段曰黎 王新宇

（1復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科 上海 200040； 2上海市傳染病與生物安全應急響應重點實驗室 上海 200040；3國家傳染病醫(yī)學中心 上海 200040； 4騰沖市人民醫(yī)院 騰沖 679100）

猴痘（monkeypox，MPX）是一種由感染猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）引起的病毒性人獸共患病，被公認為是在天花根除后時代人類最重要的正痘病毒感染［1］。在消滅天花后，人們擔心猴痘病毒可能會填補天花留下的流行病學生態(tài)位，但猴痘既往主要發(fā)生在非洲中部和西部的熱帶雨林地區(qū)，曾被認為是罕見的和自限性的，因此并沒有在全球范圍內受到重視［2］。自2022 年1 月1 日以來，世界衛(wèi)生組織（WHO）6 個區(qū)域的103 個會員國向其報告了猴痘感染病例，截至2022 年9 月15 日，共有60 320例實驗室確診病例和525 例可能病例，其中包括23例死亡；2022 年7 月23 日WHO 宣布此次猴痘疫情構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（Public Health Emergency of International Concern，PHEIC）［3］。隨著社會經濟、生態(tài)環(huán)境、氣候變化以及流動性和全球化的增加，病毒導致大量新出現、重新出現的具有醫(yī)學重要性的傳染病以及廣泛的人獸共患病，它們對全球公共衛(wèi)生的威脅比一個世紀前要大得多［4］。本文對猴痘的背景知識、流行現狀、預防治療等方面進行闡述，以期為我國在提高猴痘的疾病監(jiān)測和處理能力方面提供參考，并為應對可能發(fā)生的輸入性病例做好準備。

猴痘的流行病學

疫情概述猴痘病毒最早于1958 年在暴發(fā)水皰病的圈養(yǎng)食蟹猴的痘病灶中被分離出來［5］。直到1970 年，剛果民主共和國赤道地區(qū)在該國根除天花9 個月后，從一名兒童中分離到第一例人類感染的猴痘病毒；此后，非洲中部和西部的熱帶雨林地區(qū)反復有散發(fā)病例報道，在剛果民主共和國曾經出現大規(guī)模暴發(fā)，在當地呈本地流行狀態(tài)［6］。然而，猴痘不僅影響西非和中非國家，還開始影響世界其他地區(qū)，逐漸變成具有全球公共衛(wèi)生重要性的疾病［7］。2003 年美國曾經發(fā)生過大規(guī)模的猴痘疫情，這是首次在非洲以外地區(qū)報道病例；2019 年12 月、2021 年5 月和2022 年5 月在英國，以及2021 年7 月和11 月在美國均曾報道出現從非洲流行國家輸入的猴痘病例。自2022 年5 月13 日以來，新發(fā)的猴痘病例中有很大一部分出現在既往沒有發(fā)生過猴痘傳播的國家［3］。2022 年9 月16 日，我國重慶市報道1 例境外輸入的猴痘病例。由于未接種天花疫苗人群在全球的比例不斷增高，導致易感人群增加，環(huán)境因素增加了其與潛在宿主接觸的頻率，動物對人傳播的風險也隨之提高，猴痘對以前未受影響的國家也將構成更現實的威脅。

流行病學特征

傳染源盡管被命名為猴痘病毒，但實際上猴并非猴痘病毒的儲存宿主（reservoir host），其特定動物宿主仍然未知，與人類相似，猴被認為是偶然宿主（incidental host）［5］。在自然界中，許多動物物種被發(fā)現感染了猴痘病毒，包括繩松鼠、樹松鼠、岡比亞巨鼠、條紋鼠、睡鼠和靈長類動物。一些證據表明，岡比亞巨鼠（Cricetomys gambianus）和松鼠等非洲本土嚙齒動物可能是該病毒的儲存宿主［8］。

傳播途徑既往的研究和數據表明，猴痘作為一種人獸共患病，其可能通過兩種方式傳播給人，即動物-人傳播和人-人傳播。動物對人的傳播，是人類通過與任何上述病毒宿主直接接觸或食用這些宿主而發(fā)生的，病毒主要是通過被感染動物的皮膚、呼吸道、眼睛周圍、鼻腔黏膜及口腔黏膜的創(chuàng)面?zhèn)鞑ソo人［9］。

人與人之間主要通過親密接觸進行傳播，包括性交、接吻、擁抱或接觸猴痘瘡等?；颊咴诔霈F癥狀時即具有傳染性（通常持續(xù)2～4 周），皮疹、體液（如來自皮膚損傷部位的膿液或血液）以及干痂尤甚。與感染者接觸而被污染的衣服、床上用品、毛巾或餐具等物品也具傳染性。該病毒還可以通過胎盤由孕婦傳播給胎兒，或者在孩子娩出期間或出生后通過皮膚接觸由受感染的父母傳播給孩子［10］。一般來說，猴痘病毒在人與人之間通過飛沫傳播的效率相對較低［11］，研究顯示，在沒有個人防護設備的情況下，在2 米半徑內持續(xù)3 h 及以上長時間的面對面接觸才能傳播［12］。

在此次全世界流行的猴痘感染者中，有很大比例是在同性戀、雙性戀和其他男男性行為者社區(qū)的性健康診所發(fā)現的。據WHO 統計顯示，在有已知性取向數據的病例中，95.2%（12 948/13 601）被認定為男男性行為者，在被確定為男男性行為者中，268/12 948 （2.1%）被確定為雙性戀男性［3］。但目前看來猴痘的風險不僅限于以上人群，任何與具有傳染性的人或物品有密切接觸的人都處于危險之中。

易感人群人類對猴痘病毒普遍易感，感染風險最高的是與有癥狀的人或受感染的動物有密切身體接觸的人。在1980 年天花成為第一種被消滅的人類傳染病后，天花疫苗接種在世界范圍內停止，雖然接種天花疫苗可能對猴痘感染有一定的保護作用，但全球接種過天花疫苗的人數仍有限［13］。

臨床表現猴痘感染的潛伏期通常為7～14天，但也可以為5～21 天。感染可分為發(fā)熱前驅期和皮疹期。疾病嚴重程度的差異也可能受到傳播途徑、宿主易感性和接種病毒數量的影響。

發(fā)熱前驅期（持續(xù)0～5 天）以發(fā)熱、劇烈頭痛、淋巴結病、背痛、肌痛和乏力為特征。是否存在淋巴結腫大是臨床上區(qū)分猴痘感染和天花感染的依據，腫大的淋巴結可能在頸部、腋窩或腹股溝，并發(fā)生在身體兩側或僅一側，可能是全身性的或局限于幾個區(qū)域［5］。前驅癥狀后不久則出現皮疹，病變通常從面部開始，并迅速以離心方式擴散到全身，且在身體的任何部位同時發(fā)展，包括口腔黏膜、生殖器以及手掌和腳底。皮疹從斑疹依次演變?yōu)榍鹫?、水皰、膿皰和干燥并脫落的結痂，病變的數量從幾個到幾千不等。病變變成膿皰時出現第二個發(fā)熱期，并且通常與患者的病情惡化有關。在嚴重的情況下，病變會合并，直到大部分皮膚脫落。皮疹具有以下幾個特點：（1）病灶界限清楚、位置較深，經常出現在臍部；（2）身體單個部位的病變大小和發(fā)育階段相對相同；（3）播散性皮疹呈離心性；（4）手掌、足底病變通常伴有疼痛，直到結痂愈合［13］。

該病的并發(fā)癥包括腦炎、嚴重脫水、皮膚細菌二重感染繼發(fā)敗血癥、支氣管肺炎、扁桃體炎、咽炎、眼瞼水腫和結膜炎。皮損愈合后形成的色素沉著、永久性皮膚疤痕是長期后遺癥，永久性的角膜瘢痕會造成失明［14］。

猴痘檢驗技術

標本采集猴痘的確認取決于標本的類型和質量以及實驗室檢測的類型。因此，標本應按照國家和國際要求進行包裝和運輸。鑒于其準確性和敏感性，聚合酶鏈式反應（PCR）是首選的實驗室測試方法。猴痘的最佳診斷樣本來自皮膚病變（囊泡和膿皰的頂部或液體，以及干痂）［15］。已證明陽性的臨床樣本還包括血液、唾液、鼻腔/口咽/鼻咽拭子、精液、尿液、直腸拭子、糞便和深部組織膿腫［16］。

檢測方法猴痘的各種實驗室診斷分析包括病毒分離和電子顯微鏡檢查、PCR、IgM 和IgG ELISA、免疫熒光抗體分析和組織病理學分析。病毒分離可以通過在哺乳動物細胞培養(yǎng)物中培養(yǎng)病毒來完成，并通過各種PCR 技術進行表征，然后進行限制性片段長度多態(tài)性分析或擴增子測序，此外使用全正痘病毒或MPXV 特異性靶標的各種實時PCR 檢測的可用性有所增加。具有腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體基因CrmB 的DNA 寡核苷酸微陣列也已被開發(fā)為另一種快速檢測正痘病毒物種特異性的方法。在疾病活動期間，可以通過對囊泡液或結痂進行PCR 分析進行實驗室確認［17］。

猴痘的預防

行為干預WHO 建議通過限制與疑似或確診的猴痘患者發(fā)生皮膚接觸或面對面接觸從而降低感染風險，用水和肥皂或含酒精的洗手液保持雙手清潔；避免與野生動物進行無保護的接觸，尤其是那些生病或死去的動物（包括它們的肉和血），任何肉類食物在食用前都應徹底煮熟。

報告與檢測在旅行期間或返回后有任何皮疹樣疾病應立即報告給衛(wèi)生專業(yè)人員，包括近期旅居史、性接觸史和免疫接種史。如果出現皮疹并伴有發(fā)燒及其他不適，應該聯系醫(yī)療機構進行猴痘檢測。如果懷疑或確認患有猴痘，應該隔離直到結痂脫落，期間禁止各種類型的性行為。

臨床管理（1）照顧疑似或確診猴痘患者的衛(wèi)生工作者應實施標準的接觸和飛沫預防措施。標準預防措施包括嚴格遵守手衛(wèi)生、恰當處理受污染的醫(yī)療設備、衣物、廢物以及環(huán)境表面的清潔和消毒。（2）建議在通風良好、有專用浴室和工作人員的單人房間內及時隔離疑似或確診病例。如果沒有單人間，可以將確診患者和疑似患者分別收治，對于疑似患者，應確保患者之間的最小距離為1 米。推薦的個人防護裝備包括手套、隔離衣、醫(yī)用口罩、護目鏡或面罩。如果患者能夠配合，還應指導患者在與衛(wèi)生工作者或其他患者密切接觸（1 米以內）時戴上醫(yī)用口罩。此外，可適當覆蓋患者病變部位，以減少潛在接觸。（3）如果因任何原因需要進行可能產生氣溶膠的操作（如吸痰、開放式吸取呼吸道樣本、支氣管鏡檢查、氣管插管、心肺復蘇等），必須使用呼吸器（FFP2 或EN 認證的同等產品或美國NIOSH 認證的KN95）［18］。

疫苗接種鑒于目前猴痘在全球迅速蔓延以及當前抗病毒藥物的風險-收益情況不確定，疫苗接種可能是減弱猴痘傳播、降低感染嚴重程度的重要策略，特別是對于免疫功能低下的個體。研究表明，天花疫苗接種可提供針對包括猴痘病毒在內的其他正痘病毒物種的交叉保護，可預防約85%的猴痘病毒感染，并可能改善感染的臨床表現［19］。然而個人是否需要接種疫苗，需要評估感染的嚴重程度、獲得感染的風險、治療方案和預防方案，目前接種疫苗的優(yōu)先群體應包括職業(yè)暴露高風險的醫(yī)護人員、免疫功能低下的人群和兒童［16］。

1.美國國家戰(zhàn)略儲備（SNS）中共有3 種天花疫苗：JYNNEOSTM（也稱為改良痘苗Ankara/Imamune/Imvanex，Bavarian Nordic，H?rsholm，Denmark）、ACAM2000?和安萬特巴斯德天花疫苗（Aventis Pasteur Smallpox Vaccine，APSV）［19］。

（1） JYNNEOSTM是一種基于改良的安卡拉-巴伐利亞北歐痘苗病毒（MVA-BN 株）生產的高度減毒、非復制的活病毒疫苗，于2019 年9 月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的許可，用于預防18 歲或以上被確定為天花或猴痘感染高風險的成年人［19］?？捎糜诿庖吖δ艿拖碌幕颊撸蚤g隔4 周的2 次皮下注射給藥，在完成兩劑后2 周抗體反應達到峰值［16］。

（2） ACAM2000?包含痘苗活病毒，于2007 年8月獲得FDA 的許可，取代了之前被制造商撤回的正痘病毒疫苗Dryvax?。ACAM2000?適用于被確定為天花感染高危人群的主動免疫。美國疾病控制與預防中心（CDC）獲準在緊急擴展適應證的新藥研究（expanded access investigational new drug，EAIND）方案下，在暴發(fā)期間使用ACAM2000?預防包括猴痘在內的非天花正痘病毒感染。其含有可復制的痘苗病毒，禁用于免疫功能低下和懷孕的患者。使用分叉針通過多次穿刺技術給藥1 次，28 天后抗體反應達到峰值［16］。此外，具有復制能力的活毒疫苗可能會發(fā)生意外傳播，包括導致胎兒的垂直傳播，這對胎兒或新生兒可能是致命的。ACAM2000?比JYNNEOS?更常見的其他嚴重不良事件包括心肌心包炎和疫苗接種后腦炎［19］。

（3） 安萬特巴斯德天花疫苗（APSV）是一種具有復制能力的痘苗疫苗，如果獲得許可的疫苗不可用或有禁忌證，可根據IND 或緊急使用授權用于預防天花。然而，尚不清楚這種疫苗是否可以用于預防猴痘［19］。

（4） 盡管猴痘病毒感染會增加流產和死產的風險，但在懷孕期間應謹慎使用活疫苗，首選不能復制的JYNNEOSTM疫苗。疫苗接種對于高風險暴露尤其重要，例如與感染者破損的皮膚/黏膜進行身體接觸，或在氣溶膠產生過程中靠近感染者而未戴外科口罩/呼吸器。接種疫苗后，可能出現局部不良反應（疼痛、紅斑、硬結）和全身不良反應（發(fā)燒、寒戰(zhàn)、疲勞、肌痛、頭痛、惡心），通常是輕微和短暫的［16］。盡管如此，建議有持續(xù)職業(yè)風險暴露于猴痘的人定期加強劑量（Jynneos 每 2 年 1 次，ACAM2000 每3 年1 次）［19］。

2.疫苗接種策略包括暴露前接種、暴露后預防和密切接觸者的環(huán)形疫苗接種。

（1） 暴露前接種（pre-exposure prophylaxis，PrEP）。美國免疫實踐咨詢委員會建議對有職業(yè)暴露于正痘病毒風險的特定人員進行疫苗接種。建議研究實驗室人員、進行正痘病毒診斷測試的臨床實驗室人員以及有職業(yè)接觸正痘病毒風險的指定應對小組成員接種疫苗。

（2） 暴露后預防（post-exposure prophylaxis，PEP）。猴痘的傳播需要與有癥狀的個體長時間密切互動。短暫的互動以及根據標準預防措施使用適當的個人防護裝備進行的互動風險不高，通常不需要進行暴露后預防。美國CDC 建議在暴露后4天內接種第一劑疫苗以預防疾病發(fā)作；如果在暴露后4～14 天接種，可能會減輕疾病癥狀，但可能無法預防疾病發(fā)作；建議監(jiān)測高度暴露以及接受PEP 疫苗接種。低或不確定的暴露建議進行監(jiān)測，但不建議PEP［19］。

（3） 環(huán)形疫苗接種。環(huán)形疫苗接種是PEP 的一種策略，是指為了遏制疫情，除了快速診斷檢測、及時發(fā)現和隔離病例外，對密切接觸者進行疫苗接種的方法［16］。由于我國目前尚無針對猴痘的疫苗，建議在自主研發(fā)新一代疫苗的同時進行一定數量的第三代痘苗疫苗的儲備，如果出現局部猴痘疫情暴發(fā)，可以采取環(huán)形接種的策略進行暴露后預防，鑒于疾病的嚴重程度和疫苗的供應可及性等綜合因素，不推薦針對高危人群進行全體接種。

猴痘的治療猴痘作為一種自限性疾病，癥狀常在2～4 周自行消退，治療主要以對癥支持治療為主，并積極處理相關并發(fā)癥［9］。大多數猴痘感染患者無需藥物治療即可康復，有胃腸道癥狀（如嘔吐、腹瀉）的患者需要口服/靜脈補液以盡量減少胃腸道液體流失［19］。

目前，獲得緊急授權用于猴痘特異性治療的藥物包括下述3 種。

替考韋馬替考韋馬（Tecovirimat）也稱為TPOXX 或ST-246，作為第一種用于治療成人和體重3 公斤以上兒童天花患者的抗病毒藥物，被認為是首選治療藥物［19］。使用動物模型進行的臨床試驗證明，替考韋馬能阻止細胞內病毒從細胞中釋放，提示其對受感染的動物有效，并已獲得美國FDA 批準［9］。根據美國CDC 報告，替考韋馬的人體臨床試驗表明該藥物是可耐受且安全的，但沒有足夠的數據證明其治療人類MPX 病例的有效性。對于病情嚴重的患者，可以使用替考韋馬和布林西多福韋的雙重治療。美國CDC 獲準在緊急情況下，依據擴展適應證的新藥研究（EA-IND）方案，將替考韋馬用于治療包括猴痘在內的非天花正痘病毒感染。

布林西多福韋自2021 年6 月以來，布林西多福韋已在美國獲批用于治療天花?？诜剂治鞫喔ｍf是靜脈注射藥物西多福韋的類似物，與西多福韋相比，其安全性可能有所改善，即腎毒性較小。這些藥物通過抑制病毒DNA 聚合酶起作用。靜脈注射生理鹽水和丙磺舒治療必須與西多福韋同時給予。對于布林西多福韋，必須在治療前和治療期間進行肝功能檢查，因為布林西多福韋可能導致血清轉氨酶和血清膽紅素升高［19］。但對于患有嚴重疾病的孕婦，相比西多福韋/布林西多福韋，替考韋馬和痘苗免疫球蛋白是首選［16］。

痘苗免疫球蛋白痘苗免疫球蛋白（vaccinia immune globulin intravenous，VIGIV）是一種獲得美國FDA 許可的特異性人免疫球蛋白，用于治療痘苗疫苗接種的某些并發(fā)癥。雖然是一種潛在的治療方法，但其在很大程度上缺乏關于VIGIV 對猴痘和天花的有效性數據，并且尚未在人體中測試 VIGIV對猴痘或天花的應用［19］。但對于重癥病例，可推薦使用痘苗免疫球蛋白進行輔助治療［21］。

結語2022 年5 月以來，在全球不同區(qū)域內人類猴痘病例明顯增加，WHO 宣布猴痘疫情已經構成了國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。猴痘以往缺乏特異性藥物，目前疫情暴發(fā)的情況下，已有國家將抗病毒藥物（如替考韋馬、布林西多福韋、西多福韋）和痘苗免疫球蛋白作為猴痘特異性治療藥物，主要用于重癥和高危人群。雖然天花疫苗接種可能對猴痘病毒具有保護作用，但現有的疫苗對猴痘感染保護效果的數據有限。在全球化的趨勢下，猴痘對以前未受影響的國家也將構成更現實的威脅。因此，我們需要進一步加強醫(yī)防融合的戰(zhàn)略，建立強大的準備和應對能力，從而避免未來大規(guī)模暴發(fā)。

作者貢獻聲明段曰黎 文獻收集和整理，綜述構思和撰寫。王新宇 綜述構思、修訂和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。