趙調(diào)紅 黎云

(慶陽(yáng)市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,慶陽(yáng) 745000)

外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是由念珠菌感染引起的常見(jiàn)外陰陰道炎癥,白念珠菌是最常見(jiàn)的致病菌,但近年來(lái)非白念珠菌感染呈上升趨勢(shì),包括光滑念珠菌、近平滑念珠菌等。70%～75%的女性一生中至少會(huì)患1次VVC,其中45%有2～5次復(fù)發(fā),29%有620次復(fù)發(fā),6%有超過(guò)20次復(fù)發(fā),且10%～20%的女性會(huì)被診斷為復(fù)雜的VVC,現(xiàn)有的抗真菌藥治療效果不理想,嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量[1-2]。隨著針對(duì)葡聚糖合成酶抗真菌藥物的引入,棘白菌素(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)對(duì)侵襲性真菌感染的治療產(chǎn)生了巨大影響,然而,因其缺乏口服制劑限制了在特殊人群中的使用[3]。另外,唑類和棘白菌素對(duì)白念珠菌和光滑念珠菌耐藥已被報(bào)道,導(dǎo)致臨床使用受限[4],唑類抗真菌藥物發(fā)生藥物相互作用的缺點(diǎn),也限制該藥物在多種合并癥患者中的使用[5]。

2021年6月美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)ibrexafungerp上市,是唯一一種用于治療VVC的口服非唑類抗真菌藥物,其作用靶點(diǎn)主要是真菌細(xì)胞壁上的β-(1,3)- D-葡聚糖酶,是真核生物所特有的酶,不存在于人類,因此人體不良反應(yīng)少見(jiàn)[6]。其作用機(jī)制與棘白菌素相似,主要非競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,雖然ibrexafungerp產(chǎn)生耐藥的葡聚糖酶分子靶點(diǎn)與棘白菌素作用分子靶點(diǎn)部分重合,但ibrexafungerp有獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn),對(duì)棘白菌素耐藥菌仍有活性[7-8]。本文就ibrexafungerp的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)以及關(guān)鍵臨床試驗(yàn)對(duì)外陰陰道念珠菌病的療效及安全性進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

β-(1,3)-D-葡聚糖約占真菌細(xì)胞壁組成成分的65%～90%,使其成為抗菌藥物作用的主要靶點(diǎn)[9]。抑制β-(1,3)-D-葡聚糖生物合成破壞了細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓平衡,導(dǎo)致高滲透性破壞細(xì)胞壁使細(xì)胞裂解死亡,ibrexafungerp與棘白菌素具有相似的作用機(jī)制,通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合酶發(fā)揮作用,ibrexafungerp對(duì)念珠菌屬具有殺菌作用,對(duì)曲霉菌屬具有抑菌作用[10-11]。但兩者的酶結(jié)合位點(diǎn)不同,導(dǎo)致棘白菌素和ibrexafungerp耐藥菌株之間的交叉抗性非常有限,β-(1,3)-D-葡聚糖合酶是一種跨膜糖基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物,由同源基因FKS1和FKS2編碼的催化亞基組成,棘白菌素的抗性是由于編碼FKS基因的Fks1區(qū)域突變引起,它的長(zhǎng)期廣泛使用導(dǎo)致念珠菌對(duì)棘白菌素產(chǎn)生耐藥,尤其是光滑念珠菌和耳念珠菌菌,ibrexafungerp對(duì)具有FKS基因突變的棘白菌素耐藥菌光滑念珠菌具有較強(qiáng)的活性[12-13]。

2 藥理學(xué)

ibrexafungerp與血漿白蛋白的結(jié)合率高達(dá)99%,口服后經(jīng)胃腸道吸收,在侵襲性念珠菌病鼠模型中,小鼠、大鼠和犬的生物利用度分別約為51%、45%和 35%[14]?？诜o藥后以劑量依賴性積聚在陰道黏膜和分泌物中,陰道中的含量比相應(yīng)血漿水平高2～5倍,ibrexafungerp主要經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素CYP3A4 同工酶廣泛代謝。另有研究證實(shí),在酸性環(huán)境下ibrexafungerp比氟康唑具有更高的抗菌活性,表明ibrexafungerp在治療陰道念珠菌感染方面具有治療優(yōu)勢(shì)[15]。ibrexafungerp的藥代動(dòng)力學(xué)已在健康志愿者的多項(xiàng)Ⅰ期研究中進(jìn)行了評(píng)估,單次口服10～1600 mg后,ibrexafungerp 血漿濃度峰值出現(xiàn)在4～6 h,最大血藥濃度(Cmax)以單相方式下降,濃度-時(shí)間曲線下的平均面積 (AUC0-∞)和 Cmax在10～1600 mg范圍內(nèi)與劑量成正比[16]。

藥效學(xué)方面,體外研究結(jié)果表明,ibrexafungerp對(duì)耐棘白菌素的白念珠菌和曲霉有抗菌活性,降低了最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC90)和半數(shù)最低抑菌濃度(IC50),且對(duì)FKS1和FKS2基因突變的光滑念珠菌也有顯著的抗性[17];另外該藥對(duì)耐伊曲康唑的煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉均有抗菌活性,其最低有效濃度(minimal effective concentration,MEC)為0.03～0.5、0.06和0.12 μg·mL-1[18];ibrexafungerp和米卡芬凈對(duì)念珠菌和非念珠菌均有較強(qiáng)的體外抗菌活性,且兩種藥物體外活性相似,但ibrexafungerp對(duì)近平滑念珠菌和非念珠菌的MIC顯著低于米卡芬凈[19]。ibrexafungerp和艾沙康唑聯(lián)合治療侵襲性肺曲霉病能夠延長(zhǎng)生存期、減少肺部損傷并且減少真菌殘留,與單一療法相比,兩者具有協(xié)同作用[20]。

3 藥物相互作用

體外結(jié)果表明,ibrexafungerp是CYP3A4的底物和細(xì)胞色素 P450 (CYP) 2C8的抑制劑,對(duì)其他CYP同工酶幾乎沒(méi)有活性,并在健康受試者中進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究ibrexafungerp的藥物-藥物相互作用潛力,研究評(píng)估了ibrexafungerp與單劑量或多劑量羅格列酮(CYP2C8底物)和他克莫司(CYP3A4 底物)共同給藥后的相互作用潛力,研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮及其代謝物不受與ibrexafungerp 共同給藥的影響,另外對(duì)他克莫司的(Cmax)也無(wú)影響。因此,ibrexafungerp 與CYP介導(dǎo)的藥物發(fā)生相互作用的可能性很低[21-22]。

4 三項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)

三項(xiàng)臨床試驗(yàn)(DOVE、VANISH 303和VANISH 306)[23-25]均評(píng)價(jià)了ibrexafungerp的治療療效,在這3項(xiàng)試驗(yàn)中,VVC均經(jīng)顯微鏡證實(shí),每個(gè)樣本的陰道pH≤4.5,并對(duì)紅斑、水腫和抓痕采用外陰陰道體征和癥狀(VSS)評(píng)分,評(píng)分范圍為0～3分(0分無(wú);3分為嚴(yán)重);治愈訪視(TOC)時(shí)間分別為：Ⅱ期臨床試驗(yàn)(DOVE)第10天,Ⅲ期臨床試驗(yàn)VANISH 303和VANISH 306在第11±3天,隨訪(FU)訪視分別在第25天和25±4天。主要結(jié)果的評(píng)估指標(biāo)是VVC臨床治愈(外陰陰道體征和癥狀完全消退)的患者的百分比,也就是VSS評(píng)分為0,并包括以下次要終點(diǎn)： TOC訪視時(shí)真菌學(xué)根除的患者百分比、TOC訪視時(shí)達(dá)到臨床改善(VSS ≤ 1)和FU訪視時(shí)癥狀緩解(第 25 ± 4 天)。

4.1 外陰陰道念珠菌病的Ⅱ期臨床研究

DOVE(NCT03253094)[23]一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量研究的Ⅱ期臨床試驗(yàn),納入患有中度至重度急性VVC的患者評(píng)估ibrexafungerp和氟康唑治療VVC的有效性和安全性,并確定最佳口服劑量。186名患者被隨機(jī)分配到6個(gè)治療組,給予ibrexafungerp 300 mg每日兩次為期1 d(n=27)和氟康唑150 mg為期1 d(n=24)的治療。TOC訪視第10天,ibrexafungerp和氟康唑的臨床治愈率分別為51.9%和58.3%,真菌學(xué)根除率分別為 63.0%和62.5%;FU訪視第25天臨床治愈率分別為70.4%和50.0%,真菌學(xué)根除分別為 48.1%和37.5%。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕度的胃腸道反應(yīng),與氟康唑相比,ibrexafungerp患者需要較少的不良反應(yīng)緩解藥物(3.7% 和 29.2%)。由于此研究為2期劑量評(píng)價(jià)試驗(yàn),未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所提供的分析均為描述性分析,樣本量較小,需要更多的研究來(lái)確定觀察到的差異是否具有臨床意義,總的來(lái)說(shuō),ibrexafungerp對(duì)中度至重度VVC的療效與氟康唑相似。

4.2 外陰陰道念珠菌病的Ⅲ期臨床研究

VANISH303(NCT03734991)[24]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究,評(píng)估口服ibrexafungerp與安慰劑對(duì)照對(duì)急性VVC患者的療效和安全性,該項(xiàng)研究納入376名患者按照2∶1隨機(jī)分配,接受ibrexafungerp 300 mg(每日2次)和匹配的安慰劑對(duì)照,治療1 d;測(cè)試的主要終點(diǎn)是TOC就診時(shí)(第10天)臨床治愈率(第10天所有外陰癥狀和體征完全消失),次要終點(diǎn)為T(mén)OC訪視時(shí)真菌學(xué)根除率和總體成功率(臨床治愈和真菌學(xué)根除率)。試驗(yàn)結(jié)果表明,與安慰劑相比,ibrexafungerp在主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì),ibrexafungerp的患者臨床治愈率顯著高于安慰劑組(50.5%vs.28.6%,P=0.001),真菌學(xué)根除率(49.5%vs.19.4%,P<0.001),總成功率(36.0%vs.12.6%,P<0.001)。該試驗(yàn)的不足之處主要是該研究納入的非白念珠菌感染患者較少,對(duì)此臨床療效未確定,結(jié)果僅限于白念珠菌相關(guān)的VVC患者?；谝陨涎芯?ibrexafungerp耐受性良好,在白念珠菌引起的VVC患者中效果較好。

VANISH306(NCT03987620)[25]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),旨在進(jìn)一步評(píng)估口服ibrexafungerp與安慰劑對(duì)照在急性VVC患者中的療效和安全性;將納入的366名患者以2∶1的比例隨機(jī)分配接受ibrexafungerp 300 mg(每日2次)和匹配的安慰劑對(duì)照,治療1 d;測(cè)試的主要終點(diǎn)是TOC訪視時(shí)臨床治愈(第10天所有外陰癥狀和體征完全消失),次要終點(diǎn)包括TOC訪視真菌學(xué)根除率和總體成功率(臨床治愈和真菌學(xué)根除率);試驗(yàn)結(jié)果顯示,ibrexafungerp 在主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均優(yōu)于安慰劑,接受 ibrexafungerp的患者在TOC就診時(shí)的臨床治愈率顯著高于接受安慰劑的患者(63.3%vs.44.0%,P=0.007),真菌學(xué)根除率(58.5%vs.29.8%,P<0.001),總體成功率(46.1%vs.28.4%,P=0.022),且在隨訪中,口服ibrexafungerp的患者與安慰劑相比,癥狀持續(xù)緩解(73.9%vs.52.4%,P=0.001),以上結(jié)果均表明ibrexafungerp在急性VVC患者中有效。

5 安全性與耐受性

Ⅰ期臨床試驗(yàn)中超過(guò)1000名健康受試者口服高負(fù)荷劑量的ibrexafungerp(1250 mg和750 mg)持續(xù)7 d,最常見(jiàn)不良事件(adverse event, AE)是輕中度的腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐,并未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重AE,且耐受性良好[21-22];根據(jù)Ⅱ臨床試驗(yàn)報(bào)道,ibrexafungerp治療后不良反應(yīng)緩解藥物使用率明顯低于氟康唑(3.7%vs.29.2%)[23];VANISH 303[24]研究中,與安慰劑(16.9%)相比,口服ibrexafungerp患者(39.7%)報(bào)道了與治療相關(guān)的AE,大多數(shù)是輕中度的胃腸道反應(yīng),包括腹瀉(22.3%)、腹痛(5.3%)、惡心(10.9%)。VANISH 306[25]研究中,與安慰劑(4%)相比,口服ibrexafungerp患者(14.8%)報(bào)道了與治療相關(guān)的AE,ibrexafungerp 的患者中,≥2%的治療相關(guān)AE是惡心(6.4%輕度,0.3%中度,0.3%重度),腹瀉(5.7% 輕度,1.0%中度);綜上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,ibrexafungerp具有良好的安全性和耐受性,發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重或需要停藥治療的AE少見(jiàn)。

6 總結(jié)與展望

ibrexafungerp是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)廣譜三萜類抗真菌藥,它利用了葡聚糖合成酶抑制劑良好的藥物活性,且具有口服和靜脈給藥的優(yōu)勢(shì),對(duì)廣泛的白念珠菌和非白念珠菌以及對(duì)氟康唑耐藥的菌株均具有體外殺菌活性,治療中度至重度VVC有效,Ⅱ期劑量臨床試驗(yàn)顯示該藥與氟康唑有相似的療效,在兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中與安慰劑相比具有優(yōu)勢(shì)。但還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其在特殊人群包括妊娠期、哺乳期和復(fù)雜VVC患者中的有效性和安全性。