29]。

隨著免疫治療藥物的研發(fā)，同時(shí)結(jié)合PD-1 和CTLA-4的單克隆抗體AK104也逐步應(yīng)用于HCC的治療。侖伐替尼聯(lián)合AK104在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，ORR達(dá)到44.4%[2]。盡管長期隨訪的生存結(jié)果尚未發(fā)表，但靶向治療聯(lián)合雙抗可能會(huì)是未來的方向。

2 HCC系統(tǒng)治療的潛在問題

近年來，系統(tǒng)治療快速發(fā)展，誕生了許多相比索拉非尼有效率更高、不良反應(yīng)率更低的藥物和治療方案。然而隨著系統(tǒng)治療方案選項(xiàng)的增加和認(rèn)識(shí)的加深，許多問題也逐漸浮出水面。

2.1 應(yīng)用順序及療效預(yù)測

在可選擇的治療方案大量出現(xiàn)的時(shí)候，我們的關(guān)注點(diǎn)也應(yīng)進(jìn)一步深入。從“哪些治療可以采用”，進(jìn)一步深入到“這些治療應(yīng)該以什么順序用”，以及“哪些患者從中獲益最大”。T+A方案于2020年5月被美國FDA批準(zhǔn)作為一線治療，然而應(yīng)用該方案進(jìn)展后的標(biāo)準(zhǔn)二線治療亟待確立。有研究證實(shí)每種ICI和TKI都有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用，其有效人群可能存在顯著差異[30-31]。從其他ICI-TKI聯(lián)合方案中獲益的人群或許和從T+A方案中獲益的人群并不一致。未來需進(jìn)一步研究其他以ICI-TKI聯(lián)合方案是否可以用于一線T+A進(jìn)展患者。

盡管免疫治療已廣泛應(yīng)用，但目前尚無可靠的預(yù)測免疫治療反應(yīng)的標(biāo)志物。未來的轉(zhuǎn)化研究可探索具有預(yù)測作用的分子標(biāo)志物。一些接受免疫治療的患者會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體，從而降低了這部分患者在免疫治療中的獲益[32]?？蛇M(jìn)一步研究藥物抗體對于預(yù)后的影響以及藥物抗體產(chǎn)生的預(yù)測。背景肝病的病因也可以影響免疫治療的反應(yīng)[33]。國內(nèi)HCC患者背景肝病多為HBV感染，后續(xù)研究可根據(jù)背景肝病的病因，進(jìn)一步進(jìn)行患者分層。

2.2 免疫相關(guān)不良反應(yīng)和腫瘤的假進(jìn)展

相比于傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療，免疫治療的不良反應(yīng)率較低。但臨床應(yīng)用中仍有一定比例的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)[34]，極少數(shù)情況下出現(xiàn)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)，例如免疫性心肌炎、免疫性肺炎等，甚至?xí){患者生命。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者往往從免疫治療中獲益較多[35]。治療過程中，需要密切觀察治療相關(guān)反應(yīng)，早期積極處理。對于因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，應(yīng)個(gè)體化地評估再挑戰(zhàn)可能性[36]。

除免疫相關(guān)不良反應(yīng)外，免疫治療過程中還可能出現(xiàn)其他少見情況，例如腫瘤的假進(jìn)展（pseudoprogression）和超進(jìn)展（hyperprogression）。二者均表現(xiàn)為腫瘤影像學(xué)增大。但假進(jìn)展是由于腫瘤周圍免疫細(xì)胞浸潤、水腫引起，并非腫瘤真正進(jìn)展[37]。而超進(jìn)展則為開始治療后腫瘤生長加速，并可發(fā)生患者的早期死亡[38]。兩者的后續(xù)治療方案及預(yù)后顯著不同，臨床中應(yīng)仔細(xì)鑒別。二者發(fā)生的機(jī)制也應(yīng)得到深入研究。

3 展望

3.1 單純系統(tǒng)治療

目前，HCC對免疫治療抵抗的機(jī)制尚不明確。部分研究提出免疫分型[39]、基因特征[40]和某些特定突變[41]可能與治療抵抗相關(guān)。就目前而言，盡管有著初步的研究結(jié)果參考，但新療法的開發(fā)仍將在一定程度上是經(jīng)驗(yàn)性的。除了廣泛開展的兩藥聯(lián)合方案研究外，Morpheus-Liver研究（NCT04524871）嘗試在T+A方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物，即三藥聯(lián)合。三藥聯(lián)合方案可能在未來成為可選項(xiàng)。

免疫治療的快速發(fā)展，出現(xiàn)了一些同時(shí)結(jié)合PD-1和CTLA-4的雙靶點(diǎn)ICIs[2-3]。雙抗藥物展現(xiàn)出了良好效果，同靶向治療聯(lián)合，或許可以進(jìn)一步提高治療效果[2]。在未來的臨床應(yīng)用中，雙抗藥物可能會(huì)逐步取代單靶點(diǎn)藥物的地位。

3.2 系統(tǒng)治療與其他治療手段聯(lián)合

有效率顯著提升的系統(tǒng)治療，與手術(shù)、射頻消融、介入治療聯(lián)合，可能會(huì)為患者的治療帶來更多的機(jī)會(huì)[42-44]。免疫治療表現(xiàn)出的良好縮瘤效果，引起了人們對其在圍手術(shù)期應(yīng)用的興趣。對于不可切除的HCC患者，進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除或許會(huì)給這部分人群帶來改善預(yù)后的機(jī)會(huì)[45-46]。對于可切除的HCC患者，部分研究證明新輔助免疫治療有較好安全性和較高病理完全緩解（pathologic complete remission，pCR）率[47-49]，但仍需Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。高?；颊哌M(jìn)行術(shù)后輔助治療有可能改善預(yù)后，目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[50-51]。對于系統(tǒng)治療聯(lián)合手術(shù)或射頻消融的患者，系統(tǒng)治療的療程長度，以及進(jìn)行局部治療的時(shí)機(jī)，也是未來的研究方向之一。多種治療方案聯(lián)合的方式，也對患者的全身狀況提出了要求。HCC患者通常存在慢性肝病背景，免疫相關(guān)不良反應(yīng)更加常見且嚴(yán)重。對于HCC患者進(jìn)行圍手術(shù)期治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評估患者狀況，并密切監(jiān)測患者治療反應(yīng)。

總之，目前系統(tǒng)治療的快速發(fā)展，顛覆了既往晚期HCC系統(tǒng)治療的格局。多種有效藥物的產(chǎn)生，極大地延長了患者的生存期。通過對晚期HCC患者系統(tǒng)治療的合理應(yīng)用，努力實(shí)現(xiàn)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中總體惡性腫瘤5 年生存率提高15%的目標(biāo)。