謝錦珊，滕萱銘，楊 錚，付智楠，楊泱泱，趙 方，樂(lè) 園，郭旭虹，朱維平*

（1.華東理工大學(xué)藥學(xué)院，上海 200237；2.華東理工大學(xué)化工學(xué)院，上海 200237；3.北京化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，北京 100029）

農(nóng)藥是保護(hù)農(nóng)作物免受病蟲草害的重要手段，在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用[1-2]。全球每年用于防治植物病害、雜草和害蟲的農(nóng)藥超過(guò)240萬(wàn)t[2-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，農(nóng)藥的施用每年保護(hù)了全世界30%以上的農(nóng)作物免受病蟲害侵襲，提高了作物產(chǎn)量與土地利用率[1]，滿足了全球日益增多的人口糧食需求。然而，傳統(tǒng)的農(nóng)藥劑型及粗放式的使用方法不僅導(dǎo)致農(nóng)藥利用率低，環(huán)境污染加劇，同時(shí)也造成了病蟲草害抗性不斷增強(qiáng)以及資源消耗增加。目前糧食產(chǎn)業(yè)無(wú)法達(dá)到綠色可持續(xù)發(fā)展的要求[4]，傳統(tǒng)的農(nóng)業(yè)做法難以在不破壞環(huán)境的情況下維持不斷增長(zhǎng)的糧食需求。現(xiàn)代農(nóng)業(yè)正在通過(guò)綠色納米技術(shù)和可再生納米材料來(lái)尋找有效解決農(nóng)業(yè)面臨的多種問(wèn)題的可能方案，以實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的綠色農(nóng)業(yè)，確保糧食安全和環(huán)境安全，減少土壤退化，可持續(xù)地利用資源，維護(hù)生物多樣性，并支持農(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)的建立。

納米技術(shù)應(yīng)用材料和顆粒長(zhǎng)度尺度為1～100 nm，具有革新農(nóng)業(yè)的潛力[5]，其所生產(chǎn)的納米顆粒（NPs）的尺寸、形狀、表面部分和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的修飾使其成為遞送農(nóng)藥和遺傳物質(zhì)以提高作物產(chǎn)量的理想選擇，為農(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)的可持續(xù)發(fā)展提供了一種新的解決方法[6-7]。這些工程化的納米產(chǎn)品顆粒尺寸小、比表面積大，具有較好溶解性、低毒性、可控靶向釋放、強(qiáng)黏附性等優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)改善農(nóng)藥、化肥和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量，提高作物產(chǎn)量、抑制植物病原體、去除雜草和害蟲，使得農(nóng)藥或者肥料利用效率更高，并通過(guò)減少?gòu)U棄物和能源實(shí)現(xiàn)農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展[8-10]。盡管納米技術(shù)在農(nóng)藥方面的應(yīng)用前景廣闊，但其仍舊存在一些問(wèn)題，包括制備方法、對(duì)靶標(biāo)生物的滲透機(jī)制以及所涉及的風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前已報(bào)道的大多數(shù)納米農(nóng)藥僅限于在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行開發(fā)制備，商業(yè)化水平較低，質(zhì)量可控的納米農(nóng)藥規(guī)?；苽渑c生產(chǎn)是當(dāng)前納米農(nóng)藥發(fā)展的一大挑戰(zhàn)[11-12]。因此，探索適合納米農(nóng)藥的制備技術(shù)及裝備具有重要的意義。本文通過(guò)詳細(xì)介紹納米藥物常用的制備技術(shù)，如乳化技術(shù)、微流控技術(shù)、超重力技術(shù)和納米沉淀技術(shù)，及其原理、優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用條件等，展望其在納米農(nóng)藥制備上的應(yīng)用，作為納米農(nóng)藥制備的有力借鑒。

1 乳化技術(shù)

1.1 溶劑乳化-蒸發(fā)

溶劑乳化-蒸發(fā)是通過(guò)分散預(yù)成型聚合物制備納米顆粒的最廣泛使用的技術(shù)。聚合物溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，將溶液乳化在單水相或雙水相中，這一過(guò)程需蒸發(fā)溶劑，并使球形納米粒子沉淀，然后收集和純化。這一方法不需要高溫或相分離誘導(dǎo)劑，對(duì)設(shè)備要求低，易于操作[14]。Oliveira等[15]為防止除蟲菊酯（Pyrethrins）快速降解，提高其穩(wěn)定性和效率，使其能夠應(yīng)用于作物，采用了溶劑乳化-蒸發(fā)的方法制備了含有除蟲菊酯的固體脂質(zhì)納米顆粒（SLN），在亞致死劑量（1或10 ng/μL）下，該納米顆粒不會(huì)引起消化細(xì)胞的形態(tài)變化，對(duì)非目標(biāo)生物蜜蜂相對(duì)安全。Sun等[16]為了克服新型氰基丙烯酸酯類殺菌劑氰烯菌酯（Phenamacril）所帶來(lái)的基因抗性，采用了溶劑乳化-蒸發(fā)與高壓均質(zhì)相結(jié)合的方法，以乙基纖維素為載體構(gòu)建了氰烯菌酯納米膠囊體系。

1.2 超聲乳化

超聲乳化則是利用高強(qiáng)度的高頻壓力波產(chǎn)生破壞性的力，將油相和水相分解和混合，并將大液滴轉(zhuǎn)化為較小的液滴。超聲波通過(guò)含有壓電材料的超聲換能器施加在樣品上，將電能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。在聲吶尖端附近產(chǎn)生強(qiáng)烈的空化、湍流和剪切力，導(dǎo)致其附近的物質(zhì)被完全分解[13]。Balaji等[17]為了提高溴氰菊酯（Deltamethrin）的可用性、穩(wěn)定性和溶解速率，制備了水分散型溴氰菊酯納米乳液（NDM）。他們?cè)跀嚢钘l件下將有機(jī)相加入到水相中，在自發(fā)乳化得到粗乳液后進(jìn)一步進(jìn)行超聲乳化，獲得的液滴的大小控制在40 nm以下。Mo等[18]為了避免阿維菌素本身的光解，利用木質(zhì)素磺酸鈉與對(duì)苯二胺重氮鹽的交聯(lián)反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行包埋，采用高速乳化和超聲分散技術(shù)使得阿維菌素納米遞送體系的粒徑維持在80～150 nm范圍內(nèi)。Wang等[19]以水相［烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚（乳化劑700）與十二烷基苯磺酸鈉（SDBS）］和油相（λ-氯氟氰菊酯），通過(guò)剪切乳化和載體負(fù)載開發(fā)了λ-氯氟氰菊酯納米顆粒（LCN）。

1.3 動(dòng)態(tài)高壓微射流

動(dòng)態(tài)高壓微射流（DHPM）技術(shù)是一項(xiàng)新興且先進(jìn)的乳液制備技術(shù)[20]。如圖1a所示，DHPM設(shè)備主要由動(dòng)力單元和撞擊腔組成，物料在被加壓后，在撞擊腔內(nèi)的微小通道中發(fā)生高速撞擊，使物料發(fā)生高頻率振蕩、急速壓降、氣穴、高強(qiáng)度剪切等綜合作用，從而實(shí)現(xiàn)物料的細(xì)化和均質(zhì)[21]。撞擊腔有2種型式，如圖1b所示，單入口的撞擊腔可以用于粗乳液的細(xì)化，雙入口的撞擊腔可以用于油水兩相的乳化和均質(zhì)。

圖1 動(dòng)態(tài)高壓微射流裝置以及撞擊腔內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖

DHPM屬于高能量輸入的乳液均質(zhì)技術(shù)，相較于傳統(tǒng)的高能耗設(shè)備（如高速剪切均質(zhì)機(jī)、高壓均質(zhì)機(jī)等），DHPM設(shè)備中能形成非常高的壓力，例如工業(yè)應(yīng)用的DHPM設(shè)備最高可以形成275 MPa的壓力[22]，從而使物料獲得更快的速度以及更強(qiáng)烈的撞擊，能夠在短時(shí)間內(nèi)（小于1 s）實(shí)現(xiàn)乳液的細(xì)化和均質(zhì)，得到分散均勻且穩(wěn)定的納米乳液。同時(shí)，DHPM可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；倪B續(xù)生產(chǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)壓力和處理次數(shù)可很方便地實(shí)現(xiàn)乳液尺寸的調(diào)控[23]。

Alkanawati等[24]將油包水的粗乳液進(jìn)行細(xì)乳化，經(jīng)過(guò)交聯(lián)反應(yīng)之后制備得到了聚合物納米藥物載體顆粒，通過(guò)將DHPM設(shè)備的操作壓力由27.6 MPa提高到103 MPa，能夠?qū)⑽锪狭髁坑?50 mL/min增加到660 mL/min，所得到的細(xì)乳液尺寸從~300 nm減小到~180 nm，且分散指數(shù)（PDI）均保持在0.1以下。與超聲均質(zhì)設(shè)備相比，無(wú)論是在處理量方面，還是乳液尺寸、批次之間重復(fù)性、PDI等方面，DHPM均優(yōu)于超聲均質(zhì)設(shè)備，有望應(yīng)用于納米農(nóng)藥的制備。Yang等[25]將維生素C脂質(zhì)體的粗物料通過(guò)DHPM設(shè)備，得到了納米脂質(zhì)體分散液，使得維生素脂質(zhì)體尺寸由388.8 nm降至73.9 nm，藥物包覆率由41.6%增加為47.16%，在4℃下保存至少60 d，能夠更好地實(shí)現(xiàn)維生素C的緩釋，更快地滲透進(jìn)入皮膚。Kwon等[26]使用DHPM技術(shù)制備得到了負(fù)載有輔酶Q10的PMMA納米顆粒懸浮液，藥物包覆率大于95%，同時(shí)藥物負(fù)載率高達(dá)38.7%。在45℃下儲(chǔ)存25 d相較于藥物溶液中藥物殘留量減少到50%以下，DHPM設(shè)備制得的納米藥物顆粒包封率達(dá)84%～88%，藥物的穩(wěn)定性得到明顯改善。

由此可見(jiàn)，DHPM是一個(gè)連續(xù)、高效的納米乳液制備技術(shù)，可用于制備尺寸分布均一且尺寸＜100 nm的納米載體顆粒或負(fù)載型納米藥物顆粒，但使用DHPM設(shè)備時(shí)，需要控制操作壓力和處理次數(shù)，以防過(guò)度加工[27]。

2 微流控技術(shù)及裝備應(yīng)用

微流控技術(shù)以微尺度通道和連續(xù)流操作為特征，具有過(guò)程高效、設(shè)備體積小、易放大等優(yōu)勢(shì)，能夠快速實(shí)現(xiàn)過(guò)程參數(shù)的篩選和優(yōu)化，能夠?qū)崿F(xiàn)流量、溫度、停留時(shí)間等操作條件的精準(zhǔn)控制，從而實(shí)現(xiàn)納米藥物尺寸、形貌、負(fù)載率等特性的精準(zhǔn)控制[28-30]。同時(shí)，微流控設(shè)備可以很方便地集成在線相分離、在線檢測(cè)、自動(dòng)化等單元，從而發(fā)展出模塊化、定制化的生產(chǎn)裝備[31]。

2.1 微流控設(shè)備的材質(zhì)與加工

微流控設(shè)備的材質(zhì)種類較多，使用者可以根據(jù)使用過(guò)程中的操作條件、物料的性質(zhì)（相態(tài)、黏度、反應(yīng)活性、腐蝕性等）、制作成本等來(lái)進(jìn)行選擇。常見(jiàn)的微流控設(shè)備的材質(zhì)包括硅、金屬（不銹鋼316L、鈦合金、鋯合金、哈氏合金、碳鋼等）、玻璃、陶瓷、高分子材料（聚二甲基硅氧烷PDMS、聚四氟乙烯PTFE、聚甲基丙烯酸甲酯PMMA）等。根據(jù)微流控設(shè)備的材質(zhì)與性能要求，使用者可以選擇不同的微加工技術(shù)進(jìn)行設(shè)備的加工。例如，金屬材質(zhì)的微通道可以使用激光刻蝕、機(jī)械加工等方法進(jìn)行制作，玻璃的微通道可以通過(guò)光刻蝕技術(shù)加工，PDMS微通道一般使用軟刻蝕技術(shù)，熱塑性聚合物材質(zhì)的微通道可以采用數(shù)控機(jī)床、激光雕刻機(jī)等進(jìn)行加工。此外，3D打印技術(shù)也可以用于金屬、聚合物等材質(zhì)的微流控設(shè)備的靈活加工。

上世紀(jì)初，梁任公有“少年強(qiáng)則國(guó)強(qiáng)”之說(shuō)，大氣磅礴，語(yǔ)驚天下，意在激勵(lì)青少年立志報(bào)國(guó)，不虛人生，建功立業(yè)，強(qiáng)我中華。如今，在下受梁任公啟發(fā)，也想狗尾續(xù)貂，喊一句“中年強(qiáng)則國(guó)強(qiáng)”，各位看客想想是否有些道理，能不能站住腳。

2.2 微通道的流體接觸

微通道內(nèi)流體接觸發(fā)生在混合/分散單元，這是形成納米分散體（如納米顆粒、納米乳液等）的第一步，也是非常重要的一步，在很大程度上決定了流體之間的混合效率以及納米粒子的分散尺寸、分散均一性等。如圖2所示，根據(jù)流體接觸方式的不同，混合/分散單元有三類常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)，T型、同軸環(huán)管型和流動(dòng)聚焦型，且三類結(jié)構(gòu)都有各種不同的型式和設(shè)計(jì)供使用者選擇。

圖2 兩股流體接觸時(shí)微通道的三類結(jié)構(gòu)型式

當(dāng)兩股互溶的流體在微流控裝置內(nèi)發(fā)生接觸并混合時(shí)，如溶劑與抗溶劑之間的混合，離子溶液與聚電解質(zhì)溶液之間的混合等，微通道內(nèi)的混合效果將直接影響體系的過(guò)飽和度與反應(yīng)物濃度分布，從而影響納米顆粒的成核與生長(zhǎng)過(guò)程。因此，在微通道的微小特征尺寸的基礎(chǔ)上，通常會(huì)采取措施來(lái)進(jìn)一步強(qiáng)化微通道內(nèi)的混合效果，所用的措施分為主動(dòng)混合和被動(dòng)混合2種，如圖3所示。主動(dòng)混合措施一般會(huì)引入外界能量，例如振蕩、超聲場(chǎng)、電場(chǎng)等；被動(dòng)混合措施一般是通過(guò)特殊的微通道設(shè)計(jì)來(lái)加強(qiáng)流體的湍動(dòng)性，例如分裂-復(fù)合結(jié)構(gòu)、雙螺旋結(jié)構(gòu)、帶障礙物的結(jié)構(gòu)、交錯(cuò)人字形結(jié)構(gòu)等。

圖3 微通道中不同的混合強(qiáng)化方法

當(dāng)不互溶的兩股流體在微通道內(nèi)接觸時(shí)，會(huì)形成不同流態(tài)，常見(jiàn)的流態(tài)有滴狀流、射流和同向流等，圖4給出了同軸環(huán)管微通道中形成的以上3種流態(tài)[36]。微通道中形成流態(tài)的類型和分散尺寸，與流體的物性有關(guān)，例如兩相的黏度、界面張力等，同時(shí)也與微通道的結(jié)構(gòu)和尺寸以及操作條件（如兩相的流量）有關(guān)。因?yàn)槲⑼ǖ乐叙ば粤徒缑鎻埩φ贾鲗?dǎo)，因此研究者通常會(huì)使用連續(xù)相和分散相的毛細(xì)管數(shù)（Ca數(shù)）來(lái)預(yù)測(cè)流態(tài)和分散尺寸（μ、U和γ分別表示黏度、流速和界面張力）。而當(dāng)慣性力開始成為主要作用力時(shí)，預(yù)測(cè)時(shí)還會(huì)使用韋伯?dāng)?shù)（We數(shù)）（ρ和d分別表示密度和液滴尺寸）。Utada等[37]研究同軸環(huán)管微通道得出：在分散相We數(shù)較?。?0-3～1）的情況下，當(dāng)連續(xù)相Ca數(shù)在10-3～10-1范圍內(nèi)時(shí)，出現(xiàn)滴狀流；當(dāng)連續(xù)相Ca數(shù)在10-1～1范圍內(nèi)時(shí)，出現(xiàn)射流；而當(dāng)分散相We數(shù)較大（1～103）的情況下，大多出現(xiàn)射流。此外，也會(huì)使用相比或黏度比來(lái)進(jìn)行流態(tài)和分散尺寸的預(yù)測(cè)。由此可見(jiàn)，由于微流控設(shè)備能夠精準(zhǔn)地控制操作條件，因此液滴尺寸能夠得到精準(zhǔn)調(diào)控，且重復(fù)性好。

圖4 同軸環(huán)管微通道中形成滴狀流、射流和同向流[36]

2.3 微流控技術(shù)的應(yīng)用

在納米沉淀過(guò)程中，要得到尺寸小且分布均一的納米顆粒，需要在制備裝置中營(yíng)造均勻的成核和生長(zhǎng)環(huán)境。將藥物載體溶解于合適的溶劑中，利用微流控裝置進(jìn)行載體溶液與抗溶劑之間的高效混合，瞬間形成均勻的高飽和度，使載體爆炸性成核，得到尺寸均一的載體納米顆粒。Liu等[38]利用玻璃毛細(xì)管制作了同軸環(huán)管型微流控設(shè)備，分別制備得到了縮醛化葡聚糖、PLGA、疏水殼聚糖的納米顆粒，產(chǎn)量達(dá)到242.8 g/d。此外，通過(guò)改變雷諾數(shù)（Re）以及兩相的線速度比，可以在90～340 nm范圍對(duì)納米顆粒的尺寸進(jìn)行調(diào)控。Li等[39]采用微流控技術(shù)進(jìn)行納米農(nóng)藥的制備，將乙酸乙酯作為油相，吐溫-80與十二烷基苯磺酸鈣（農(nóng)藥乳化劑500）作為表面活性劑，通過(guò)不斷調(diào)試油相與水相的流速，得到了粒徑為21.8±0.8 nm的辛硫磷納米乳液。通過(guò)Ritger-Peppas方程擬合證明了該納米乳液在體外可快速釋放，觸殺效果高于活性成分。因此，使用辛硫磷納米乳可以減少農(nóng)藥用量，并且增強(qiáng)殺蟲效果。Zhong等[40]利用兩級(jí)同軸環(huán)管微流控裝置制備了農(nóng)藥膠囊，將吡唑醚菌酯和PVA的懸浮液作為內(nèi)層流體，PLGA溶液作為中層流體，兩股流體形成同向流，再進(jìn)一步利用另一股惰性流體（外層流體）對(duì)同向流進(jìn)行分散，形成了雙重乳液，該乳液經(jīng)溶劑蒸發(fā)之后得到了包覆有吡唑醚菌酯的微膠囊。

3 超重力技術(shù)與裝備

超重力技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種強(qiáng)化傳質(zhì)和微觀混合的技術(shù)。所謂超重力指的是在比地球重力加速度大得多的環(huán)境下，物質(zhì)所受到的力。在超重力環(huán)境下，液體的表面張力變得微不足道，而且液體在巨大剪切力的作用下被拉伸成膜、成絲、成滴，產(chǎn)生出巨大的相間接觸面積，極大地提高了傳質(zhì)速率，也提高了氣液逆向流操作的泛點(diǎn)氣速[41-43]。超重力床能極大地強(qiáng)化分子混合及傳遞過(guò)程，形成均一的微觀混合環(huán)境和空間分布均勻的過(guò)飽和度，而過(guò)飽和度在納微顆粒的形成過(guò)程中起決定性因素[42]。此外，超重力工藝通常在常溫下進(jìn)行，不存在熱效應(yīng)的問(wèn)題，而且易于工業(yè)化，操作方便，生產(chǎn)彈性大[44-45]。

3.1 超重力液相沉淀

超重力液相沉淀法是以超重力旋轉(zhuǎn)填充床為依托，以溶質(zhì)過(guò)飽和度為推動(dòng)力，通過(guò)調(diào)節(jié)成核過(guò)程和晶體生長(zhǎng)過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)顆粒尺寸的方法（圖5）[41]。一般情況下，液相沉淀過(guò)程成核誘導(dǎo)期tind據(jù)估算一般為1 ms，并且隨著過(guò)飽和度增大而變短。由于傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器的微觀混合特征時(shí)間tm在5～50 ms內(nèi)，因此在傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器中進(jìn)行液相沉淀過(guò)程，微觀混合特征時(shí)間大于成核誘導(dǎo)期特征時(shí)間（tm＞tind），使得沉淀過(guò)程處于非均勻的過(guò)飽和環(huán)境，導(dǎo)致顆粒粒徑分布寬，重復(fù)性差。旋轉(zhuǎn)填充床與傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器不同，其微觀混合特征時(shí)間與成核誘導(dǎo)期特征時(shí)間呈現(xiàn)tm＜0.1 ms＜tind的規(guī)律，因此液相沉淀過(guò)程在均勻的過(guò)飽和環(huán)境下成核，各位置成核速率相同，從而能夠制備粒徑分布均一的納米顆粒。

圖5 超重力技術(shù)制備納米藥物過(guò)程（a）和旋轉(zhuǎn)床結(jié)構(gòu)圖（b）

在旋轉(zhuǎn)填充床中，兩相物料流在任意時(shí)間內(nèi)均按照設(shè)定的比例通過(guò)噴嘴混合，體系在旋轉(zhuǎn)填充床內(nèi)過(guò)飽和度與設(shè)定的過(guò)飽和度一致，不會(huì)發(fā)生稀釋現(xiàn)象，并且晶核和沉淀顆粒無(wú)返混。與傳統(tǒng)反應(yīng)器相比，旋轉(zhuǎn)床內(nèi)過(guò)飽和度高，從而有助提高成核速率，減小納微顆粒平均粒徑。除此之外，旋轉(zhuǎn)床微觀混合時(shí)間短，達(dá)到過(guò)飽和速率快，有助于制備粒徑小且分布均勻的納米藥物。

成核速率對(duì)于構(gòu)建難溶性納米藥物至關(guān)重要。較高的成核速率和較低的生長(zhǎng)速率有助于減小顆粒尺寸。在極限情況下，最小的顆粒尺寸可以通過(guò)提高成核速率以至于生長(zhǎng)過(guò)程可以被忽略的條件下制備得到。Wu等[41]對(duì)超重力旋轉(zhuǎn)填充床內(nèi)藥物成核過(guò)程做了研究，通過(guò)控制索拉非尼成核過(guò)程，制備了粒徑為80 nm的非定型索拉非尼納米顆粒，顯著提高了索拉非尼的溶出速率，具有良好的體外細(xì)胞毒性，提高了其生物利用度。此外，經(jīng)160 d儲(chǔ)存后，凍干得到的索拉非尼粉體未出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)變和顆粒團(tuán)聚，呈現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和水再分散性。

3.2 超重力技術(shù)應(yīng)用

Shen等[42]采用超重力反溶劑沉淀法制備了分散度良好的非定型西羅莫司納米顆粒，平均粒徑為250 nm。通過(guò)改變藥物濃度、超重力水平和噴霧干燥工藝條件等，還可以進(jìn)一步調(diào)控納米藥物的粒徑。體外溶出試驗(yàn)表明，西羅莫司納米顆粒溶出速率顯著提高，10 min內(nèi)累積溶出達(dá)90%。制備的西羅莫司納米?？煞€(wěn)定儲(chǔ)存4個(gè)月，并可進(jìn)一步處理成片劑。在模擬胃腸道環(huán)境的條件下，含西羅莫司納米顆粒的自制片劑比市售片劑的溶出性能更好。

陳建峰院士課題組采用超重力液相沉淀法成功制備了頭孢呋辛酯[46]、硫酸沙丁胺醇[47]、達(dá)那唑[48]、格列本脲[49]、伊曲康唑[45]和頭孢克肟[44]等一系列納米藥物制劑，從構(gòu)建過(guò)程上調(diào)控納米藥物的粒徑及表面性質(zhì)以提高口服生物利用率，促進(jìn)納米藥物的透過(guò)性，為超重力技術(shù)可控構(gòu)建同類型藥物納米粒提供了理論指導(dǎo)。除了上述提到的納米藥物顆粒和分散體，還利用超重力技術(shù)制備了一系列納米藥物載體，如脂質(zhì)體[50]、納米乳[43]和聚合物納米粒[51]等。

4 納米沉淀技術(shù)及裝備應(yīng)用

納米沉淀法也稱溶劑置換法，是生產(chǎn)聚合物納米顆粒（尺寸小于100 nm）最常用和最有效的技術(shù)。該過(guò)程涉及向聚合物溶液中加入非溶劑后，由于極性改變發(fā)生聚合物沉淀，導(dǎo)致聚合物納米顆?；蚓奂w的形成。該技術(shù)生產(chǎn)得到的納米顆粒表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性、更高的包封效率和生物利用度、持續(xù)釋放和增強(qiáng)吸收的特點(diǎn)。通常使用可生物降解的聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、纖維素酯、蛋白質(zhì)等[52]。

4.1 瞬時(shí)納米沉淀

瞬時(shí)納米沉淀技術(shù)（FNP）成為了納米沉淀技術(shù)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。這一技術(shù)在極高的能量及微小的密閉容器內(nèi)，將可溶于有機(jī)相的疏水物質(zhì)與表面活性劑進(jìn)行湍流下的共混合，使得能溶于水的有機(jī)相快速擴(kuò)散于水相中，疏水性物質(zhì)與表面活性劑在過(guò)飽和的瞬間共同析出。這一毫秒級(jí)的過(guò)程[53]產(chǎn)生了兩親性嵌段共聚物形成的親水層以及疏水性化合物形成的疏水核[54-56]，二者構(gòu)成了納米粒子。通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)入物料的濃度、組成或流速等參數(shù)可方便簡(jiǎn)單地對(duì)形成的納米粒子進(jìn)行尺寸[57]和結(jié)構(gòu)的改變。因這一技術(shù)能量消耗少、過(guò)程短時(shí)高效、傳質(zhì)傳熱性能優(yōu)異等特點(diǎn)，使得其得到了廣泛的應(yīng)用，包括生物醫(yī)藥[55,58-59]、熒光成像[60-61]、納米農(nóng)藥、電極材料[62]以及催化劑[63]等方面。

FNP技術(shù)于2003年由普林斯頓大學(xué)的Johnson等[53,64]首次提出，封閉撞擊流混合器（CIJ）是其設(shè)計(jì)的第一代裝置，如圖6a所示。盡管CIJ裝置采用泵將溶液推入反應(yīng)腔中，通過(guò)流體動(dòng)量相等的兩股射流的直射動(dòng)態(tài)碰撞提高了納米粒子的成核和生長(zhǎng)效率，但第一代混合腔的幾何形狀限制了溶劑與非溶劑的比例范圍[65]。由于CIJ混合裝置的幾何形狀并不是FNP過(guò)程裝置中的不可變量，因此Liu等[66]對(duì)第一代CIJ進(jìn)行了改進(jìn)，產(chǎn)生了第二代的多通道渦流混合器（MIVM），如圖6bc和d[65]所示。在保持動(dòng)態(tài)微混合的條件下，MIVM裝置混合腔內(nèi)的湍流混合由每一流股的動(dòng)量獨(dú)立地參與，擺脫了CIJ裝置中要求“相對(duì)碰撞的兩股射流動(dòng)量相等”的條件，進(jìn)而能較大幅度地改變射入混合腔中的各個(gè)流股的流量比。對(duì)MIVM裝置流股的物理性質(zhì)進(jìn)行探討顯示，Re對(duì)于混合效率起著至關(guān)重要的作用。相較于第一代CIJ裝置Re≤3 500的限制，MIVM混合裝置，提升為Re≤5 000[67]，流股溶液的范圍得到了擴(kuò)大，可適用于反應(yīng)體系[62,68]或流股中含有不混溶組分的情況[69]。因其結(jié)構(gòu)較CIJ裝置更為復(fù)雜，因此MIVM裝置對(duì)注射泵的要求更高，在清洗過(guò)程中更為耗時(shí)。除了常規(guī)的制造方法外，MIVM裝置也可采用3D打印技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)[70]。

圖6 FNP 裝置示意圖

為了獲得更好的湍流混合效果，研究者們進(jìn)一步在上述二者的基礎(chǔ)上對(duì)瞬時(shí)沉淀裝置進(jìn)行了改造，設(shè)計(jì)了配有稀釋器的CIJ混合器[71]等，而Y型混合器[72]、T混合器[73-74]以及同軸湍流混合器[75-76]等其他湍流混合器也被廣泛運(yùn)用。由于FNP技術(shù)的便捷高效，生產(chǎn)的納米顆粒穩(wěn)定、粒徑均一度高等特性，能使納米農(nóng)藥顆粒的快速高效連續(xù)化制備得以實(shí)現(xiàn)，因此成為了工藝研究的熱點(diǎn)。

4.2 納米沉淀技術(shù)的應(yīng)用

Ma等[77]利用FNP制備了結(jié)構(gòu)和尺寸可控的綠色納米農(nóng)藥遞送系統(tǒng)。在FNP中，含有疏水性農(nóng)藥高效氯氟氰菊酯和兩親性載體槐糖脂的水溶性有機(jī)溶液與反溶劑在受限的多入口渦流混合器（MIVM）中快速混合，大多數(shù)高效氯氟氰菊酯被載體有效封裝形成均勻分散的納米農(nóng)藥，具有較高的包封率、載藥量、儲(chǔ)存穩(wěn)定性和殺蟲能力。該研究基于FNP技術(shù)構(gòu)建了連續(xù)、環(huán)境友好、具有經(jīng)濟(jì)效益的納米農(nóng)藥遞送系統(tǒng)，促進(jìn)了可持續(xù)農(nóng)業(yè)的發(fā)展。Pirzada等[78]通過(guò)溶劑置換法制備了3種可生物降解的纖維素酯（CEs）顆粒，包括醋酸纖維素（CA）、醋酸丙酸纖維素（CAP）和醋酸丁酸纖維素（CAB），并負(fù)載殺線蟲劑氟吡菌酰胺（Fluopyram），用于農(nóng)業(yè)。該顆粒具有良好的穩(wěn)定性、葉面附著力和耐雨性，同時(shí)制備方法對(duì)環(huán)境友好，因此該配方是有前途的綠色農(nóng)業(yè)配方，并有望推廣應(yīng)用于多種作物。Conner等[79]采用FNP技術(shù)大量制備濃縮木質(zhì)素納米顆粒（LNPs），可通過(guò)改變進(jìn)料濃度來(lái)有效控制納米農(nóng)藥顆粒的大小，該方法有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化制備環(huán)境友好型農(nóng)藥。FNP技術(shù)在農(nóng)藥方面的應(yīng)用集成了高負(fù)載量、環(huán)境友好、強(qiáng)化制備工藝、減施增效、減少劑量等優(yōu)點(diǎn)，為農(nóng)藥的綠色可持續(xù)發(fā)展提供新的途徑。

5 總結(jié)與展望

與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，納米農(nóng)藥能夠減少農(nóng)藥的施用劑量與頻率，提高農(nóng)藥的藥效和安全性，具有廣闊的應(yīng)用前景。本綜述總結(jié)了納米藥物的常見(jiàn)制備技術(shù)及裝備應(yīng)用，為納米農(nóng)藥的規(guī)?；苽渑c生產(chǎn)提供有效參考。選擇安全和可持續(xù)化的納米制備技術(shù)來(lái)生產(chǎn)納米農(nóng)藥是當(dāng)前重要的研究方向，有利于保證納米農(nóng)藥的規(guī)?；苽洹⒎€(wěn)定生產(chǎn)和大規(guī)模推廣應(yīng)用。同時(shí)，目前納米農(nóng)藥的制備多停留在實(shí)驗(yàn)室，如何放大化規(guī)模生產(chǎn)質(zhì)量可控的納米農(nóng)藥，提高納米農(nóng)藥的生產(chǎn)效率仍是亟待解決的問(wèn)題，這是納米農(nóng)藥制劑能否成功走向市場(chǎng)、發(fā)揮優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。最后，需要考慮納米農(nóng)藥的生產(chǎn)成本，探索高效經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)方式，確保農(nóng)民的生計(jì)，降低農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的成本。未來(lái)，納米農(nóng)藥的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化將是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)發(fā)展的方向和趨勢(shì)，是推動(dòng)我國(guó)農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展、綠色發(fā)展、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要舉措。