孟雅杰，陳嘉怡，李敬超，梁振倫，張琦

武警海南省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科1、內(nèi)科2，海南 ?？?570125

冠心病(coronary heart disease，CHD)合并慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)受多種致病因素影響，在致病因素的作用下，機(jī)體心臟結(jié)構(gòu)或心臟功能發(fā)生異常變化，導(dǎo)致心室的收縮舒張功能出現(xiàn)障礙[1]?；颊呖杀憩F(xiàn)為冠脈狹窄性病變、心室肥大、左心室射血分?jǐn)?shù)異常等疾病特征，病情嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生陣發(fā)性呼吸困難，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，具備較高的發(fā)病率與致死率[2]。炎性反應(yīng)在疾病發(fā)生與發(fā)展中充當(dāng)著重要角色，炎性因子會(huì)對(duì)機(jī)體心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，直接刺激細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致心室重構(gòu)。同時(shí)炎性因子會(huì)損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)血管缺氧、痙攣以及心肌缺血[3]。目前臨床上多采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類降壓藥物治療CHD 合并CHF[4]，但因個(gè)體差異較大，部分患者用藥后效果不理想。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉為首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，在治療心力衰竭和高血壓方面療效確切且安全性良好，近期研究發(fā)現(xiàn)該藥可能在急性心肌梗死等心血管疾病中表現(xiàn)出潛在的治療效果，同時(shí)可下調(diào)患者機(jī)體炎癥因子水平[5-6]。本研究將探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療CHD 合并CHF 的療效及其對(duì)患者炎性因子水平與心功能的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年8 月武警海南省總隊(duì)醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的86 例CHD 合并CHF 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均確診為CHD 合并CHF，符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,7]；NYHA分級(jí)為Ⅱ~Ⅳ級(jí)；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)低于40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常；精神異常；入組前有沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使用史；研究用藥過(guò)敏。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組43例。觀察組中男性23例，女性20例；年齡48~84歲，平均(62.27±3.75)歲；病程8~66個(gè)月，平均(26.10±4.75)個(gè)月。對(duì)照組中男性25 例，女性18 例；年齡51~85 歲，平均(62.50±3.68)歲；病程8~70個(gè)月，平均(26.35±4.82)個(gè)月。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)海南省總隊(duì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均采用監(jiān)測(cè)血壓、血糖，指導(dǎo)低脂低鹽飲食，糾正水電解質(zhì)紊亂、吸氧等輔助治療。同時(shí)給予患者阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療、β受體阻滯劑或硝酸酯類藥物抗心肌缺血治療和他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)定斑塊；對(duì)存在液體潴留患者使用利尿劑減輕心臟負(fù)荷。在此常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者加用纈沙坦(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000622) 80 mg/次，1 次/d；觀察組患者加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉(諾華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20190001)100 mg/次，2次/d，療程為12周，均口服用藥。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀緩解，心功能Ⅰ級(jí)為顯效；癥狀緩解，心功能改善≥1 級(jí)，但未達(dá)Ⅰ級(jí)為有效；心功能無(wú)改善為無(wú)效[2]，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；(2)心功能指標(biāo)。全部患者入院后均進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定并記錄左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)與LVEF，用藥12 周后復(fù)查超聲心動(dòng)圖并監(jiān)測(cè)相同指標(biāo)。(3)炎性因子水平。治療前后抽取患者血液，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附分析法檢測(cè)患血清中炎性因子白細(xì)胞介素-33(IL-33)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的水平(試劑盒購(gòu)于上海晶抗生物工程有限公司)，檢測(cè)均參照使用說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。(4)記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為97.67%，明顯高于對(duì)照組的86.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.888，P=0.049<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的心功能比較 治療前兩組患者的LVEDD、LVESD與LVEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12 周后，觀察組患者的LVEDD、LVESD 較對(duì)照組顯著下降，LVEF 明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的心功能比較(±s)Table 2 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后的心功能比較(±s)Table 2 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with the same group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的IL-33、TNF-α與ICAM-1 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者的IL-33、TNF-α和ICAM-1 水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 3 Comparison of inflammatory factors level between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 3 Comparison of inflammatory factors level between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with the same group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未影響正常用藥。觀察組中出現(xiàn)高鉀血癥3 例，癥狀性低血壓和腎功能不全各2 例，頭暈1 例，總發(fā)生率為18.60%；對(duì)照組中發(fā)生癥狀性低血壓3例，頭暈2例、高鉀血癥和嘔吐各1例，總發(fā)生率為16.27%。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.081，P>0.05)。

3 討論

CHD 合并CHF 為心臟功能受損導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征，隨著病程遷延，導(dǎo)致機(jī)體心肌功能與結(jié)構(gòu)改變，使心臟具備的泵血功能進(jìn)一步減弱，心排出量降低誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子分泌，腎素-血管緊張素-醛固醇(RAAS)系統(tǒng)被激活，將心肌壓力進(jìn)一步加大，加重心室重塑，使心功能受到更為嚴(yán)重的損害[7-8]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉為ARNI 藥物，包括沙庫(kù)巴曲與纈沙坦兩種有效成分[9]，在進(jìn)入機(jī)體后主要通過(guò)抑制腦啡肽酶活性和阻滯血管緊張素Ⅱ受體兩種機(jī)制發(fā)揮作用。經(jīng)治療患者機(jī)體利鈉肽降解減少因而發(fā)揮擴(kuò)張血管、排尿，使心肌重塑得到逆轉(zhuǎn)以及排鈉的功效；另外沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可拮抗RAAS 系統(tǒng)，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，減輕心臟毒性提升患者的心功能[10]。吳丹娜等[11]研究報(bào)道，研究組(沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片)治療后CHD 合并CHF 患者LVEDD 與LVESD 均較常規(guī)組更小，LVEF較常規(guī)組更高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)治療后LVEDD與LVESD明顯小于對(duì)照組，LVEF較對(duì)照組明顯升高。本研究與其結(jié)果基本相符，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片在CHD合并CHF的治療中可取得顯著治療效果，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而增加LVEF，顯著改善患者心功能。

臨床研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)與CHD合并CHF 的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。CHD 合并CHF 患者的免疫系統(tǒng)被激活，使炎癥因子TNF-α、IL-33 等表達(dá)增多，引起心肌順應(yīng)性的下降，加重心功能損害[12]。ICAM-1 為促內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞發(fā)生黏附的因子，心肌受損使ICAM-1的表達(dá)增加，由此加重炎性反應(yīng)，將心室重塑加快[13]。本研究中，觀察組患者治療后的IL-33、TNF-α與ICAM-1 水平均低于對(duì)照組，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可使CHD合并CHF患者的炎性反應(yīng)得到有效控制。相較于纈沙坦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具備纈沙坦、腦啡肽酶抑制劑的共同作用，可抑制腦啡肽酶作用，舒張心血管，降低炎性因子水平，改善心肌缺血[14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在對(duì)RAAS系統(tǒng)活性進(jìn)行抑制時(shí)，效率優(yōu)于纈沙坦，因此可取得比纈沙坦更好的心功能改善效果[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明纈沙坦與沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在應(yīng)用過(guò)程中均具備較高的安全性。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療冠心病合并慢性心力衰竭可改善患者的心功能，降低炎性因子水平，療效確切且安全性較高，值得臨床進(jìn)一步研究。