陳軒軒，高樹貴

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.寧波市康寧醫(yī)院 情感障礙科，浙江 寧波 315000)

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，是一種嚴(yán)重危害人類健康的精神疾病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率、高致殘率等特點(diǎn)，給患者、家庭及社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和精神負(fù)擔(dān)[1-2]。改良無抽搐電休克治療(Modified electroconvulsive therapy，MECT)是治療抑郁癥非常有效的一種物理治療手段，具有起效快、安全性高、快速控制抑郁癥狀的優(yōu)點(diǎn)，研究顯示MECT對(duì)重度抑郁癥患者具有確切療效，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用[3]。然而大部分接受了MECT治療后的抑郁癥患者都表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知功能損害[4]，尤其是在記憶功能方面，有研究報(bào)道，在接受電休克治療后的患者中有高達(dá)85%的人存在主觀記憶受損[5]。這一不良反應(yīng)對(duì)患者的生活造成了嚴(yán)重影響，也限制了MECT在臨床抗抑郁治療中的應(yīng)用。因此尋找改良電休克治療抑郁癥所致記憶損害的臨床干預(yù)方法具有十分重要的意義。

1 MECT治療抑郁癥后出現(xiàn)記憶損害特點(diǎn)

抑郁癥患者接受電休克治療后出現(xiàn)記憶功能損傷目前已成為臨床共識(shí)，在2020年的一項(xiàng)薈萃分析中顯示，電休克治療后的患者新事物學(xué)習(xí)能力出現(xiàn)立即下降，并且當(dāng)患者報(bào)告認(rèn)知不良反應(yīng)時(shí)，通常會(huì)報(bào)告自傳體記憶喪失(即該人所經(jīng)歷的事件記憶喪失)[6]。Napierala等[7]通過臨床試驗(yàn)提出，抑郁癥患者在ECT治療后即出現(xiàn)顯著的自傳體記憶障礙，并且持續(xù)3個(gè)月后仍未得到恢復(fù)。另一項(xiàng)臨床研究報(bào)告，62%的抑郁癥患者在接受第1次MECT治療后即出現(xiàn)主觀記憶受損，并且隨著電休克療程的進(jìn)行呈持續(xù)性加重，雖然記憶能力在治療結(jié)束后會(huì)逐漸恢復(fù)，但這一時(shí)間可能持續(xù)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間[8]?？傊?，在電休克治療期間，患者存在著確定的記憶功能損害，并且這一能力損害在治療結(jié)束后仍可能會(huì)持續(xù)相當(dāng)一段時(shí)間。

2 MECT所致記憶損害的臨床干預(yù)

2.1新型麻醉劑氯胺酮 有研究發(fā)現(xiàn)，MECT后海馬區(qū)谷氨酸受體過度激活可能是導(dǎo)致記憶功能損傷的重要發(fā)病機(jī)制[9]。I型促代謝性谷氨酸受體(groupI.metabotropic glutamate receptor，I型mGluR)與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，接受改良電休克(Modified electroconvulsive shock, MECS)處理的抑郁癥大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)谷氨酸遞質(zhì)明顯增加，大量異常釋放的谷氨酸使得突觸后膜上的I型mGluR過度激活，為了平衡突觸間的興奮傳遞，受體在細(xì)胞膜上的表達(dá)會(huì)相應(yīng)性減少，MECS所引起的學(xué)習(xí)記憶功能損傷可能與其降低海馬I型mGluR表達(dá)有關(guān)[10]。N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)在突觸后膜通過骨架蛋白95 (postsynaptic density protein 95, PSD95)與I型mGluR緊密相連，而氯胺酮作為一種高親和力的NMDAR拮抗劑，能夠通過阻斷NMDAR的過度激活，升高M(jìn)ECS后大鼠海馬細(xì)胞膜上NMDAR表達(dá)，穩(wěn)定了NMDAR和I型mGluR蛋白復(fù)合體的空間構(gòu)象，相對(duì)實(shí)現(xiàn)了I型mGluR表達(dá)的增加，從而實(shí)現(xiàn)記憶功能保護(hù)作用[11-12]。已有相關(guān)研究證明在MECT治療中采用氯胺酮聯(lián)合異丙酚麻醉比單獨(dú)異丙酚麻醉能更好的提高臨床療效及改善患者的記憶功能[13-14]。不僅如此，氯胺酮可能還有促進(jìn)ECT療效的作用，有研究人員在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與硫噴酮組相比，使用氯胺酮作為麻醉劑的MECT 組實(shí)現(xiàn)抑郁癥狀緩解所需的電休克療程次數(shù)明顯較少，漢密爾頓抑郁評(píng)級(jí)量表(HAM-D)和貝克抑郁量表(BDI)評(píng)分迅速改善[15]。以上研究表明，選用氯胺酮作為MECT麻醉劑有著越來越廣闊的治療前景。

2.2調(diào)整MECT治療參數(shù) 個(gè)體化治療原則在電休克治療抑郁癥患者中越來越受到重視，在MECT實(shí)際操作中，需要根據(jù)患者的年齡、性別、病情嚴(yán)重程度、既往刺激次數(shù)、電極放置位置、選用的麻醉鎮(zhèn)靜藥等選擇合適的治療參數(shù)，遵循患者利益最大化原則，即有效改善病情又能最大程度減輕不良反應(yīng)。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在右單側(cè)ECT(RUL ECT)治療抑郁癥過程中，選用超短脈沖寬度(0.3 ms)相比短脈沖(1.0 ms)寬度對(duì)患者的逆行性記憶功能損傷更小[16]。無獨(dú)有偶，另一項(xiàng)研究也提出在ECT治療后2個(gè)月和6個(gè)月，使用超短脈沖(0.3 ms)對(duì)自傳體記憶的影響小于短脈沖(1.5 ms)ECT，并且與單側(cè)放置相比，雙側(cè)ECT對(duì)治療后即刻的自傳體記憶有更大的損害[17]。在電極位置方面，Bai等[18]在2019年一項(xiàng)對(duì)13個(gè)ECT電極放置位置進(jìn)行系統(tǒng)比較的探索性研究中發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的顳-頂部放置RUL ECT相比，額-頂部、眶上-頂部RUL ECT既有力地刺激了被認(rèn)為對(duì)療效重要的腦區(qū)，改善了患者的臨床癥狀，又減輕了對(duì)記憶功能相關(guān)腦區(qū)的刺激，這可能是目前RUL ECT的一種更好的方法。另外，在刺激電量方面，Kronsell等[19]提出將ECT治療時(shí)刺激電量從高調(diào)整到中等，患者主觀記憶惡化的發(fā)生率顯著減少，并且不影響治療結(jié)果。李偉等[20]通過對(duì)照試驗(yàn)提出，使用40%電量MECT治療抑郁癥與標(biāo)準(zhǔn)電量相比療效無差異，并且對(duì)患者的記憶功能損害程度較輕。

其他方法諸如延長(zhǎng)每次治療的間隔時(shí)間等，也可能有助于減少M(fèi)ECT造成的記憶損害，但同時(shí)這些調(diào)整也可能影響療效，對(duì)患者帶來其他方面諸如治療費(fèi)用增加等的負(fù)擔(dān)。因此，探索其他臨床干預(yù)策略改善MECT治療造成的記憶功能損害仍非常有必要。

2.3聯(lián)合應(yīng)用改善記憶的藥物 美金剛是一種低親和力、電壓依賴性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDAR拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病(AD)，它可以延緩AD中的認(rèn)知障礙[21]。目前已有多項(xiàng)研究證明，美金剛對(duì)接受ECT治療患者的認(rèn)知功能改善確有療效[22-23]，在最近的一項(xiàng)臨床雙盲試驗(yàn)中，研究人員對(duì)褪黑素和小劑量美金剛(5 mg/d)在緩解電休克治療帶來的記憶障礙方面進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)無論在療效或安全性上，美金剛對(duì)緩解患者的近期或整體記憶障礙都更有效果[24]。

炎性小體NLRP3(NOD樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3)是一種細(xì)胞內(nèi)多蛋白復(fù)合體，在小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，是天然免疫反應(yīng)所必需的。它的激活可以被各種各樣的刺激誘導(dǎo)，例如細(xì)胞應(yīng)激時(shí)釋放的病原體或損傷相關(guān)的分子模式。我們已經(jīng)在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受MECT治療的重度抑郁癥(MDD)患者外周血中NLRP3炎性小體表達(dá)水平顯著增加，并且與韋氏記憶量表(WMS)評(píng)分呈密切負(fù)相關(guān)[25]。劉迪等[26]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用MCC950(一種選擇性NLRP3抑制劑)對(duì)接受ECS處理的抑郁樣大鼠干預(yù)后，大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力得到了部分恢復(fù)，這一發(fā)現(xiàn)表明NLRP3炎癥小體可能是預(yù)防MECT記憶損害不良反應(yīng)的潛在新靶點(diǎn)，并可能有助于建立更好的MDD治療方案。

多奈哌齊是一種作用于中樞系統(tǒng)的、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，通常用來改善AD患者的認(rèn)知功能。近年來有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊在改善ECT誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙方面似乎有獨(dú)特作用。一項(xiàng)三盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，多奈哌齊促進(jìn)了患者在ECT期間一般記憶和工作記憶的改善，對(duì)患者的認(rèn)知具有治療和預(yù)防益處，并且一直持續(xù)到ECT治療后4周[27]。Zarean等[28]在2021年的一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，使用小劑量多奈哌齊(5 mg/d)心境障礙患者在ECT治療后記憶功能得到明顯改善，且沒有報(bào)告相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。以上研究表明，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊對(duì)ECT治療的患者的記憶功能是有益處的。

近些年有關(guān)中醫(yī)藥在治療MECT所致記憶損害方面的研究受到越來越多的重視，遲勇等[29]通過對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物注射液能夠改善抑郁癥患者M(jìn)ECT治療期間的記憶受損情況，但對(duì)記憶恢復(fù)程度無影響。另一項(xiàng)臨床研究表明，酸棗仁湯對(duì)抑郁癥患者M(jìn)ECT治療后的記憶障礙也有治療作用[30]。但以上研究普遍存在著樣本量偏小、未充分排除其他藥物干擾因素等缺點(diǎn)，還需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其效果。

2.4物理治療方法 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是目前臨床常用的一種治療抑郁癥的物理方法，并被證實(shí)對(duì)患者的記憶功能有改善作用[31]。任麗君等[32]提出高頻rTMS可能通過增強(qiáng)海馬神經(jīng)元突觸可塑性來改善全腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。韓克艷等[33]通過臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用rTMS聯(lián)合MECT治療抑郁癥患者的療效更佳，相比單獨(dú)MECT治療能更有效改善患者記憶力損害情況，并且不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率。

認(rèn)知功能訓(xùn)練作為一種既無創(chuàng)又無不良反應(yīng)的康復(fù)治療手段在臨床上逐漸受到青睞，劉琳等[34]在對(duì)MECT患者進(jìn)行術(shù)后常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上進(jìn)行BrainHQ視覺訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)不僅能夠改善MECT術(shù)后記憶障礙，同時(shí)能緩解患者的焦慮情緒，提高對(duì)治療的依從性。

3 總結(jié)與展望

MECT是目前臨床治療抑郁癥行之有效的手段，但同時(shí)也存在著記憶功能障礙的不良反應(yīng)。尤其是在短期記憶功能損害方面給患者帶來了相當(dāng)大的困擾，使得患者及家屬往往對(duì)治療產(chǎn)生恐懼心理，限制了這一治療方法的使用。妥善處理好MECT導(dǎo)致的記憶功能損害是臨床醫(yī)生工作的研究重點(diǎn)。當(dāng)前研究顯示，在MECT操作過程中，采用新型麻醉劑氯胺酮、超短脈沖寬度(0.3 ms)、額或眶上-頂部電極放置、降低刺激電量既能夠達(dá)到抗抑郁治療效果，又能夠有效的減輕記憶功能損害程度。美金剛、多奈哌齊、銀杏葉提取物注射液、酸棗仁湯等藥物已被證實(shí)能夠改善MECT所致記憶功能損害，但相關(guān)研究仍存在著樣本量偏小、未充分排除干擾因素、缺乏長(zhǎng)期觀察等缺點(diǎn)，想要大規(guī)模應(yīng)用還需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。NLRP3抑制劑被假設(shè)能夠改善MECT所致的記憶損害，且相關(guān)理論已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，但目前尚缺乏進(jìn)一步的人體試驗(yàn)。在MECT過程中聯(lián)用r TMS治療，以及術(shù)后給予認(rèn)知功能訓(xùn)練等方法對(duì)改善患者的記憶功能損害也有一定療效，并且相關(guān)不良反應(yīng)較小、患者接受程度高，可以在臨床上試行應(yīng)用。

綜上所述，尋找MECT所致記憶損害的有效干預(yù)手段具有重要的臨床意義，仍需要精神科醫(yī)生在臨床工作中進(jìn)一步探索。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于MECT治療抑郁癥所致記憶損害的研究機(jī)制仍未達(dá)成共識(shí)，還需要更多的基礎(chǔ)研究，為更好的治療這一不良反應(yīng)指明方向。