馮麗娟 王宇 賈繼東

作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

肝硬化是各種病因的慢性肝病進(jìn)展的共同結(jié)局，主要表現(xiàn)為肝臟合成功能障礙及門靜脈高壓癥，失代償期可出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥。本文對2022年肝硬化并發(fā)癥的研究熱點和進(jìn)展做一簡單回顧和總結(jié)，希望為肝硬化的臨床診治提供新的依據(jù)和思路。

一、肝硬化“再代償”的定義及標(biāo)準(zhǔn)

2019年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會更新的肝硬化指南[1]中首次采用了肝硬化再代償?shù)母拍睿焊斡不颊叱霈F(xiàn)失代償并發(fā)癥后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時間內(nèi)(至少1年)不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等)。在2022年發(fā)表的Baveno Ⅶ共識明確了肝硬化“再代償”的定義，強調(diào)需滿足病因控制、失代償并發(fā)癥消失和肝功能穩(wěn)定好轉(zhuǎn)三方面的條件；但是該標(biāo)準(zhǔn)并未給出“肝功能穩(wěn)定好轉(zhuǎn)”的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。2022年，謝雯教授團(tuán)隊在乙型肝炎肝硬化失代償前瞻性隊列中對Baveno VII共識提出的肝硬化再代償定義進(jìn)行了驗證，并首次提出了該類患者接受恩替卡韋治療后實現(xiàn)再代償所需的肝功能穩(wěn)定改善標(biāo)準(zhǔn)[3]，即：經(jīng)過抗病毒治療，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分<10分和/或肝功能試驗指標(biāo)恢復(fù)至Child-Pugh A 級肝功能水平[白蛋白>35 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)<1.50 和總膽紅素<34 μmol/L]；按照該標(biāo)準(zhǔn)，本隊列中56.2%的患者完全滿足Baveno VII共識中的肝硬化再代償定義。

二、肝硬化腹水的治療

近兩年來，關(guān)于腹腔積液治療的熱門話題是長期輸注白蛋白能否改善肝硬化合并腹水患者的長期預(yù)后。來自于意大利的ANSWER試驗及Caraceni等[4-5]的研究顯示，長期輸注白蛋白能改善肝硬化合并單純性腹水患者的長期生存率。2022年Giacomo等對ANSWER研究結(jié)果進(jìn)行的后續(xù)分析提示，長期白蛋白輸注還可以改善肝硬化患者的低鈉血癥[7]。

而來自英國研究者的ATTIRE研究顯示[6]，對于MELD評分在14～18分的患者，輸注白蛋白者與對照組患者的病死率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。而Xu等進(jìn)行的薈萃分析顯示，無論長期(>1個月)還是短期(<1個月)輸注白蛋白，均無明顯改善預(yù)后的作用，而且需警惕輸注白蛋白過程中可能導(dǎo)致循環(huán)負(fù)荷增加出現(xiàn)肺水腫等并發(fā)癥[8]。但是這些研究仍然強調(diào)了短期應(yīng)用白蛋白在頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征治療中的重要作用。

三、食管胃靜脈曲張破裂出血的預(yù)防和治療

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding，EVB)是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的最常見并發(fā)癥。2022年歐洲發(fā)布了BavenoVII門靜脈高壓共識，我國也發(fā)布了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》。這些指南再次強調(diào)對于食管胃靜脈曲張的管理包括：(1)預(yù)防首次EVB(一級預(yù)防)；(2)控制急性食管靜脈曲張破裂出血(acute esophageal varices bleeding，AEVB)；(3)預(yù)防再次EVB(二級預(yù)防)；(4)改善肝臟功能儲備。

指南推薦使用內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)或非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blocker, NSBB)預(yù)防首次靜脈曲張出血，推薦內(nèi)鏡聯(lián)合NSBB作為 EVB二級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)方案。

BavenoVII門靜脈高壓共識強調(diào)了NSBB在預(yù)防代償期肝硬化伴臨床顯著性門靜脈高壓失代償中的作用[2]。NSBB具有降低門靜脈壓力的作用，稍早的PREDESCI研究顯示[9]，在代償期肝硬化伴臨床顯著性門靜脈高壓、但無食管胃靜脈曲張或輕度靜脈曲張的患者，與安慰劑組相比，NSBB治療組發(fā)生腹水的比例明顯下降，嚴(yán)重靜脈曲張的發(fā)生率降低，從而降低了失代償事件的發(fā)生率。今后，需要更多研究確認(rèn)NSBB類藥物是否能減少肝硬化失代償事件，從而決定是否將NSBB的使用時間點前移。

對于食管靜脈曲張的無創(chuàng)診斷，也是近兩年的研究熱點。在使用肝臟硬度和血小板作為無創(chuàng)診斷Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，Baveno VII提出了脾臟硬度(spleen stiffness, SSM)預(yù)測高危靜脈曲張，即脾臟硬度大于40?kPa的肝硬化患者發(fā)生高危靜脈曲張概率較低，可避免進(jìn)行不必要的胃鏡檢查[2]。但不同病因肝硬化，目前脾臟硬度尚無統(tǒng)一的診斷界值，尚需更多的臨床研究。

四、肝硬化肝性腦病的預(yù)防和治療

2022年歐洲肝病學(xué)會發(fā)布了《肝性腦病管理臨床實踐指南》指出，在肝硬化患者中，應(yīng)注意加強對肝性腦病(尤其是隱匿性肝性腦病)的篩查，并注意尋找肝性腦病的誘發(fā)因素。推薦乳果糖作為肝性腦病二級預(yù)防的首選藥物，對于反復(fù)發(fā)作的肝性腦病，建議利福昔明作為二線藥物聯(lián)合應(yīng)用[10]。

利福昔明是一種半合成抗生素，因此人們對其長期使用仍存在導(dǎo)致耐藥的憂慮。2021年的一項報道顯示[11]，使用利福昔明400 mg預(yù)防肝性腦病時，連續(xù)檢測1、 2、 4、 6、 8、10、12周患者的大便菌群，發(fā)現(xiàn)其腸道菌群的多樣性并未發(fā)生顯著性改變。Wei等[12]的研究也顯示，分別使用800 mg及1200 mg治療顯性肝性腦病時，兩種劑量的有效性差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (41.67%比57.14%)，且兩組的不良事件發(fā)生率無明顯區(qū)別。

五、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的預(yù)防和治療

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。Deleuran等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并SBP者的短期(4個月)病死率與無SBP組相比，明顯升高(38.6%比11.4%, HR 3.86)，但遠(yuǎn)期病死率并無明顯差別。而 Huang等[14]報道，菌血癥、肝腎綜合征及血清肌酐水平是近期死亡的獨立危險因素，而SBP類型、細(xì)菌菌株等均與短期預(yù)后無關(guān)。

2021年美國肝病學(xué)會(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)指南推薦在肝硬化腹水患者中可以考慮使用環(huán)丙沙星或諾氟沙星預(yù)防SBP[15]，但在臨床工作中，存在對長期使用抗生素可能導(dǎo)致耐藥菌感染的擔(dān)憂。2022年發(fā)表的一項比較利福昔明和諾氟沙星在SBP一級預(yù)防及二級預(yù)防中的療效研究顯示，在SBP二級預(yù)防時，與諾氟沙星相比，利福昔明組SBP發(fā)生率明顯降低(3.88比14.13%)，且病死率降低(13.74 比24.43%)?，盡管兩組死亡病因差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但諾氟沙星組患者肝性腦病的病死率是利福昔明組的3倍；但作為一級預(yù)防時，兩組之間SBP的發(fā)生率和病死率無明顯差別[16]。Huang等[17]進(jìn)行的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，SBP患者存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為乳酸桿菌和雙歧桿菌計數(shù)減少、腸桿菌和腸球菌數(shù)量增加，但補充益生菌并未能預(yù)防SBP。

六、肝腎綜合征的預(yù)防和治療

目前認(rèn)為，肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是終末期肝硬化或肝衰竭時，各種血流動力學(xué)改變相互作用所導(dǎo)致的一種急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)表現(xiàn)形式。2021年發(fā)表的CONFIRM試驗是有史以來在HRS-1患者中開展的最大規(guī)模的前瞻性臨床研究[18](n=300)，結(jié)果顯示與安慰劑+白蛋白治療組相比，特利加壓素+白蛋白治療組有更高比例的患者實現(xiàn)了HRS逆轉(zhuǎn)(29.1%比15.8%，P=0.012)。但研究顯示，隨訪30 d內(nèi)，在已經(jīng)實現(xiàn)HRS逆轉(zhuǎn)的患者中仍有17%復(fù)發(fā)，與安慰劑組相比，特利加壓素組總體生存率及90 d無肝移植生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但不良反應(yīng)(12%比5%)均較安慰劑組升高，因此美國FDA仍未批準(zhǔn)特利加壓素在肝腎綜合征中的應(yīng)用。

2022年對CONFIRM試驗數(shù)據(jù)的后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)[19]，HRS逆轉(zhuǎn)的發(fā)生率與血清肌酐水平呈負(fù)相關(guān)(<3 mg/dL，49.2%；≥3～<5 mg/dL，28.0%；≥5 mg/dL，9.1%)；第30天隨訪時，低血清肌酐亞組患者無腎臟替代治療的存活率明顯高于高血清肌酐亞組(<3 mg/dL，77.3%；≥3～<5 mg/dL；76.5%；≥5 mg/dL，40.0%)；而90 d的總體生存率與無肝移植生存率也呈現(xiàn)同樣規(guī)律。因此，研究者認(rèn)為，在低血清肌酐患者早期使用特利加壓素可能獲益更多，因此臨床需及早識別并積極治療該部分患者。

七、門靜脈性肺動脈高壓的診斷和治療

門靜脈性肺動脈高壓(porto-pulmonary hypertension，PoPH )是肝硬化的少見并發(fā)癥，但如不給予有效干預(yù)，則預(yù)后很差，而且重度肺動脈高壓是肝移植和TIPS手術(shù)的禁忌證。既往診斷標(biāo)準(zhǔn)為平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)>25 mmHg，肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP) <15 mm Hg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)>3 WU[20]。2022年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會發(fā)布的肺動脈高壓診療指南[21]，基于健康人群和患病人群預(yù)后的研究結(jié)果，將肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)修改為mPAP>20 mmHg，PAWP <15 mm Hg，PVR>2 WU，以有利于其早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。

八、肝硬化患者的肌少癥的治療

近年的研究顯示，肌少癥在肝硬化患者的發(fā)生率可高達(dá)40%～70%[22]，且肌少癥對于肝硬化的長期預(yù)后、肝性腦病及肝移植術(shù)后的生存率癥均有顯著影響[23-24]。Gioia等[25]認(rèn)為，肌少癥、皮下脂肪減少和肌肉脂肪變性是預(yù)測TIPS術(shù)后認(rèn)知功能改變的獨立危險因素，與肝臟儲備功能無關(guān)。

目前對于肌少癥的治療方法較少。有研究顯示，雖然肌少癥與TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生密切相關(guān)，但TIPS本身可以改善患者營養(yǎng)狀況，從而改善肌少癥。2022年LIU等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后肝硬化患者的肌少癥和脂肪含量均較前有明顯增加，其中男性患者的第三腰椎骨骼肌指數(shù)在術(shù)前為41.8 cm2/m2，術(shù)后5個月上升到49.1 cm2/m2，術(shù)后1年上升到49.6 cm2/m2(P<0.001)；女性患者在術(shù)前為33.7 cm2/m2，術(shù)后5個月時上升到 40.6 cm2/m2，術(shù)后1年時上升到 42.0 cm2/m2(P<0.001)。另有研究顯示，肌少癥的改善與術(shù)前骨骼肌指數(shù)和門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient，PPG)相關(guān)[27]。

總之，過去一年中，在肝硬化再代償標(biāo)準(zhǔn)、白蛋白在腹水患者中的應(yīng)用及NSBB減少肝硬化失代償事件、特利加壓素治療HRS等方面取得了一些進(jìn)展并獲得了積極的結(jié)果。但是，肝硬化并發(fā)癥仍需要更有效、更安全、更方便的預(yù)防和治療措施，因此，未來此領(lǐng)域的臨床研究工作仍然任重而道遠(yuǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。