周創(chuàng)，張宸極，陳宣凝，馮逸升，丁之德

慢性牙周炎（chronic periodontitis）是一種由微生物菌斑引發(fā)的疾病，其病程進(jìn)展可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙或全身性免疫炎癥反應(yīng)，最終危及牙周組織結(jié)構(gòu)，尤其是牙骨質(zhì)、牙齦、牙周韌帶和牙槽骨[1]。診斷牙周炎最重要的檢查方法是牙周探診。2018年《中國居民口腔健康狀況——第四次中國口腔健康流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告》[2]顯示，在我國35～44歲年齡組中，牙周探診出血（bleeding on probing，BOP）率為87.4%，相較于10年前上升了10.1%，65～74歲年齡組的牙周BOP率也在同期大幅提高，這說明我國人群的牙周健康和衛(wèi)生水平仍處在較差狀態(tài)，牙周炎的患病風(fēng)險(xiǎn)較高。大量臨床研究表明，牙周炎與多種全身性疾病之間存在關(guān)聯(lián)，如動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病和自身免疫性疾病等[3]。近年來，牙周病與人類生殖健康的相關(guān)性備受關(guān)注，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)牙周炎可能會(huì)誘發(fā)多種生殖系統(tǒng)疾病[3-4]。

1 牙周炎對女性生殖健康的影響

我國女性生殖系統(tǒng)常見疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢?！?016年中國婦科疾病的疾病負(fù)擔(dān)研究》顯示，約25%的中國15歲及以上年齡的婦女存在不同程度的生殖健康問題，而這一比例在育齡婦女中將近40%[5]。換言之，中國大約有2億婦女存在生殖健康問題。牙周炎可對女性生殖健康產(chǎn)生諸多不良影響，如增加不孕癥、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）和子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 牙周炎與女性不孕癥有研究表明，不孕癥與牙周病之間存在一定的關(guān)聯(lián)。Yildiz Telatar等[6]對50例不明原因性不孕患者和50例健康女性進(jìn)行橫斷面病例對照研究，不孕患者的BOP率、牙齦指數(shù)（gingival index，GI）、探診深度（probing depth，PD）和臨床附著水平（clinical attachment level，CAL）均顯著高于健康女性（P＜0.05），而2組患者的菌斑指數(shù)（plaque index，PLI）和牙齦退縮程度相似。更為重要的是，不孕患者的牙周上皮表面積（periodontal epithelial surface area，PESA，P=0.005）、牙周炎性組織表面積（periodontal inflamed surface area，PISA，P=0.002）、輕度牙周炎（22%vs.10%）、中度牙周炎（18%vs.8%）和重度牙周炎（16%vs.6%）的患病率均顯著高于健康女性，且牙周組織健康者的百分比顯著低于健康女性（14%vs.22%，P=0.029）。Machado等[7]的研究得到了類似的結(jié)果，即與健康女性相比，不孕患者顯示局部和廣泛程度的PD，且PESA、CAL和缺牙數(shù)量明顯更高，此外，33.3%的不孕者患有牙周炎，高于對照組的22.2%。

1.2 牙周炎與PCOSTong等[8]采用回顧性隊(duì)列研究探討慢性牙周炎與PCOS的相關(guān)性，該研究選取了慢性牙周炎患者和無牙周病的女性各24 410例，其中慢性牙周炎組有441例患有PCOS，對照組有304例，慢性牙周炎患者的PCOS患病率明顯高于對照組（P＜0.001）。值得注意的是，與＜20歲組相比，30～39歲組和40～50歲組的PCOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。Isk等[9]的一項(xiàng)橫斷面病例對照研究選取了116例PCOS患者和90例健康對照者，結(jié)果顯示，PCOS組除PD值升高外，其余牙周參數(shù)（GI、PLI、BOP百分比、CAL）與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Varadan等[10]在印度的研究也獲得相似的結(jié)果，即與健康女性相比，PCOS患者更有可能同時(shí)存在牙周炎（P＜0.001）。在牙周炎致病因素中，具核梭桿菌（F.nucleatum）占主導(dǎo)地位，有研究顯示，在PCOS患者血清中能夠檢測到具核梭桿菌抗體，提示口腔中定植的具核梭桿菌可能通過全身感染的方式誘導(dǎo)PCOS的病理過程[11]。Saglam等[12]將招募的患者分為4組，即同時(shí)患有PCOS和慢性牙周炎組、僅患有慢性牙周炎組、僅患有PCOS組和牙周健康且無PCOS組，每組22例，結(jié)果表明慢性牙周炎可引起PCOS患者血清和唾液中8-羥基脫氧鳥苷和丙二醛水平升高，血清總抗氧化狀態(tài)（血清中過氧化物酶等抗氧化劑）的水平降低，機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，最終導(dǎo)致PCOS的易感性增高。提示口腔健康檢查可以防止牙周炎的加重以及機(jī)體氧化應(yīng)激的增加，這對于育齡期的PCOS早期患者尤為重要。

然而，也有研究與上述結(jié)果相悖。Wendland等[13]選取32例PCOS患者和23例15～19歲健康對照者，2組的PLI、GI、BOP百分比及PD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測其原因可能是受試者過少，或選取的健康對照組較為年輕。

1.3 牙周炎與EMsThomas等[14]招募了25例18～45歲EMs患者和25例非EMs女性作為對照，發(fā)現(xiàn)EMs組和對照組的PLI、PD和CAL雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但EMs組GI明顯高于對照組（P=0.001），且中重度牙周炎患者的比例較高。作為一種慢性炎癥，牙周炎患者牙周組織中的中性粒細(xì)胞通過吞噬過程中誘發(fā)的氧化應(yīng)激參與EMs的發(fā)病機(jī)制。由此推測，牙周炎患者存在的氧化應(yīng)激和活性氧產(chǎn)生增加可能會(huì)促進(jìn)EMs發(fā)生。

2 牙周炎對男性生殖的影響

牙周病可能與多種男性生殖系統(tǒng)疾病相關(guān)，如牙周炎會(huì)引發(fā)勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）、男性不育癥和前列腺疾病（prostatosis）等。

2.1 牙周炎與EDHuang等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡、吸煙狀況、刷牙時(shí)間等混雜因素后，社區(qū)牙周指數(shù)（community periodontal index，CPI）是ED患病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素（OR=2.755，95%CI：1.400～5.423，P=0.003）。

以國際勃起功能指數(shù)5（international index of erectile function-5，IIEF-5）評分為ED的判斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，Lecaplain等[17]的系統(tǒng)綜述分析顯示，牙周炎的嚴(yán)重程度越高越容易發(fā)生ED（P=0.041 5），但牙周炎的嚴(yán)重程度與ED的嚴(yán)重程度無關(guān)。Logistic回歸分析也證實(shí)了牙周炎的嚴(yán)重程度對ED的發(fā)生有影響（OR=3.29，95%CI：1.36～9.55，P＜0.01），牙周炎患者經(jīng)過治療后IIEF-5評分顯著提高，即勃起功能得到了改善。在牙周檢測中，ED患者的PLI、BOP率、PD和CAL均顯著高于未患ED的對照組（P＜0.05）。Martín等[18]研究臨床牙周檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，確診ED的患者相比對照組出現(xiàn)更多的CAL超過3 mm（P＜0.01）和PD介于4～6 mm的部位（P=0.05）。此外，該項(xiàng)研究還表明，牙周炎作為ED的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在校正了年齡、心血管疾病和糖尿病等混雜因素后，牙周炎患者發(fā)生ED的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（OR=2.17，95%CI：1.06～4.43，P=0.03）。同時(shí)，Chou等[19]的研究驗(yàn)證了上述結(jié)果，即ED和慢性牙周炎之間存在顯著的相關(guān)性。該研究中多因素Logistic回歸分析顯示，在校正年齡、體質(zhì)量、腰圍、吸煙與否的混雜因素后，牙周炎是ED發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.604，95%CI：1.280～2.009，P＜0.001）。

牙周炎和ED共有的危險(xiǎn)因素包括年齡、肥胖、吸煙、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、心血管疾病和過度飲酒等[4，20]。戒煙、減重及避免其他常見的危險(xiǎn)因素是降低這2種疾病發(fā)生率的安全有效的方法[21]。目前也有證據(jù)支持給予牙周治療后可通過改善損傷的血管內(nèi)皮功能顯著降低ED發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）[22]。此外，有研究顯示睪酮水平也與牙周疾病及ED發(fā)生相關(guān)，慢性牙周疾病患者中無牙齒缺失者的睪酮水平顯著高于牙齒缺失者[（4.41±2.57）ng/dLvs.（2.79±1.15）ng/dL，P=0.001]，而較低的睪酮水平也會(huì)導(dǎo)致ED的發(fā)生[23]。

2.2 牙周炎與男性不育癥研究表明精液質(zhì)量與牙周炎發(fā)病有關(guān)。調(diào)查顯示在30～38歲年齡組中，牙周炎與精子數(shù)量低下和精子質(zhì)量異常均有顯著的相關(guān)性（P＜0.05）；而且牙周狀況差不僅對精液質(zhì)量和數(shù)量有顯著影響，對于CAL≥1 mm且位點(diǎn)數(shù)≤30%的局限性牙周炎受試者，其平均射精量也小于未患病者（1.53 mLvs.2.45 mL，P＜0.05）[17]。Tao等[24]校正年齡、吸煙飲酒與否、消費(fèi)、教育水平等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)中重度牙周炎患者精液異常的發(fā)生率更高（OR=3.377，95%CI：1.450～7.865，P=0.005）。Chidambar等[25]對21～45歲且被確診為牙周疾病的男性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)受試者罹患牙齦炎或牙周炎的比例分別為24.7%或75.3%。受試者中精液參數(shù)正常者僅占23.5%，少精子癥占43.5%，76.4%的患者出現(xiàn)了精子運(yùn)動(dòng)能力低下，且牙周炎患者更有可能出現(xiàn)射精量、精子運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、數(shù)量、形態(tài)異常（P＜0.05）。同時(shí)，CAL高者也會(huì)出現(xiàn)顯著的精子活力較差（P=0.000 3）和射精量減少（P=0.001 3）。朱成彬等[26]的研究也顯示慢性牙周炎與男性不育癥密切相關(guān)（OR=2.019，95%CI：1.314～3.100，P＜0.01），且慢性牙周炎進(jìn)展程度越嚴(yán)重的受試男性，其患不育癥的危險(xiǎn)性越高（P＜0.01）。但也有研究結(jié)論并不一致。如Práger等[27]研究發(fā)現(xiàn)在患有少精子癥、弱精子癥或隱精子癥的受試男性中，有45.7%牙周狀況不佳，但并未發(fā)現(xiàn)精子異常與牙周炎之間存在顯著相關(guān)性。

目前，大量研究已確定男性不育癥和牙周炎共同擁有多個(gè)常見危險(xiǎn)因素，如糖尿病、酗酒和冠狀動(dòng)脈疾病等[28]，然而，目前尚未在細(xì)胞分子層面上闡明有關(guān)精子參數(shù)與牙周炎之間相關(guān)性的完整機(jī)制，因此，還需更多的前瞻性研究證實(shí)。

2.3 牙周炎與前列腺疾病

2.3.1 前列腺增生和前列腺炎 牙周病和良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）都是影響全球數(shù)百萬人的年齡相關(guān)性疾病，兩者之間也有著許多關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)涉及2 171名男性的研究發(fā)現(xiàn)，牙周病的存在可使BPH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=1.68，95%CI：1.26～2.24，P＜0.05），其中牙周炎患者的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=4.18，95%CI：2.75～6.35，P＜0.05）[29]。流行病學(xué)研究也表明，患有牙周炎的男性更容易發(fā)生BPH（OR=1.5，95%CI：1.05～2.10，P=0.026）[30]。另外，牙周炎同時(shí)合并中重度前列腺炎的患者其血清總前列腺特異性抗原水平較高，且中重度前列腺炎患者牙周病參數(shù)明顯偏高，表明兩者之間可能存在一定的相關(guān)性[31]。此外，中國臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，2個(gè)牙周炎隊(duì)列（隊(duì)列1：5 510例患有牙周炎且接受治療的患者，隊(duì)列2：5 510例患有牙周炎但尚未接受治療的患者）和對照組（5 510例沒有患牙周炎的受試者）分別有636例、638例和550例患有前列腺疾病，但該項(xiàng)研究結(jié)果還顯示，盡管進(jìn)行了治療，牙周炎患者發(fā)生前列腺炎的風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于無牙周炎患者（2個(gè)隊(duì)列分別為aHR=4.611，95%CI：3.009～7.068，P＜0.001；aHR=4.798，95%CI：3.136～7.334，P＜0.001）[32]。

2.3.2 前列腺癌 慢性炎癥和感染與前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有多個(gè)證據(jù)表明細(xì)菌、病毒感染與癌變之間的相互關(guān)系，而前列腺炎作為惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)因素的作用似乎可由牙周病原體介質(zhì)易感而誘發(fā)[33]。一項(xiàng)Meta分析（納入7篇文獻(xiàn)，其中4篇為前瞻性隊(duì)列研究，3篇為回顧性隊(duì)列研究）發(fā)現(xiàn)，牙周病與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性，牙周病如牙周炎可能是前列腺癌發(fā)病的一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.17，95%CI：1.07～1.27，P=0.001）。因此，男性公眾和臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到保持良好牙周健康的重要性[34]。同時(shí)，Guo等[35]的Meta分析也發(fā)現(xiàn)牙周病與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，牙周炎可使前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加至原來的1.40倍（HR=1.40，95%CI：1.16～1.70，P=0.001），而接受牙周炎治療的患者發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與無牙周炎患者相似（HR=1.22，95%CI：0.86～1.73，P=0.272）。此外，韓國一項(xiàng)以全國人口為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對121 240名年齡≥60歲的韓國人群的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素COX分析顯示，慢性牙周病患者前列腺癌的發(fā)病率顯著增加（OR=1.24，95%CI：1.16～1.32，P＜0.001）[36]。

3 牙周炎影響人類生殖健康的病理機(jī)制

3.1 局灶性感染理論20世紀(jì)初，“局灶性感染理論”創(chuàng)立后得到迅速傳播。該理論認(rèn)為，人體某個(gè)局灶性感染可能是許多慢性疾病的誘發(fā)因素，包括全身性疾病和常見疾病，在口腔中則表現(xiàn)為牙周炎等引發(fā)的菌血癥將口腔病原體及其代謝產(chǎn)物通過血液循環(huán)傳播到全身包括生殖系統(tǒng)，異位定植并誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，如導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常和受孕困難的子宮菌血癥等[37]。

牙周袋為口腔厭氧菌的定植和生長提供了良好的環(huán)境。具核梭桿菌是口腔內(nèi)最常見的革蘭陰性厭氧菌，在口腔內(nèi)外多種疾病中發(fā)揮致病作用。如該菌能與牙周袋血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并增加其通透性，而其他口腔微生物借此進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致口腔外感染。有研究報(bào)道具核梭桿菌能夠引起盆腔炎癥，而牙周炎孕婦的羊水或胎盤樣本中也可檢測到具核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌（P.gingivalis）及伴放線桿菌（A.actinomycetemcomitans），這些檢測結(jié)果均證實(shí)了牙周炎通過菌血癥引發(fā)生殖系統(tǒng)疾病可行性的機(jī)制。此外，宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)表明，胎盤與口腔微生物基因組構(gòu)成非常相似，從而進(jìn)一步支持“口腔細(xì)菌可以到達(dá)并定植于胎盤，并導(dǎo)致妊娠疾病”這一推測[3]。

3.2 慢性亞臨床炎癥牙周炎誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及免疫球蛋白的產(chǎn)生。炎癥介質(zhì)通過牙齦上皮屏障隨血液擴(kuò)散，雖然這能在一定程度上控制感染，但也會(huì)導(dǎo)致慢性亞臨床炎癥的發(fā)生[3，14]，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并可直接或間接引起生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能異常。

3.2.1 慢性亞臨床炎癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激 牙周炎引發(fā)的慢性亞臨床炎癥與PCOS密切相關(guān)。慢性亞臨床炎癥常誘導(dǎo)氧化應(yīng)激形成，而后者正是PCOS的發(fā)病基礎(chǔ)[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，與慢性牙周炎-PCOS的關(guān)聯(lián)相似，EMs的發(fā)生也遵循類似的機(jī)制[4]。在EMs的眾多潛在致病因素中，氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)的改變與牙周炎關(guān)系較為密切[14]。中性粒細(xì)胞是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞，其涉及的呼吸爆發(fā)機(jī)制將導(dǎo)致強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激與活性氧的產(chǎn)生[14]。EMs患者腹腔液中能檢測到由牙周炎產(chǎn)生的高水平活性氧，而活性氧通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷子宮內(nèi)膜細(xì)胞的DNA、募集炎癥細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，逐步累積加重子宮內(nèi)膜組織的損傷。另外，免疫反應(yīng)變化引起的局部免疫功能障礙會(huì)影響機(jī)體識(shí)別和消除異位生長的子宮內(nèi)膜組織，并進(jìn)一步促進(jìn)EMs發(fā)生與發(fā)展[14]。

另一方面，慢性炎癥引起的氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致菌精癥（bacteriospermia）和前列腺疾病的重要病理因素[38]。男性泌尿生殖道的局部炎癥引起白細(xì)胞浸潤和呼吸爆發(fā)，提升炎癥介質(zhì)和活性氧水平，促進(jìn)氧化應(yīng)激?；钚匝蹩蓪?dǎo)致精子凝集、活力降低；而氧化應(yīng)激則會(huì)破壞精子形態(tài)與遺傳物質(zhì)，并使精子頂體的完整性破壞，引起精子過早獲能而失去授精能力，以及誘導(dǎo)精子脂質(zhì)過氧化和凋亡，最終導(dǎo)致男性不育[39]。而在前列腺疾病中，口腔菌群通過直接作用（細(xì)菌的結(jié)構(gòu)成分和代謝物）或間接作用（全身炎癥）的方式增加活性氧水平，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生及進(jìn)展。由此提示口腔微生物菌群可作為預(yù)測牙周炎患者生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤的新型生物學(xué)標(biāo)志物[40]。同時(shí)，相關(guān)臨床研究表明，臨床牙周炎治療通過降低氧化應(yīng)激和消除炎癥可顯著減緩良性前列腺增生的發(fā)展并明顯改善患者癥狀[41]。

3.2.2 慢性亞臨床炎癥引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙 牙周炎引發(fā)的全身炎癥可使C反應(yīng)蛋白和IL-6等炎癥介質(zhì)的濃度急劇升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮減少[17]。Zuo等[20]研究證實(shí)，牙周炎誘發(fā)的血管內(nèi)皮功能異常會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致ED。該研究團(tuán)隊(duì)在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)牙周炎可以降低海綿體內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生減少和環(huán)磷酸鳥苷活性降低，但在人體中是否能得到類似的結(jié)果仍有待考證。

此外，牙周炎導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙也是慢性腎病的關(guān)鍵性病理基礎(chǔ)之一。腎臟負(fù)責(zé)性激素的轉(zhuǎn)運(yùn)，并對下丘腦-垂體-性腺軸激素分泌起到調(diào)控作用。慢性腎病可引起體內(nèi)性激素水平紊亂，具體表現(xiàn)為黃體生成素與卵泡刺激素的水平增加，而雌、孕激素水平卻異常下降，這在女性中常表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備功能降低、月經(jīng)紊亂、性功能障礙等[18]；而對于男性，低水平睪酮也是ED發(fā)生的一個(gè)重要病理因素[23]。因此，牙周炎也可通過影響生殖系統(tǒng)之外的組織器官間接導(dǎo)致生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

4 結(jié)語與展望

口腔健康尤其是牙周病理狀況，與多種男、女性生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，慢性牙周炎感染與女性PCOS、EMs及不孕癥相關(guān)；而對于男性，牙周炎與ED、男性不育癥及前列腺疾病相關(guān)。因此，在相關(guān)人群中，口腔健康的教育和疾病防治需引起重視，盡可能消除任何可能影響生殖健康的潛在因素。此外，牙周病如牙周炎對人類生殖健康影響的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探討。