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三陰性乳腺癌多參數及功能磁共振成像診斷研究進展

2023-04-16 08:07:41衣海燕蔣豐洋
關鍵詞:峰度直方圖亞型

衣海燕,蔣豐洋

1.山東省棲霞市人民醫(yī)院放射科,山東 棲霞 265399;2.山東大學齊魯醫(yī)院放射科,山東 濟南250012

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一種缺乏雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PGR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)表達的特殊亞型[1],其發(fā)病率約占所有浸潤性乳腺癌的15%~20%,且惡性程度高、易早期轉移,臨床缺乏有效的治療方式,總體預后差[2]。目前,早期診斷并進行手術切除是提高該病療效的主要方式。MRI 在乳腺癌的診斷方面優(yōu)勢明顯,但TNBC 常規(guī)影像學表現缺乏特異性,可重復性不強,模態(tài)單一[3],因此利用多參數和功能磁共振成像獲取更多信息成為提高其診斷水平的主要途徑。筆者就近年來多參數和功能磁共振成像在TNBC 診斷中的研究進展進行總結。

1 常規(guī)MRI 在TNBC 診斷中的困境

目前常規(guī)平掃及動態(tài)對比劑增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)仍是乳腺癌影像診斷的主要方法。由于TNBC 具有高度侵襲性和異質性[4],診斷時多已晚期,且其MRI 表現與良性病變類似,缺乏惡性腫瘤的典型特征[5],早期診斷困難,易導致臨床誤診,因此早期準確診斷和鑒別具有重要意義。TNBC 的常規(guī)MRI 特征:①與其他亞型相比,TNBC 體積更大且多為 單發(fā),Montemezzi 等[6]測量了56 個TNBC 病灶,體積0.1~628 cm3,明顯大于非病灶(P=0.003);常寶等[7]研究發(fā)現,TNBC的病灶大小為(2.83±0.31)cm,而非TNBC 則為(2.51±0.26)cm,差異有統計學意義(P<0.01)。②TNBC 病灶邊緣光滑清晰,在Montemezzi 等[6]的研究中58.4%的病灶邊緣光滑,而90.9%的非TNBC 病灶邊緣毛刺且不規(guī)則。③TNBC 病灶可見瘤周T2WI 信號升高且比T1WI 強化明顯,腫瘤侵襲性強時可見瘤周T2WI信號升高[8];基于此,Panzironi 等[9]發(fā)現,13 例出現該征象的乳腺癌中,11 例(84.61%)為TNBC;Gigli 等[10]在70%(21/30)的TNBC 中發(fā)現T1WI 瘤周強化,非TNBC 組僅為28.9%(13/45),這可能與新生血管通透性增加、瘤周細胞因子釋放所致的水腫有關。

但上述研究結果也反映出TNBC 影像學特征存在的問題:①病灶大小范圍變化很大,大病灶占比較少,該表現的準確性并不明顯;②邊緣光滑的病灶占比僅略大于50%,與良性病變鑒別優(yōu)勢不突出[6];③瘤周T2WI 高信號及T2WI 強化也是肉芽腫的典型表現[11]。因此,TNBC 常規(guī)MRI 缺乏特異性表現,如何提高影像診斷準確率依然是目前面臨的主要問題。

2 多參數及功能磁共振成像在TNBC 診斷中的價值

影像診斷的準確率很大程度上取決于圖像所提供的信息量,多參數及功能磁共振成像能多角度提供更豐富、多元的信息,在TNBC 診斷準確率的提升方面具有很大的潛力。

2.1 DCE-MRI 的價值

DCE-MRI 利用血漿與血管外細胞外間隙容積轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)、血管外細胞外容積比(Ve)及血漿容積比(Vp)等多個量化參數無創(chuàng)評估乳腺癌的微循環(huán)和血管通透性,還可根據TIC 等半定量參數對TNBC 進行診斷[12]。Kang 等[13]發(fā)現,TNBC的Ktrans值和Kep值均高于其他亞型乳腺癌(P<0.05),同時組織學分級越高(Ⅱ/Ⅲ級),其Ktrans、Kep、Vp也相應增高(P<0.05)。劉松濤[14]統計了81 例乳腺癌患者的DCE-MRI 定量參數及分子亞型,發(fā)現TNBC的Ktrans、Kep值明顯高于Luminal A 型與Luminal B型(P<0.01)。筆者認為這可能是由于TNBC 中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)高表達,使得瘤內新生血管增生、迂曲擴張、通透性增加,從而使Ktrans及Kep值增高[15]。而Li 等[16]在驗證了上述結果的同時還發(fā)現,TNBC 的Ve值(0.36±0.05),明顯低于非TNBC(0.44±0.011),差異有統計學意義(P<0.05),且將Kep+Ve相結合用于預測TNBC 時,AUC 達0.79。Liu 等[17]對67 例乳腺浸潤性導管癌患者的灌注參數及分子亞型進行分析后發(fā)現,TNBC 的Ve值明顯高于其他亞型(P<0.05),TNBC 灌注的對比劑最大濃度亦明顯高于Luminal B 型(P<0.05);其他研究[18-20]也發(fā)現Ve值的相同變化,但與Li 等研究結果不同。筆者認為可能是由于Liu 等[17]納入的均為浸潤性導管癌,惡性程度高,其TNBC 的HER-2 過表達導致中心壞死明顯、Ve值增加。直方圖是通過自動提取ROI 與體素分布強度有關的特征,用多種參數反映腫瘤內異質性的衍生技術,也在DCE-MRI 中得到應用。Xie 等[21]選擇134 例TNBC 患者,從DCE-MRI 半定量分布圖(流入和流出)提取全腫瘤直方圖特征,單因素分析顯示,ADC均值、Wahin 均值、Washin 中位值及Washin 第5 百分位數是區(qū)分TNBC 與非TNBC 的重要參數,利用其構建的鑒別模型AUC 值為0.683,敏感度為54.5%,特異度為83.9%。說明DCE-MRI 在TNBC 的診斷中具有較高的價值。

2.2 DWI 的應用價值

DWI 對組織內水分子的無規(guī)則布朗運動十分敏感,ADC 是其常用的量化指標,腫瘤細胞增殖越旺盛,細胞間隙越窄,水分子擴散受限,ADC 值相應降低,目前研究發(fā)現在b=800 s/mm2時圖像對比噪聲比較高[22-23]。楊蕙嘉等[24]發(fā)現,TNBC 組的ADC 值明顯低于非TNBC 組,與上述研究一致。錢吉芳等[25]比較了28 例TNBC 與117 例非TNBC 的DWI 參數后發(fā)現,TNBC 的平均ADC 值(ADCmean)和最小ADC 值(ADCmin)顯著低于非TNBC;TNBC 的ADC 差(ADCDR)顯著高于非TNBC(P<0.05);ROC 曲線顯示,ADCDR區(qū)分兩者效果最好,AUC 值為0.925,敏感度為78.6%,特異度為93.3%,兩者鑒別診斷的最佳閾值為0.635×10-3mm2/s。但Surov 等[26]進行了一項關于ADC 值與乳腺癌分子亞型關系的多中心研究,結果卻發(fā)現Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2過表達型與TNBC 的ADC 值間無相關性,即認為ADC 值不能用于TNBC 的診斷。在隨后發(fā)表的一篇Meta 分析中也得到了相同的結論[27]。針對這種情況,研究者們開始將能反映腫瘤整體異質性的直方圖引入到研究中。Choi 等[28]對221 例浸潤性乳腺癌患者全病灶ADC直方圖的參數(平均值、第25、50、75、90 百分位數、偏度、峰度等)分析發(fā)現,在單因素分析中,TNBC 的ADC25、ADC50、峰度均高于ER 陽性亞型(P<0.001),多變量分析僅ADC 峰度顯著高于ER 陽性亞型(P<0.001)。Xie 等[21]研究發(fā)現,ADC 均值鑒別TNBC 與非TNBC 的AUC 達0.683(P=0.336),推測ADC 直方圖可初步反映TNBC 的瘤內異質性。Liu 等[29]對192 例乳腺癌患者全病灶ADC 直方圖分析發(fā)現,將標準MRI(standard MRI,s-MRI)形態(tài)學特征與直方圖參數ADC90結合,可獲得比單純形態(tài)學更高的AUC 值與更好的特異度(s-MRI+DWI vs.s-MRI;AUC,0.833 vs.0.797;特異度,98.3% vs.89.7%),同時,邊界光整+邊緣強化+ADC90(1.47×10-3mm2/s)是鑒別TNBC 與非TNBC 的最佳閾值(P<0.001)。由此可見,DWI 及其量化參數,尤其是直方圖參數有助于大大提高TNBC 評估的準確度。

2.3 體素內不相干運動成像(intravoxel incoherent motion,IVIM)的應用價值

腫瘤組織中水分子擴散和微循環(huán)灌注將影響DWI 的準確性[30],IVIM 是一種基于雙指數模型的多b 值DWI 成像,可區(qū)分瘤內水分子擴散與微循環(huán)灌注情況[31]。其基本參數包括ADC、D*、D、f。D*又稱快彌散系數,主要反映血液成分的灌注信息;D 為慢彌散系數,反映組織內真實的彌散信息;f 為灌注分數,代表體素內微循環(huán)灌注效應占總體擴散效應的容積率。Ma 等[32]研究發(fā)現,相比于其他亞型乳腺癌,TNBC的ADC 值與D 值降低,D*值與f 值升高。Zhao 等[33]對119 例乳腺癌患者的研究結果與Ma 等[32]一致,且發(fā)現TNBC 腫瘤邊緣組織的D* 值與其他亞型(P<0.01)和TNBC 腫瘤自身組織(P<0.05)相比明顯增高。周潔等[34]研究發(fā)現,Luminal 型的D 值 高于HER-2 過表達型和TNBC,且TNBC 的D 值最?。≒<0.05),即D 值具有區(qū)分3 種不同分子分型的潛在能力;TNBC 的D*值與f 值也較其他2 組高,這與TNBC增殖更旺盛、血管生成明顯增加、惡性程度更高符合。但Ulsu 等[35]研究發(fā)現TNBC 的D* 和f 值較其他亞型更低[D* 值為(29.8±5.6)×10-3mm2/s,f 值為21.5%]。筆者推測這可能與TNBC 中心因壞死較多而灌注減少有關。IVIM 雖具有一定價值,但還需深入探索。

2.4 其他功能磁共振成像技術的應用價值

目前功能磁共振成像序列的研究正處于起步階段。Zhang 等[36]使用彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)鑒別TNBC 與其他亞型,未能得到理想的結果;而有研究發(fā)現平均擴散峰度(mean kurtosis,MK)是鑒別TNBC 與其他亞型的顯著預測因素[37-38],因此DKI 的具體預測效能還需進一步探討。另外,Bennani-Baiti 等[39]利用定量血氧水平(quantitative blood-oxygen-level-dependent,qBOLD)成像計算了氧提取分數、氧代謝率、線粒體氧張力、微血管半徑、微血管密度和微血管型指標的定量MRI 生物標志物發(fā)現,與非TNBC 相比,TNBC 表現出顯著更高的氧代謝率、更低的線粒體氧張力(即缺氧)、更低的微血管型指標和更高的微血管密度。這表明MRI 功能代謝成像可能為TNBC 的診斷提供更為豐富的信息支持,但近年來尚未見MRS 及化學交換飽和轉移成像在TNBC 診斷方面的研究。

近年來,以QRAPMASTER 序列為核心的合成MRI 技術逐漸成熟,可通過一次掃描獲得5 種定量弛豫圖及8 種對比加權圖像,提供了更多有價值的診斷信息[40]。Gao 等[41]發(fā)現,在合成MRI 上TNBC 的T1與T2值明顯高于非TNBC(P=0.004,0.024)。同樣,Matsuda 等[42]也證明合成MRI 的增強前T2值是TNBC的獨立預測因子(P=0.037)。以上研究均體現了合成MRI 對TNBC 顯著的鑒別能力。關于MRI 彈性成像及SWI,目前尚未發(fā)現兩者在TNBC 方面的應用。

3 總結與展望

綜上所述,TNBC 作為高異質性、高侵襲性、療效及預后不佳的乳腺癌亞型,盡管具有體積較大、常單發(fā)、邊緣光滑等特征,但這些表現并不足以為其準確診斷提供可靠證據。多參數和功能磁共振成像,如DCE-MRI、ADC 值和IVIM 能從多個角度提供更為豐富和多元的信息,顯著提高了TNBC 的診斷和鑒別診斷水平。但目前研究的缺點在于多為單中心研究,且樣本數目普遍偏小,部分結論也存在一定矛盾。因此,未來擴大研究的樣本量、進行多中心聯合實驗,重視功能及代謝MRI 技術,將有助于TNBC 診斷水平的提升,也可結合熒光納米材料在分子水平進行精準診斷。此外,隨著大數據、深度學習等人工智能技術的不斷進步,影像組學在TNBC 診斷中的價值也值得期待。

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