李峰 蘇藝偉 王致

1廣州市第十二人民醫(yī)院藥劑科，廣州 510620；2廣州市第十二人民醫(yī)院職業(yè)衛(wèi)生評價檢測中心，廣州 510620；3廣州市第十二人民醫(yī)院醫(yī)院辦公室，廣州 510620

百草枯是一種高效、廣譜除草劑，廣泛運用于全球100多個國家的農業(yè)雜草控制和退耕還林，是世界上第二大除草劑，為農牧業(yè)生產發(fā)展做出了巨大貢獻［1］。但是，百草枯對于人類和動物是致命性毒物，進入機體后，可損害呼吸、心、肝、腎等臟器組織，誘發(fā)多器官功能障礙，且暫無特效治療方法，致死率高達60%～80%，是發(fā)展中國家中毒死亡的主要原因［2］。本研究擬從201 例中毒患者的臨床癥狀及實驗室檢驗指標研究分析，探索有效辨別急性百草枯中毒結局的預測指標，為經治醫(yī)生制定合理診療方案、高效治療中毒患者提供科學依據。

資料與方法

1.一般資料

采用回顧性研究方法，于2021 年9 月至12 月收集、整理2010 年1 月至2019 年12 月在廣州市第十二人民醫(yī)院住院治療的344 例急性百草枯中毒患者信息。納入標準：口服百草枯中毒，中毒后48 h 內到廣州市第十二人民醫(yī)院治療，尿檢測為陽性，明確診斷為急性百草枯中毒，患者基線信息齊全，入院后24 h 內進行血液指標及尿常規(guī)檢測并有完整的檢驗結果，住院期間積極配合診療。排除標準：住院時間未滿24 h，合并其他毒物中毒（如農藥、乙醇、精神類藥物、毒品等），患有基礎性疾病（如呼吸系統(tǒng)、心、肝、腎、免疫系統(tǒng)、代謝類疾病、惡性腫瘤等）或近期出現免疫功能低下疾病（如發(fā)熱、感冒、中暑等），孕婦或哺乳期，無法提供大致的百草枯攝入量。根據研究對象的納入及排除標準，共有201例急性百草枯中毒患者可納入本研究。

本研究經廣州市第十二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（2021045）。

2.方法

整理2010年1月至2019年12月在廣州市第十二人民醫(yī)院診療的急性百草枯中毒患者基線信息、中毒情況、診療方案、實驗室檢驗結果、出院病情及中毒后60 d 的隨訪結果。由于百草枯中毒患者早期較少出現腹瀉癥狀，因此，中毒患者早期腹瀉情況未納入本研究中。根據患者出院病情及中毒后60 d 的隨訪結果將201 例符合研究內容標準的研究對象分成兩組，分別為存活組（78例）和死亡組（123例）。比較兩組患者基線信息、中毒情況、診療方案以及實驗室檢驗結果的差異，采用logistic回歸分析篩選出可獨立預測急性百草枯中毒結局的關鍵指標，進一步探索這些獨立預測指標在辨別急性百草枯中毒預后的價值。

3.統(tǒng)計學分析

使用Excel 2013 收集中毒患者相關資料，建立數據庫，運用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數比進行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗；等級資料用平均秩次進行統(tǒng)計描述，組間比較采用秩和檢驗。二分類logistic回歸分析篩選獨立預測急性百草枯中毒結局的關鍵指標，采用受試者工作特征曲線（ROC）分析獨立預測指標在辨別急性百草枯中毒患者預后的價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組患者基本信息比較（表1）

表1 兩組急性百草枯中毒患者基本信息比較

與存活組相比，死亡組患者百草枯攝入量和中毒出現嘔吐的比例較大，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。

2.兩組患者入院時檢驗指標結果比較（表2）

表2 兩組急性百草枯中毒患者入院時檢驗指標結果比較

對兩組患者入院時檢驗指標結果進行比較，存活組患者白細胞計數（WBC）、血紅蛋白含量（Hb）、凝血酶原時間（PT）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血糖、尿素、肌酐、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）及尿蛋白平均秩次均低于死亡組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；存活組患者動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血碳酸氫根濃度（HCO3-）含量均高于死亡組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；兩組患者動脈血氧分壓（PaO2）、血鈉、血鉀、紅細胞計數（RBC）、血小板含量（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

3.影響急性百草枯中毒患者預后的相關因素分析（表3）

表3 影響201例急性百草枯中毒患者預后的相關因素分析

以中毒結局為因變量，將上述兩組間差異有統(tǒng)計學意義的基本信息及檢驗指標為自變量，采用logistic 回歸分析進行統(tǒng)計分析。變量賦值情況：中毒結局（存活=0，死亡=1）、嘔吐（否=0，是=1）、尿蛋白（“-”=0，“±”=1，“+”=2，“++”=3，“+++”=4）；其他指標為連續(xù)性變量，未賦值。結果顯示，百草枯攝入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白是影響急性百草枯中毒患者預后的關鍵指標。

4.影響急性百草枯中毒患者預后的關鍵指標ROC分析（表4、圖1）

表4 201例急性百草枯中毒患者預后獨立影響因素的ROC分析結果

圖1 201例急性PQ中毒患者預后獨立影響因素的ROC

進一步對百草枯攝入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白進行ROC 分析，結果顯示，在5 個指標中，預測急性百草枯中毒患者結局價值最高指標為AST［曲線下面積（AUC）為0.87］，最佳診斷值為35.30 U/L；靈敏度最高指標為尿蛋白（靈敏度為0.94），最佳診斷值為“±”，即尿蛋白為0.1～0.2 g/L；特異度最高指標為HCO3-和AST（特異度均為0.96），最佳診斷值分別為17.75 mmol/L和35.30 U/L；陽性預測值最高指標為HCO3-和AST（陽性預測值均為0.96），當血中HCO3-含量≤17.75 mmol/L 或AST≥35.30 U/L 時，患者發(fā)生死亡概率高達96%；陰性預測值最高指標為尿蛋白（陰性預測值為0.86），當尿蛋白為“-”時，患者存活概率高達86%。

討 論

百草枯對于人類是一種毒性極強的除草劑，中毒致死劑量較低，20%百草枯攝入8～10 ml 后即可能致死；口服20 ml 以上，1～4 d 內即可誘發(fā)多器官功能衰竭而死亡；口服10～20 ml可使患者發(fā)生不可逆性的肺纖維化，呼吸功能衰竭而致死［3］。目前，百草枯中毒治療主要以洗胃、導瀉等方式降低百草枯吸收量，血液凈化、利尿等方式促進百草枯的排泄，使用維生素C、還原型谷胱甘肽等還原劑抗氧化，運用糖皮質激素、環(huán)磷酰胺等藥物抗炎、免疫抑制，此外，還使用護心肝保腎、糾正機體酸堿平衡等對癥支持療法，尚無有效治療方法及藥物，致死率高達60%～80%［2，4］。雖然我國已于2017 年7 月禁止百草枯水劑的銷售和使用，但是市場上仍存在百草枯與其他除草劑非法冒用或混用的現象［5］。有調查發(fā)現，抽查28份標注敵草快成分的除草劑中，有5 份實為百草枯［6］；此外，在敵草快中毒患者的血中仍能測出百草枯［7］。目前，急性百草枯中毒率居高不下，急性百草枯中毒仍是現階段急需關注的重要公共衛(wèi)生問題。有研究發(fā)現，如果百草枯中毒患者的中毒程度介于存活者中最高和死亡者最低之間，及時干預、積極診治，則有可能被治愈［8］。大多數百草枯中毒患者的早期臨床表現并不明顯，早期評估、尋找有效預測中毒患者結局的影響因素，制定合理診療方案，及時處置是治療急性百草枯中毒的關鍵［9］。因此，探索急性百草枯中毒患者預后影響因素，為臨床醫(yī)生做出適宜診療方案、合理分配醫(yī)療資源、高效治療中毒患者具有重要現實意義。

百草枯可經消化道、皮膚、呼吸道進入體內，通過一系列的氧化應激反應產生大量活性氧，攻擊機體組織器官細胞，導致細胞凋亡、壞死，損傷組織器官功能，甚至誘發(fā)衰竭而致死。有研究證實，百草枯攝入量與中毒患者的病情密切關聯(lián)，中毒劑量越大，患者存活率越低［10］。本研究也發(fā)現，死亡組百草枯攝入量高于存活組（P<0.05），而且百草枯攝入量在預測急性百草枯中毒結局具有較高靈敏度（0.63）和特異度（0.90），當中毒患者百草枯攝入量超過36.50 ml 時，預后不良，發(fā)生死亡的概率高達91%（陽性預測值0.91）。

肺是百草枯中毒的主要靶器官。中毒患者早期常因急性呼吸窘迫而致死，即使急性炎癥期經搶救存活者，晚期也常因肺纖維化、呼吸功能衰竭而死亡［11］。百草枯為1，1’-二甲基-4，4’-聯(lián)吡啶陽離子，與多胺類物質具有類似結構，而支氣管clara細胞和肺泡上皮細胞富含多胺轉運系統(tǒng)，百草枯以消耗ATP的形式進入細胞，而大量蓄積于肺組織，導致肺組織百草枯濃度明顯高于血液及其他器官組織的濃度［12］。百草枯通過氧化應激、炎性反應攻擊肺泡上皮細胞，導致肺功能急性損傷，出現通氣換氣功能嚴重障礙。HCO3-指標是反應機體呼吸功能和代謝性功能的重要指標。本研究發(fā)現，死亡組患者HCO3-濃度低于存活組（P<0.05），ROC 分析顯示HCO3-在預測急性百草枯中毒結局具有較高的價值（AUC 為0.79），且在幾個關鍵指標中特異度為0.96，當血中HCO3-濃度超過17.75 mmol/L 時，患者發(fā)生死亡的概率高達96%（陽性預測值0.96）。患者出現HCO3-濃度降低，其原因是機體為了代償肺功能損傷引起的氧供不足而過度換氣，導致PaCO2降低，本研究單因素分析也證實了這一點，死亡組患者PaCO2低于存活組（P<0.05），從而導致血中HCO3-濃度降低；此外，也可能與呼吸功能受損，機體氧供不足，啟動無氧糖酵解過程，隨著無氧糖酵解的增多，機體大量乳酸堆積，出現代謝性酸中毒有關［13］。

百草枯在機體內可通過血液循環(huán)分布到全身各個器官組織，通過氧化應激、炎癥爆發(fā)，損害組織器官功能，甚至誘發(fā)多器官功能衰竭［14］。肝是機體最大的代謝器官，百草枯在肝臟代謝時，損傷肝中央小葉細胞，導致肝細胞變性、壞死，肝臟充血、功能受損，影響肝的代謝功能，導致血液中AST 和血糖升高，血糖和AST 是影響急性百草枯中毒預后的關鍵因素，在辨別其預后具有較高的價值［15］。血糖是反映機體代謝狀態(tài)的一個重要指標，在應激及炎性反應時可升高，其升高除了與肝代謝功能受損有關外，與百草枯攻擊胰腺，導致胰島素抵抗也有關；血糖水平的高低和中毒患者病情、預后密切相關［16］。本研究顯示，急性百草枯中毒死亡組患者AST 和血糖濃度明顯高于存活組（均P<0.05），且在預測中毒結局中均具有較高的靈敏度和特異度，尤其是AST 指標在辨別急性百草枯中毒預后的價值時5 個關鍵指標中最高（AUC 為0.87），當AST≥35.30 U/L 時，患者發(fā)生死亡的概率高達96%（陽性預測值為0.96）?？梢姡珹ST和血糖是預測急性百草枯中毒的關鍵指標，其肝功能受損程度與急性百草枯中毒預后密切相關。

腎是機體的主要排泄器官，約90%百草枯以原形的形式從腎中排出。當百草枯攻擊腎小球和腎小管細胞，損害腎功能時，百草枯經腎排出量明顯降低，導致血液中百草枯濃度升高，進一步損害機體［14］。有研究表明，發(fā)生腎功能損傷的患者發(fā)生死亡的概率是腎功能完好者的3.90倍［17］。尿蛋白是反映腎功能的重要指標，當腎功能受損時，尿液中可檢出尿蛋白。本研究發(fā)現，急性百草枯中毒死亡組患者尿蛋白的平均秩次高于存活組（P<0.05），且其在預測中毒結局的效能（AUC 為0.83）及靈敏度（0.94）、特異度（0.63）較高，可獨立預測急性百草枯中毒結局。因此，急性百草枯中毒患者早期進行血液凈化治療，保護腎功能，降低機體百草枯濃度，改善患者預后具有重要意義。

綜上所述，百草枯攝入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白是影響急性百草枯中毒預后的關鍵因素，在辨別中毒患者結局中均具有較高的效能、靈敏度和特異度，可獨立預測急性百草枯中毒結局。早期評估影響急性百草枯中毒結局的預后因素，合理制定診療方案，及時洗胃、導瀉、血液凈化等治療措施，以促進百草枯排泄，保護機體重要臟器功能，對于提高中毒患者治愈率具有重要指導意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明李峰：研究設計、實施及撰寫論文；蘇藝偉：數據收集、統(tǒng)計學分析及其他事務性工作；王致：指導及行政支持