程暢，王偉，徐沙貝

作者單位華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╥nflammatory demyelinating diseases,IDDs）是一種特發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)以髓鞘脫失及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征。臨床較常見(jiàn)的包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等。臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，且具有復(fù)發(fā)傾向，每次發(fā)作常會(huì)遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，最終導(dǎo)致不同程度神經(jīng)功能障礙[1]。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷進(jìn)展，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG）疾病逐漸出現(xiàn)在人們的視野中。起初，MOG-IgG被認(rèn)為多存在于水通道蛋白4（aquaporins4，AQP4）-IgG陰性的NMOSD 患者中。隨著研究的不斷深入，與MOG-IgG 相關(guān)的疾病現(xiàn)在被認(rèn)為超出了NMOSD表型，其在臨床表現(xiàn)、治療效果及預(yù)后等諸多方面均與MS 及AQP4 抗體陽(yáng)性的NMOSD 患者有所不同，該類疾病被稱為MOG-IGG 相關(guān)疾?。∕OG-IgG associated disorders，MOGAD）。本文回顧近年來(lái)與MOG 和AQP4 抗體相關(guān)脫髓鞘疾病的研究成果，總結(jié)兩者在病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療和預(yù)后等方面的異同，旨在為臨床的早期診斷與治療及預(yù)后評(píng)估提供線索。

1 概述

1.1 MOG-IgG

MOG 屬于免疫球蛋白超家族成員，僅表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）髓鞘最外層和少突膠質(zhì)細(xì)胞足突上，約占總髓鞘蛋白的0.05%。MOG-IgG 可分為致病性抗體和非致病性抗體，早期以大腸桿菌合成的線性MOG 抗原表位為基礎(chǔ)，利用免疫印跡方法或酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定出的MOG-IgG是非致病性的，其在MS等脫髓鞘性CNS 疾病和健康對(duì)照組中均能以相似的頻率檢測(cè)到[2]。隨后的動(dòng)物研究表明僅能結(jié)合具有立體MOG 抗原表位的MOG-IgG 才具有致病性。基于細(xì)胞的測(cè)定（cell-based assays，CBA）將編碼人全長(zhǎng)MOG 抗原的RNA 轉(zhuǎn)染進(jìn)工程細(xì)胞后，該細(xì)胞膜表面表達(dá)出具有正確空間構(gòu)象和糖基化的MOG 抗原，隨后再使用細(xì)胞免疫熒光方法檢測(cè)患者體內(nèi)是否存在能與該立體表位結(jié)合的MOG-IgG，此方法常用于檢測(cè)致病性MOG-IgG[3]。關(guān)于MOG-IgG 的產(chǎn)生以及致病機(jī)制，有研究表明，僅表達(dá)于CNS 的MOG 抗原在血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性增加時(shí)進(jìn)入外周被免疫系統(tǒng)識(shí)別后產(chǎn)生MOG-IgG，外周生成的MOG-IgG 進(jìn)入CNS 通過(guò)抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，同時(shí)CD4+T 細(xì)胞進(jìn)入CNS 進(jìn)一步分化為Th1、Th2、Th17 等細(xì)胞，通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子造成CNS損傷[4]。

1.2 AQP4-IgG

AQP4 是水通道蛋白家族的一員，主要表達(dá)于CNS 星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上。在CNS中，AQP主要在視神經(jīng)、脊髓、室管膜周圍、腦干、下丘腦、延髓極后區(qū)和視上核等組織表達(dá)。AQP4-IgG 是IgG1 類抗體，與星形膠質(zhì)細(xì)胞足突表面的AQP4抗原的胞外段構(gòu)象表位結(jié)合后通過(guò)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，從而繼發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞損害和脫髓鞘[5]。研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可能會(huì)引起膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的釋放，在AQP4-IgG 陽(yáng)性患者的急性期腦脊液中的GFAP 抗體滴度顯著增高，并且抗體水平與臨床癥狀和脊髓損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。關(guān)于AQP4-IgG 的合成是鞘內(nèi)的還是外源性的以及是通過(guò)何種途徑和機(jī)制進(jìn)入CNS的，目前尚無(wú)明確定論。有研究表明在疾病急性期，B細(xì)胞首先在CNS外被激活并合成AQP4-IgG，AQP4-IgG通過(guò)通透性增強(qiáng)的BBB區(qū)域進(jìn)入CNS，同時(shí)B 細(xì)胞在外周和CNS 之間發(fā)生動(dòng)態(tài)交換，使血液和腦脊液中存在與抗體相關(guān)的B細(xì)胞和漿細(xì)胞[7]。研究表明，AQP4-IgG 是NMOSD 較特異性的標(biāo)志物，AQP4-IgG 的發(fā)現(xiàn)使得NMOSD在發(fā)病機(jī)制、診斷及治療上取得了較為顯著的進(jìn)步。

2 臨床表現(xiàn)

AQP4-IgG陽(yáng)性患者好發(fā)于女性，中位發(fā)病年齡為40歲，發(fā)病前可有前驅(qū)感染或疫苗接種史，病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高，且易合并其他自身免疫性疾病，如：干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病等。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和脊髓炎。AQP4-IgG陽(yáng)性的視神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為單眼或雙眼視力下降，可出現(xiàn)眼球疼痛、復(fù)視、視野缺損，與抗體陰性的視神經(jīng)炎患者相比，往往損傷重、復(fù)發(fā)率高[8]。AQP4-IgG引起的脊髓炎多為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎（long extensive transverse myelitis，LETM），常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體無(wú)力、麻木、大小便障礙，還可出現(xiàn)一些特殊癥狀如：強(qiáng)直性痙攣、神經(jīng)性疼痛、束帶感和皮膚游走性瘙癢。其中疼痛性強(qiáng)直性痙攣比MOGAD相關(guān)性脊髓炎更常見(jiàn)，這可能是由于橫貫性脊髓炎的發(fā)病率較高，伴有嚴(yán)重的脫髓鞘和組織壞死。此外，AQP4-IgG 陽(yáng)性患者較MOGAD 患者更易出現(xiàn)以頑固性呃逆、惡心嘔吐為主要臨床表現(xiàn)的極后區(qū)綜合征（area postrema syndrome，APS）[9]，約7.1%～10.3%的AQP4-IgG 陽(yáng)性患者以APS為首發(fā)癥狀。已有研究表明約3.2%的AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD 患者可與副腫瘤相關(guān)聯(lián)，并且可能與脫髓鞘的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，較常見(jiàn)的為肺腺癌和乳腺癌[10]。

與AQP4-IgG陽(yáng)性患者相比，MOGAD發(fā)病年齡較輕（中位發(fā)病年齡為30 歲），男女發(fā)病比例相仿，對(duì)激素治療敏感，且整體預(yù)后較好[11]。MOGAD不同年齡組的臨床特征存在與年齡相關(guān)的變化，在兒童中易出現(xiàn)ADEM，其次是視神經(jīng)炎。而在成人中則易出現(xiàn)視神經(jīng)炎，其次是脊髓炎。MOGAD 引起的視神經(jīng)炎以雙側(cè)更為常見(jiàn)，臨床上約半數(shù)患者在起病時(shí)出現(xiàn)了雙眼視力的嚴(yán)重減退，可伴眼痛，此類患者大多數(shù)能在眼底檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)視盤水腫，嚴(yán)重時(shí)可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4陽(yáng)性患者中較少見(jiàn)。有研究表明，高達(dá)50%的患者在視力減退前幾天可出現(xiàn)新發(fā)的眶周和額顳部頭痛[12]。盡管MOGAD患者的視神經(jīng)炎具有損傷重、頻繁復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熀?，其視力恢?fù)仍較AQP4-IgG陽(yáng)性患者好[13]。MOGAD脊髓炎可為L(zhǎng)ETM，也可見(jiàn)短節(jié)段脊髓炎，其出現(xiàn)LETM 的比例約為60%，較AQP4-IgG 陽(yáng)性脊髓炎中85%LETM 的比例低[14]。與AQP4-Ab相關(guān)的脊髓炎相比，MOG-Ab相關(guān)的脊髓炎表現(xiàn)為在首次發(fā)作或整個(gè)病程中出現(xiàn)脊髓炎的頻率較低、男性更多見(jiàn)、發(fā)病年齡較輕、更常見(jiàn)出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀、痛性痙攣少見(jiàn)、較易累及脊髓圓錐而出現(xiàn)尿便障礙及性功能障礙，并且整體預(yù)后較好[15]。此外，約20.7%的MOGAD患者可出現(xiàn)腦炎，部分可伴有腦膜炎，此類患者?？沙霈F(xiàn)顱內(nèi)壓增高、腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白升高。約30%的MOGAD 患者可出現(xiàn)腦干腦炎，但極少單獨(dú)累及腦干，?？砂橛幸暽窠?jīng)炎或脊髓炎。目前，已有關(guān)于在周圍神經(jīng)病變[16]、畸胎瘤[17]、肺癌[18]、COVID-19[19]等患者中發(fā)現(xiàn)MOG-IgG 陽(yáng)性的相關(guān)報(bào)道。此外，MOGAD患者很少伴有自身免疫性疾病，但合并其他自身抗體更為常見(jiàn)，近年來(lái)在一些MOGAD 患者中發(fā)現(xiàn)NMDA抗體陽(yáng)性的報(bào)道越來(lái)越多[20]，而MOG和AQP4雙陽(yáng)性的情況極為少見(jiàn)[21]。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

AQP4-IgG 陽(yáng)性患者典型的頭部病灶多位于AQP4 高表達(dá)區(qū)域，如腦室旁、導(dǎo)水管旁、下丘腦、延髓極后區(qū)等。與MS垂直于側(cè)腦室旁的病灶特點(diǎn)不同，AQP4-IgG 陽(yáng)性腦室旁病灶多呈線性排列，大腦半球處病灶多沿白質(zhì)纖維束分布，邊緣相對(duì)較模糊。脊髓病灶好發(fā)于頸胸髓，且病灶多位于脊髓中央，多不局限于灰質(zhì)，病變范圍常大于3個(gè)椎體節(jié)段，出現(xiàn)脊髓萎縮壞死的可能性較大[22]。但長(zhǎng)節(jié)段的脊髓病灶在治療后可出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，脊髓的亮斑狀損害（bright spotty lesions，BSL）為AQP4-IgG 陽(yáng)性患者較獨(dú)特的影像學(xué)標(biāo)志物，其特征是MRI掃描時(shí)軸位上T2斑點(diǎn)狀高信號(hào)，但不伴有T1同等程度的低信號(hào)[23]。視神經(jīng)病灶多累及雙側(cè)、較長(zhǎng)節(jié)段的視神經(jīng)，病變部位多見(jiàn)于視覺(jué)傳導(dǎo)通路的后部，即視交叉、視束和顱內(nèi)段。而多發(fā)性硬化-視神經(jīng)炎更常累及單側(cè)、較短節(jié)段的視神經(jīng)，病變部位多位于前視覺(jué)傳導(dǎo)通路。

MOGAD患者的頭部病灶更大，分布更分散，可出現(xiàn)在大腦的任何部位，以兩側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)病灶多見(jiàn)，其中皮質(zhì)、丘腦以及海馬病灶相對(duì)較為特異。MOGAD脊髓病變更易出現(xiàn)相對(duì)較短節(jié)段的、兩個(gè)以上的非連續(xù)病灶。病灶易累及脊髓圓錐，病變多局限于灰質(zhì)，在T2相的軸位上呈現(xiàn)“H”征，矢狀位上為沿脊髓腹側(cè)的線樣高信號(hào)?？偟膩?lái)說(shuō)，脊髓下段病變、短節(jié)段病變、圓錐受累和“H”征是MOGAD 脊髓炎較為代表性的影像學(xué)特征。MOGAD MRI病變的一個(gè)重要特征是約50%～80%的病例急性發(fā)作后病灶可完全消退，這在AQP4-IgG陽(yáng)性患者和MS患者中均較少見(jiàn)[24]。MOGAD 視神經(jīng)損害以前部為主，常位于球后及眶內(nèi)段，很少累及視交叉。MRI 平掃可見(jiàn)視神經(jīng)增粗、腫脹和迂曲，增強(qiáng)可見(jiàn)視神經(jīng)鞘和周圍軟組織強(qiáng)化，是MOGAD 視神經(jīng)炎較為特異性的影像學(xué)改變[25]。

4 治療與預(yù)后

關(guān)于2 組疾病的治療，可分為急性期和緩解期治療。由于目前缺乏來(lái)自MOGAD的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)有的治療建議大多是基于回顧性研究和其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)。2組疾病的急性期治療相似，首選為大劑量激素沖擊，對(duì)激素治療效果不理想的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換。研究表明盡早啟動(dòng)激素治療更有助于神經(jīng)功能恢復(fù)[26]。對(duì)于AQP4抗體陽(yáng)性的患者均需要接受緩解期治療；而對(duì)于MOGAD 患者，由于約半數(shù)患者呈單相病程，且臨床癥狀恢復(fù)較好，因此對(duì)于首次發(fā)作的MOGAD 患者是否需要維持長(zhǎng)期免疫治療有待更進(jìn)一步評(píng)估。而對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的MOGAD 患者需行緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)的治療。常用的緩解期治療藥物包括小劑量激素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗和氨甲蝶呤等。對(duì)于MOGAD患者目前較為推薦的是小劑量激素聯(lián)合其他免疫抑制劑，建議10～15 mg/d的潑尼松維持治療至少6個(gè)月[27]。盡管利妥昔單抗在預(yù)防AQP4-IgG 陽(yáng)性NMOSD 復(fù)發(fā)方面具有很高的效用，但在MOGAD 患者中的療效似乎不如AQP4-IgG 陽(yáng)性患者。一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療2 種疾病的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，相較于AQP4-IgG陽(yáng)性組，MOGAD組復(fù)發(fā)率高（37.5%vs.24%）、中位復(fù)發(fā)時(shí)間短（2.6 個(gè)月vs.7 個(gè)月）[28]。目前國(guó)際上已有3 種單克隆抗體藥物被美國(guó)FDA或歐盟批準(zhǔn)用于NMOSD的治療，分別是補(bǔ)體蛋白C5 抑制劑--依庫(kù)珠單抗（eculizumab），白細(xì)胞介素-6 受體阻斷劑--薩特利珠單抗（satralizumab）和CD19 B 細(xì)胞耗竭劑--伊納利珠單抗（inebilizumab,MEDI-551）。其中薩特利珠單抗在2021 年4 月30 日被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督局正式批準(zhǔn)用于治療12 歲以上的AQP4-IgG 陽(yáng)性的NMOSD 患者，該藥可顯著延緩疾病的復(fù)發(fā)時(shí)間[29]。由于缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)，目前尚無(wú)明確結(jié)論表明單克隆抗體在MOGAD 中的療效。來(lái)自小樣本的病例系列報(bào)告表明托珠單抗（白細(xì)胞介素-6阻斷劑）可能對(duì)其他免疫抑制治療無(wú)效的MOGAD患者有效[30]。

總體而言，MOGAD 的預(yù)后要好于AQP4-IgG 陽(yáng)性患者。大約40%～50%的MOGAD患者出現(xiàn)單相病程，50%～60%的病例治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中復(fù)發(fā)癥狀以視神經(jīng)炎最為常見(jiàn)[31]。還有研究發(fā)現(xiàn)MOGAD具有激素依賴性，相當(dāng)部分患者疾病復(fù)發(fā)發(fā)生在激素減量的過(guò)程中，通常發(fā)生在激素用量＜10 mg/d或停用后2個(gè)月內(nèi)，并且還與激素治療周期密切相關(guān)，當(dāng)激素使用時(shí)間＜3 個(gè)月時(shí)，患者復(fù)發(fā)的概率明顯增加[32]。早期研究表明，MOGAD 患者疾病復(fù)發(fā)期的MOG-IgG 滴度高于緩解期，高的MOG-IgG 滴度可以預(yù)測(cè)進(jìn)一步的臨床事件[33]。但更近期的數(shù)據(jù)表明，患者可能多年保持血清陽(yáng)性而不復(fù)發(fā)，甚至抗體轉(zhuǎn)為陰性的患者仍然可以復(fù)發(fā)[34]。此外，與兒童相比，成人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，功能恢復(fù)更差[34,35]。關(guān)于抗體滴度與復(fù)發(fā)緩解情況以及疾病長(zhǎng)期預(yù)后間的關(guān)系，未來(lái)仍需要大規(guī)模的前瞻性臨床研究。

越來(lái)越多的研究表明AQP4-IgG陽(yáng)性患者的預(yù)后與發(fā)病年齡密切相關(guān)。一項(xiàng)華中地區(qū)相對(duì)早發(fā)型及晚發(fā)型NMOSD的臨床特點(diǎn)及預(yù)后特征的研究表明[36]，相對(duì)晚發(fā)型（＞40歲）患者比相對(duì)早發(fā)型患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的殘疾，隨著發(fā)病年齡的增加，不可獨(dú)立行走的風(fēng)險(xiǎn)（EDSS評(píng)分為6.0）增加，且發(fā)病年齡每增加10年，此風(fēng)險(xiǎn)增加65%。雖然晚發(fā)型患者的疾病嚴(yán)重程度更高，但晚發(fā)型患者相較于早發(fā)型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低。關(guān)于AQP4-NMOSD 生物學(xué)標(biāo)志物與預(yù)后的相關(guān)性，有研究表明同型半胱氨酸、結(jié)締組織疾病合并癥、腦脊液24 h IgG 合成率、血清IgG濃度與復(fù)發(fā)相關(guān)[37]。血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白（neurofilament light，NFL）與疾病預(yù)后間的關(guān)系目前尚無(wú)明確定論，有研究表明血清NFL 水平與發(fā)病時(shí)的EDSS 評(píng)分呈正相關(guān)[38]，而也有研究認(rèn)為NFL與疾病嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性，該研究認(rèn)為較高的血清GFAP 水平與較差的臨床殘疾評(píng)分相關(guān)，且基線時(shí)血清GFAP＞90 pg/mL 的AQP4-IgG NMOSD 患者未來(lái)復(fù)發(fā)的時(shí)間比GFAP ≤90 pg/mL的患者短[39]。一項(xiàng)關(guān)于中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）與疾病預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，NLR與發(fā)病時(shí)及隨訪時(shí)EDSS評(píng)分呈正相關(guān)[40]，但另一項(xiàng)研究表明NLR 在發(fā)作時(shí)和隨訪時(shí)均較高，與疾病復(fù)發(fā)和嚴(yán)重程度之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[41]。在評(píng)價(jià)預(yù)后方面，目前尚無(wú)可靠證據(jù)表明AQP4-IgG滴度與疾病嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)相關(guān)。2017年一項(xiàng)國(guó)際多中心的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG 不同滴度組在疾病病程、年平均復(fù)發(fā)率和平均殘疾程度方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。更近期的研究表明AQP4-IgG血清狀態(tài)的轉(zhuǎn)化與疾病復(fù)發(fā)無(wú)顯著相關(guān)，但AQP4-IgG（+）患者在轉(zhuǎn)化為陰性后再次轉(zhuǎn)為陽(yáng)性的再陽(yáng)性變化與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[42]。AQP4-NMOSD免疫抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低密切相關(guān)，接受免疫抑制劑藥物治療后的患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯降低，從5年后開(kāi)始出現(xiàn)輕度反彈，且停用后的復(fù)發(fā)率可達(dá)77.5%[43]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，MOG-IgG 陽(yáng)性患者與AQP4-IgG 陽(yáng)性患者在病理生理學(xué)、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)以及治療和預(yù)后上均存在一定差異。正確認(rèn)識(shí)上述特征對(duì)疾病的管理和預(yù)防工作非常重要。未來(lái)還需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步探索兩者之間的異同。