方唯煒，應(yīng)漢杰，蔣敬庭

腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷升高，其中肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌和乳腺癌是最常見的腫瘤，已成為主要死因[1]。腫瘤的主要特征是不受控制、侵襲性的細(xì)胞生長(zhǎng)，這是由腫瘤抑制基因的下調(diào)和（或）腫瘤促進(jìn)基因的上調(diào)驅(qū)動(dòng)的[2]。目前常見的腫瘤治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向療法和免疫療法等，然而這些療法主要適用于患有局部病灶或?qū)μ囟ㄖ委熋舾械哪[瘤患者，因此單一種類的療法具有很大的局限性[3]。

蟲草屬（Cordyceps）是一類寄生于節(jié)肢動(dòng)物的真菌，蟲草通過調(diào)節(jié)寄主的生命周期來逃逸寄主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從而達(dá)到生存和繁殖的目的[4]。目前針對(duì)冬蟲夏草（Cordyceps sinensis）和蛹蟲草（Cordyceps militaris）的研究最為廣泛。冬蟲夏草因其特殊的生命周期而得名，其常被用作傳統(tǒng)中藥并發(fā)揮多種藥理活性[5]。蛹蟲草由子實(shí)體和菌核兩部分組成，其子實(shí)體中含有各種活性成分，包括蟲草素、腺苷、蟲草多糖等[6]。蟲草素又稱 3'-脫氧腺苷，是一種由腺嘌呤和脫氧戊糖組成的腺苷衍生物。蟲草素由Cunningham 等[7]首次從蛹蟲草中分離得到，是第一個(gè)從真菌中分離的核苷類抗生素。在傳統(tǒng)工藝中，蟲草素主要從天然的蛹蟲草中提取，產(chǎn)量、純度較低。隨著提取技術(shù)的提升，目前蟲草素的主要合成方法包括化學(xué)合成、微生物發(fā)酵、體外合成和生物合成。由于合成生物學(xué)的廣泛應(yīng)用，蟲草素的生物合成途徑得到闡明，促進(jìn)了蟲草素的大規(guī)模生產(chǎn)和商業(yè)化[8]。雖然蟲草素最早被用作腫瘤化療藥物，但是蟲草素的抗腫瘤機(jī)制尚未完全清楚，其誘導(dǎo)的信號(hào)通路機(jī)制有待進(jìn)一步研究[9]。

腺苷是一種信號(hào)分子，由能量消耗過程中 ATP 降解產(chǎn)生，其濃度的改變會(huì)對(duì)脈管系統(tǒng)、免疫逃逸和腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[10]。腺苷通過其受體抑制 NK 細(xì)胞、DC 細(xì)胞等發(fā)揮功能，同時(shí)增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞的活性，參與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）免疫耐受的形成。同時(shí)，腺苷作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn) TME 新生血管的形成，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供必要條件[11]。腺苷通路的組成主要包括參與 TME 中腺苷生成和信號(hào)傳導(dǎo)的胞外核苷酸酶（CD39 和 CD73）和腺苷受體（A1R、A2AR、A2BR和 A3R）[12]。目前，針對(duì)該通路的抗腫瘤藥物正在作為單一藥物進(jìn)行研究，并且以與抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法聯(lián)合的治療策略進(jìn)行臨床試驗(yàn)（NCT02503774、NCT02740985）。腺苷類似物包括修飾的腺嘌呤和腺苷的核糖環(huán)，與腺苷相比，腺苷類似物有時(shí)具有更高的生物活性和受體親和選擇性[13]。就目前的研究來看，蟲草素作為一種腺苷類似物，在腫瘤治療中并未產(chǎn)生和腺苷一樣的免疫抑制效果。相反，其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，其中具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1 蟲草素抑制腫瘤生長(zhǎng)的潛在機(jī)制

1.1 抑制核酸生物合成，終止蛋白質(zhì)翻譯

研究表明，蟲草素進(jìn)入細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)與 AMP、ADP、ATP 相似的磷酸鹽形式（一磷酸蟲草素、二磷酸蟲草素和三磷酸蟲草素），并且抑制細(xì)胞內(nèi) RNA 聚合酶 I、II、III 的活性，導(dǎo)致 RNA 鏈合成的終止[14-15]。在哺乳動(dòng)物成纖維細(xì)胞中，蟲草素進(jìn)入細(xì)胞后可減少部分 mRNA 的poly(A) 尾巴長(zhǎng)度，抑制 3' 端mRNA 的加工，從而阻滯RNA 的合成；在 HeLa 細(xì)胞中，通過測(cè)量經(jīng)蟲草素處理后的放射性氨基酸摻入，表明蟲草素是蛋白翻譯的強(qiáng)抑制劑[16]。有研究證實(shí)經(jīng)過腺苷激酶磷酸化后的蟲草素存在較高的生物活性，在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中，由于蟲草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)缺少 RNA 鏈延伸所需的 3'-羥基，導(dǎo)致 MM 細(xì)胞的 RNA 合成水平下降，造成 MM 細(xì)胞死亡[17]。目前已有多項(xiàng)研究對(duì)蟲草素的作用機(jī)制進(jìn)行探討。

有研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素的作用機(jī)制是劑量相關(guān)的：在低劑量下抑制多聚腺苷磷酸化；在高劑量下激活5'-腺苷一磷酸活化蛋白激酶（5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）[16]。AMPK 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細(xì)胞內(nèi)能量代謝穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[18]。研究表明，蟲草素以一磷酸蟲草素的形式激活細(xì)胞中的AMPK 信號(hào)通路[15-16]，抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)復(fù)合物 1（mammalian target-of-rapamycin complex-1，mTORC1），終止蛋白質(zhì)的翻譯，從而抑制肺癌細(xì)胞的生存、遷移和侵襲[19]。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)自噬

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，通常由內(nèi)源性或外源性刺激造成；內(nèi)源性刺激主要包括活性氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而外源性細(xì)胞凋亡主要由死亡受體（death receptor，DR）介導(dǎo)[20]。一項(xiàng)研究證實(shí)蟲草素可能通過 PLC/PKC 通路誘導(dǎo)小鼠間質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，但同時(shí)該研究結(jié)果顯示 PKC 抑制劑只能抑制少數(shù)細(xì)胞死亡，提示其他途徑可能也參與蟲草素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程[21]。據(jù)報(bào)道，蟲草素參與由 DR 介導(dǎo)的外源性細(xì)胞凋亡，主要是通過其誘導(dǎo) DR 下游活化的caspase-8 直接切割并激活 caspase-3，啟動(dòng) caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)[22-23]。Lee 等[22]的研究中，經(jīng)過蟲草素治療的人結(jié)腸癌細(xì)胞 HT-29 中 DR3、caspase-8 和裂解的 caspase-1 蛋白表達(dá)增加，揭示了蟲草素可通過 DR3 途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在多項(xiàng)研究中，蟲草素誘導(dǎo)由 Bax 易位觸發(fā)的內(nèi)在凋亡途徑，導(dǎo)致細(xì)胞色素 c 由線粒體向細(xì)胞質(zhì)釋放，激活caspase-9[24-25]。

腺苷受體（adenosine receptors，ARs）在細(xì)胞存活和死亡的調(diào)控中起著重要作用，腺苷 A3 受體的活化能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，故可作為一種治療腫瘤的靶標(biāo)[26]。有研究證實(shí)[27]蟲草素對(duì)小鼠黑色素瘤和肺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)顯示出顯著的抑制作用；針對(duì)機(jī)制的反向驗(yàn)證證實(shí)在使用選擇性腺苷A3 受體拮抗劑后，蟲草素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用被減弱：表明蟲草素通過刺激腫瘤細(xì)胞上的腺苷 A3 受體對(duì)小鼠黑色素瘤和肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用。在卵巢癌的研究中，Cui 等[28]發(fā)現(xiàn)蟲草素通過下調(diào) C-C 趨化因子配體 5（C-C motif chemokine ligand 5，CCL5）來抑制 AKT 介導(dǎo)的 NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子的激活，進(jìn)而激活 JNK 信號(hào)通路引發(fā)細(xì)胞凋亡。MAPK 通路涉及多種蛋白，如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERKs）、c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNKs）、p38 MAP 激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）[29]。有研究證實(shí)，抑制 p38 MAPKs 可有效下調(diào)蟲草素治療后的小鼠睪丸間質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，提示 p38 通路可能在蟲草素誘導(dǎo)的MA-10 細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[30]。Baik 等[31]的研究證實(shí)，使用 ERK 抑制劑、JNK 抑制劑和 p38 MAPK 抑制劑可以削弱蟲草素對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 U87MG 細(xì)胞系的抑制作用，表明 MAPK 通路可能參與由蟲草素誘導(dǎo)的對(duì) U87MG細(xì)胞增殖的抑制和凋亡的促進(jìn)。

自噬是一種從酵母到哺乳動(dòng)物共存的保守進(jìn)化的分解代謝機(jī)制，主要通過溶酶體途徑降解細(xì)胞質(zhì)成分和細(xì)胞器[32]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞遇到 DNA 損傷、缺氧、饑餓或化療藥物時(shí)，AMPK 通路被激活，從而驅(qū)動(dòng)自噬。自噬被證實(shí)具有促進(jìn)、抑制的雙重作用：在腫瘤發(fā)生的早期抑制腫瘤生長(zhǎng)，但在腫瘤發(fā)生和治療的后期促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[33-34]。因此，自噬可以作為各個(gè)階段腫瘤預(yù)防和治療有效干預(yù)策略，限制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。蟲草素通過自噬機(jī)制可能在腫瘤治療過程中發(fā)揮重要作用。在卵巢癌細(xì)胞中，蟲草素通過抑制 β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路來激活 Dickkopf 相關(guān)蛋白 1（dickkopf-related protein 1，Dkk1）相關(guān)的自噬；并且蟲草素通過誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬來促進(jìn) caspase-3 的裂解，促進(jìn)凋亡[35]。另一項(xiàng)研究表明，蟲草素通過平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（equilibrative nucleoside transporters，ENT1）穿過卵巢癌細(xì)胞膜并激活 AMPK，活化的 AMPK 向下游靶蛋白發(fā)出信號(hào)以誘導(dǎo)自噬，引起細(xì)胞死亡[36]。由于微管相關(guān)蛋白輕鏈 3（microtubule-associated protein light chain 3，LC3）信號(hào)的積累可能是加速自噬流或阻斷自噬降解所致，一項(xiàng)研究證實(shí)經(jīng)蟲草素治療后人妊娠絨毛膜癌 JAR 細(xì)胞中的 LC3 信號(hào)顯著增加，說明蟲草素加速 JAR 細(xì)胞自噬。并且該研究用蟲草素和自噬抑制劑氯喹共同處理 JAR 細(xì)胞，在此情況下細(xì)胞存活增加，證實(shí)了蟲草素誘導(dǎo) JAR 細(xì)胞自噬激活、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[37]。盡管一些詳細(xì)的機(jī)制已經(jīng)得到闡述，但仍然需要進(jìn)行相關(guān)體外和體內(nèi)的研究揭示蟲草素激活自噬對(duì)腫瘤治療的作用。

1.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯

細(xì)胞周期由細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKIs）共同調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的復(fù)雜機(jī)制已在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中得到廣泛研究，并已鑒定出 20 多個(gè) CDK。其中，CDK1、2、4 和 6 在細(xì)胞周期進(jìn)展中起主要作用，這一過程在癌細(xì)胞中受到高度干擾[38]。目前，針對(duì)細(xì)胞周期的靶向治療是一項(xiàng)具有潛力的腫瘤治療策略。

蟲草素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，然而蟲草素對(duì)于不同腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯作用不同[39-47]。在一些研究中，蟲草素使腫瘤細(xì)胞阻滯在 S 期。在白血病細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞中，蟲草素可以下調(diào) CDK2 的表達(dá)，同時(shí)顯著降低周期蛋白 E 和周期蛋白 A2 的水平，由于 CDK2 是 G1/S 期過渡和 S 期的進(jìn)展過程中必需的激酶，因此腫瘤細(xì)胞阻滯在S 期[25,43]。Wang 等[48]發(fā)現(xiàn)蟲草素對(duì)膽管癌細(xì)胞 NOZ 和GBD-SD 進(jìn)行治療后切割 caspase-3、切割 caspase-9、切割PARP 和 Bax 表達(dá)顯著上調(diào)，而 Bcl-2、cyclin A 和 CDK2表達(dá)顯著降低；蟲草素治療降低了 G0/G1 期細(xì)胞的數(shù)量，而 S 期細(xì)胞比例明顯升高，表明蟲草素以劑量依賴性的方式將膽管癌細(xì)胞阻滯在 S 期。

而在其他一些研究中，蟲草素使腫瘤細(xì)胞阻滯在 G2/M期。在人膀胱癌細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞中，蟲草素通過上調(diào)P21WAF1 基因，抑制細(xì)胞周期蛋白 B1/CDC2 表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞阻滯于 G2/M 期[29,49]。在HeLa 細(xì)胞中，蟲草素通過檢查點(diǎn)激酶 1（checkpoint kinase 1，CHK1）/周期蛋白B1-CDC2 復(fù)合途徑促進(jìn) G2/M 期阻滯[50]。蟲草素在食管癌細(xì)胞中顯著抑制 p-ERK 的表達(dá)，使得 MAPK 通路失活導(dǎo)致 cyclinB 和CDK1 水平升高，從而導(dǎo)致 G2/M 期阻滯[51]。

2 蟲草素抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位分散并逐漸在遠(yuǎn)處器官定植的過程。在超過 90% 的病例中，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散是腫瘤病人死亡的最大原因[52]。而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）在腫瘤轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。已知包括 TWIST1、SLUG、SNAIL1和 ZEB1 在內(nèi)的一組轉(zhuǎn)錄因子（transcription factors，TF）參與調(diào)節(jié) EMT[53-54]。在三陰性乳腺癌中，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TWIST1、SLUG、SNAIL1 和 ZEB1 在小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1 中很容易檢測(cè)到，并且經(jīng)過蟲草素治療后它們?cè)谵D(zhuǎn)錄水平顯著下調(diào)，因此該研究提出蟲草素通過調(diào)節(jié) SLUG、TWIST1、SNAIL1 和 ZEB1 轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲[55]。

一項(xiàng)研究表明[56]，蟲草素在侵襲實(shí)驗(yàn)和傷口愈合實(shí)驗(yàn)中顯著抑制人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系 U87MG 和 LN229的遷移，同時(shí)可以降低整合素 α1、黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）、磷酸化 FAK 蛋白表達(dá)，推測(cè)蟲草素通過影響溶酶體的降解和蛋白磷酸酶的激活抑制人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。先前的研究表明，CXC 趨化因子受體 4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）在肝癌組織中高表達(dá)，并且肝癌細(xì)胞優(yōu)先轉(zhuǎn)移到具有大量表達(dá)CXCR4 配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1（stromal cell-derived factor 1，SDF1）的器官和組織[57]。在 Guo 等[58]的研究中，蟲草素通過下調(diào) NF-κB 抑制劑 α（NF-κB inhibitor α，IκBα）的磷酸化來抑制 p65 的活化和核轉(zhuǎn)位，從而下調(diào) CXCR4，抑制肝癌細(xì)胞的體外遷移和侵襲。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）作為一種結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的內(nèi)源性蛋白酶家族，參與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的降解。研究表明，MMPs參與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移；抑制 MMPs 可能在預(yù)防腫瘤和阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有價(jià)值[59]。在人肺癌細(xì)胞[60]和人口腔鱗癌[61]中，觀察到蟲草素使 MMP-9 活性降低并對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲產(chǎn)生抑制。Jeong 等[62]的研究表明蟲草素通過下調(diào)細(xì)胞緊密連接（tight junctions，TJs）和 MMPs 的活性來抑制人前列腺癌細(xì)胞 LNCaP 的侵襲和轉(zhuǎn)移，并且這可能與抑制 AKT 活化有關(guān)，同時(shí)經(jīng)過蟲草素治療后組織金屬蛋白酶抑制劑 1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1，TIMP-1）和 TIMP-2 的表達(dá)水平增加，從而調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移。由于蟲草素具有抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的功能，使其在腫瘤治療中更有潛力。

3 蟲草素在腫瘤治療中的應(yīng)用前景

目前，多項(xiàng)研究將蟲草素與多種治療策略聯(lián)合，以期改善對(duì)腫瘤的治療效果。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生的耐藥性是有效化療的主要障礙，腫瘤細(xì)胞的耐藥性是由多種機(jī)制引起的，包括藥物流入減少、藥物流出增加和 DNA 修復(fù)機(jī)制的激活[63]。多藥耐藥蛋白 1（multidrug resistance protein 1，MDR1）是一種跨膜活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，不僅在識(shí)別化療藥物方面發(fā)揮重要作用，而且還會(huì)將藥物泵出，對(duì)細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行解毒。靶向 MDR1 等活性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物再敏化[64]。有團(tuán)隊(duì)探究了蟲草素誘導(dǎo)的人膀胱癌T24R2 細(xì)胞中對(duì)化療藥物順鉑的再敏化機(jī)制：MDR1 啟動(dòng)子活性依賴于轉(zhuǎn)錄因子 Ets-1，蟲草素可能通過對(duì) PI3K 信號(hào)的影響，降低 Ets-1 水平從而減少 MDR1 轉(zhuǎn)錄，顯著降低 MDR1 的表達(dá)，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞對(duì)順鉑重新敏感[65]。在食管癌、骨肉瘤、非小細(xì)胞肺癌的多項(xiàng)研究中[66-68]，證明了蟲草素和順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的協(xié)同治療作用主要是通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的 AMPK 信號(hào)和下調(diào) AKT 信號(hào)來實(shí)現(xiàn)的，并且提出了蟲草素與順鉑聯(lián)合應(yīng)用可能成為提高順鉑耐藥腫瘤患者治療效果的新療法。在一項(xiàng)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型非小細(xì)胞肺癌的研究中，發(fā)現(xiàn) EGFR 突變型的腫瘤細(xì)胞對(duì)蟲草素更敏感，并且證明蟲草素通過激活 AMPK 及下游通路，在體內(nèi)外促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的凋亡，提出蟲草素單藥或與目前可用的靶向療法結(jié)合可能是 EGFR 突變型肺癌的額外選擇治療方法[19]。

此外，多項(xiàng)研究證實(shí)了蟲草素與放療聯(lián)用的可能性。蟲草素可通過延長(zhǎng) G2/M 期阻滯和延長(zhǎng)雙鏈DNA 斷裂時(shí)間來增強(qiáng)口腔癌細(xì)胞的放射敏感性[69-70]，潛在的分子機(jī)制可能與 DNA 損傷修復(fù)相關(guān)的蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)，包括磷酸化的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ataxia-telangiectasia mutated，ATM）和磷酸化的 CHK2。有研究證明蟲草素通過激活外源性和內(nèi)源性 caspase 途徑、細(xì)胞周期停滯和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來增強(qiáng) MA-10 小鼠睪丸間質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的放射敏感性，并且提出使用蟲草素聯(lián)合放療治療睪丸癌，可以通過減少治療劑量達(dá)到相同的治療效果，避免長(zhǎng)期毒性，減少對(duì)睪丸功能的影響[39]。

由于蟲草素進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)被廣泛存在于組織中的腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）快速水解，因此被輸送到腫瘤部位的藥物極少。對(duì)蟲草素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，選擇高活性、高穩(wěn)定性和高生物利用度的新化合物對(duì)提高蟲草素的療效具有重要意義。在一項(xiàng)研究中成功地開發(fā)了三種形式（CS、CMP 和 CMA）的蟲草素負(fù)載木薯淀粉納米顆粒（cordycepin-loaded cassava starch nanoparticles，CCSNPs），有助于防止蟲草素在小腸吸收前喪失功能，并且這些納米顆?？梢酝ㄟ^刺激活性氧產(chǎn)生和減少蛋白分泌來抑制口腔癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可以阻止某些與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞酶被破壞[71]。最新一項(xiàng)研究使用 ProTide 技術(shù)，開發(fā)了一種基于蟲草素的新型抗癌藥物，這種藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高水平的活性代謝物，其效力是蟲草素的 40 倍[72]。此外，在該藥的 I 期臨床試驗(yàn)（NCT03829254）中，目前還沒有觀察到核苷類似物常見的副作用（包括貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少），并且該藥展現(xiàn)了很好的抗腫瘤效果，該研究團(tuán)隊(duì)將開展 II 期臨床試驗(yàn)。這表明通過將 ProTide 技術(shù)應(yīng)用于蟲草素，其生物利用度得到增強(qiáng)，保留了固有的作用，且毒副作用小，但是其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[72]。

4 問題與展望

蟲草素作為一種腺苷類似物，具有多種藥理活性。在抗腫瘤治療中，蟲草素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、自噬，同時(shí)又阻滯腫瘤細(xì)胞周期，并且抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。蟲草素的抗腫瘤效果是多方面多路徑協(xié)同作用的，但是目前由蟲草素誘導(dǎo)的各個(gè)信號(hào)通路之間的交互作用尚未完全闡明，有待深入研究。

蟲草素有望成為一種有前景的抗腫瘤聯(lián)合治療藥物，目前的研究熱點(diǎn)主要集中于將蟲草素與化療藥物聯(lián)合使用或與放療聯(lián)合。然而，發(fā)現(xiàn)蟲草素在腫瘤治療中存在的其他未知分子機(jī)制并了解其治療潛力將對(duì)聯(lián)合療法的施行非常重要。同時(shí)，探索利用納米生物技術(shù)介導(dǎo)蟲草素的靶向給藥以及如何提高蟲草素的生物利用度也同樣重要。目前仍然需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床研究來確定蟲草素在單獨(dú)和聯(lián)合使用過程中的療效和安全性。