高日紅，王新宙，王冰，鄭立新

1.海陽市疾病預(yù)防控制中心，山東 海陽 265100；2.海陽市公安局刑事偵查大隊(duì)，山東 海陽 265100

1 案例

1.1 簡要案情

陳某，男，27 歲，因工作、感情、生活等壓力厭世。某日陳某獨(dú)自騎摩托車旅行，于3月15日入住某民宿，并先后于實(shí)體藥店和網(wǎng)上平臺購買藥物。3月22日民宿到期，房東聯(lián)系不上陳某，敲門不應(yīng)，遂報警。民警上門查探時發(fā)現(xiàn)房門為反鎖狀態(tài)，強(qiáng)行破門后發(fā)現(xiàn)陳某已死亡。為明確死亡原因，對其進(jìn)行法醫(yī)學(xué)鑒定。

1.2 現(xiàn)場勘驗(yàn)

尸體位于臥室內(nèi)衛(wèi)生間門口地板上，呈俯臥位。茶幾上有鹽酸地芬尼多片空板10板（12片/板，25 mg/片；商品名：藍(lán)丁寧；湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司），鹽酸地芬尼多片空板9 板（24 片/板，25 mg/片；商品名：翔宇樂康；仁和堂藥業(yè)有限公司），共336 片。氯化鉀緩釋片空板2 板[12 片/板，0.5 g/片；上海海虹實(shí)業(yè)（集團(tuán)）巢湖今辰藥業(yè)有限公司]，共24 片。范佳樂（教士）啤酒瓶空瓶3 個[450 mL/瓶；百威哈爾濱啤酒有限公司]；深藍(lán)伏特加半瓶（750 mL/瓶，40%vol；意大利DCMSPA 公司）；酒仙網(wǎng)酒城手袋1 只。

1.3 尸體檢驗(yàn)

尸表檢查：現(xiàn)場尸體處于俯臥位，上身赤裸，下身穿灰色內(nèi)褲，尸斑呈暗紅色，指壓不退色，位于尸體低下部位未受壓處，手足下垂部位色澤深；十指甲床發(fā)紺，雙眼瞼球結(jié)膜充血，角膜重度混濁，瞳孔窺不清?？诒翘幯砸后w流出。頭面部、頸項(xiàng)部、胸腹部、背臀部、四肢、會陰部均未檢見明顯損傷及異常。

尸體解剖：頭部未發(fā)現(xiàn)皮下出血、未發(fā)現(xiàn)骨折；頸部皮下軟組織及肌肉無出血，舌骨、甲狀軟骨、環(huán)狀軟骨無骨折。切開氣管，內(nèi)壁光滑，見泡沫狀液體。胸、腹壁軟組織及肌肉無出血，肋骨無骨折；心包完整，心包腔內(nèi)無積液，心被膜下無出血。腹腔各器官位置正常，未見損傷，腹腔內(nèi)無積血。胃內(nèi)容物為未消化的食物及顆粒狀藥物碎屑，胃黏膜大面積脫落。未發(fā)現(xiàn)電流斑、高低溫?fù)p傷、酸堿物質(zhì)損傷等。

組織病理學(xué)檢驗(yàn)：各器官血管擴(kuò)張、瘀血、點(diǎn)片狀出血；腦實(shí)質(zhì)水腫，神經(jīng)元尼氏小體消失；肺泡壁毛細(xì)血管及小動脈擴(kuò)張，肺水腫，肺泡腔內(nèi)出血；部分心肌波浪狀改變，部分心肌纖維斷裂。

1.4 毒（藥）物檢驗(yàn)

采集死者心血，-25 ℃保存?zhèn)錂z。參照《法庭科學(xué)生物檢材中地芬尼多檢驗(yàn)氣相色譜和氣相色譜-質(zhì)譜法》（GA/T 1603—2019）、《生物樣品血液、尿液中乙醇、甲醇、正丙醇、乙醛、丙酮、異丙醇和正丁醇的頂空-氣相色譜檢驗(yàn)方法》（GA/T 1073—2013）對檢材處理后，進(jìn)行地芬尼多和乙醇含量測定。心血中檢出地芬尼多（質(zhì)量濃度為50 μg/mL）、乙醇（質(zhì)量濃度為0.392 mg/mL），未檢出其他毒（藥）物及其代謝成分。

1.5 鑒定意見

根據(jù)尸體檢驗(yàn)、現(xiàn)場勘驗(yàn)、案情調(diào)查和毒（藥）物分析等綜合研判，死者符合地芬尼多中毒死亡，死亡方式符合自殺。

2 討論

2.1 地芬尼多的藥理特點(diǎn)

地芬尼多，即鹽酸地芬尼多，化學(xué)名二苯丁醇，商品名眩暈停，具有改善椎基底動脈供血不足、調(diào)整前庭通路異常沖動、抑制嘔吐中樞、改善眼球震顫等藥理特點(diǎn)[1]。臨床上用于抗暈和鎮(zhèn)吐。

2.2 鹽酸地芬尼多作用機(jī)制

大劑量服用鹽酸地芬尼多后，血液中鹽酸地芬尼多濃度快速升高，抑制延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動中樞，繼而興奮，而后轉(zhuǎn)入抑制，進(jìn)入昏迷狀態(tài)[2-3]，血液中地芬尼多質(zhì)量濃度約1～3 h 達(dá)到最高值[4-5]。隨著血藥濃度進(jìn)一步升高，引發(fā)呼吸抑制，全身多器官缺氧，最終因呼吸循環(huán)衰竭死亡[6-7]。致死的原因?yàn)楹粑袠幸种?，有時被誤以為在睡眠，死亡過程相對平靜；服藥自殺行為隱蔽，多發(fā)生于個人房間、出租屋、賓館等相對獨(dú)立的地方，不易被人察覺，而且沒有特效治療措施和成熟的搶救機(jī)制，因此死亡率極高[8]。死亡多于大劑量服用鹽酸地芬尼多后0.5～1 h 發(fā)生[9]。本例尸體檢驗(yàn)排除電擊、高低溫、酸堿物質(zhì)損傷等原因?qū)е滤劳?，通過走訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，陳某在實(shí)體藥店和網(wǎng)上平臺購買藥品，現(xiàn)場勘驗(yàn)時未發(fā)現(xiàn)剩余零散藥品，推測服用336 片鹽酸地芬尼多，共計8 400 mg，血藥質(zhì)量濃度50 μg/mL。血藥質(zhì)量濃度決定藥物全身暴露程度，是毒理學(xué)差異分析和人體暴露風(fēng)險的關(guān)鍵指標(biāo)，目前尚無鹽酸地芬尼多致死血濃度標(biāo)準(zhǔn)，檢索國內(nèi)外鹽酸地芬尼多中毒死亡案例36例（附表1），男女性比例為1∶2，女性多于男性；年齡在17～53歲，30歲以下的有30 例，占83.33%；心血中質(zhì)量濃度為0.87～99.0 μg/mL，均超過臨床治療口服劑量血藥質(zhì)量濃度[單次給藥（0.32±0.16）μg/mL，連續(xù)多次給藥（0.36±0.18）μg/mL][9]。

2.3 乙醇作用機(jī)制

乙醇可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)及麻痹呼吸中樞，是導(dǎo)致意識障礙的常見毒物，致死質(zhì)量濃度為4～5 mg/mL[10]，亦有認(rèn)為4～7 mg/mL[11]，本例心血中乙醇質(zhì)量濃度為0.392 mg/mL，本身不足以致死。有研究[12]顯示，大多數(shù)毒（藥）物在乙醇作用下，毒性都會增強(qiáng)。乙醇的攝入能使血管運(yùn)動中樞抑制，促使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血壓下降，鹽酸地芬尼多（翔宇樂康，仁和堂藥業(yè)有限公司）說明書顯示，大劑量使用會導(dǎo)致血壓下降[6]，因此同時攝入鹽酸地芬尼多和乙醇可能促使血壓下降更快。這種作用也可能會隨著乙醇攝入量的增加和鹽酸地芬尼多服用量的增加而增強(qiáng)。

2.4 氯化鉀作用機(jī)制

氯化鉀本身不具有毒性，鉀離子（K+）參與了很多細(xì)胞內(nèi)的代謝作用，對靜息電位的產(chǎn)生和興奮的傳導(dǎo)具有重要作用[13]。隨著一次性大劑量進(jìn)入人體，細(xì)胞外液K+濃度升高，向細(xì)胞內(nèi)移動，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀濃度數(shù)十倍于細(xì)胞外液鉀濃度，引起心肌細(xì)胞自律性降低，收縮減弱，傳導(dǎo)降低，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、肌張力減低、心律不齊等，最后導(dǎo)致心搏驟停。氯化鉀中毒有口服和靜脈注射2 種途徑，以60 kg 的正常人體質(zhì)量計算，一次口服150 g會導(dǎo)致死亡，靜脈注射6 g有致死風(fēng)險[13]。通常情況下，靜脈注射10%的氯化鉀2 mL，會引起心搏驟停，危害生命[13]。臨床對于嚴(yán)重的缺鉀病人，一般每日用氯化鉀3～5 g，每日最大劑量6 g[14]。本例口服12 g，雖不到致死劑量，但已超過每日最大口服量。

2.5 混合物聯(lián)合毒性效應(yīng)

目前，對單一成分的鹽酸地芬尼多理化性質(zhì)及其中毒和死亡進(jìn)行的研究較多，但對于鹽酸地芬尼多和其他藥物同時服用致中毒及死亡的研究較少。早在1939 年，Bliss 提出了“毒物聯(lián)合使用時的毒性作用”理論[15]，機(jī)體通過不同方式和途徑暴露于同一種毒物，稱為蓄積性暴露；通過不同方式和途徑暴露于多種毒物，稱為累積性暴露；這些不同來源、不同方式暴露于多種毒物所導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生毒性效應(yīng)即為聯(lián)合毒性效應(yīng)[16-18]。本例在服用鹽酸地芬尼多同時服用氯化鉀、攝入含乙醇飲料導(dǎo)致死亡，提示應(yīng)重視混合物質(zhì)毒理學(xué)效應(yīng)，因?yàn)樵趯?shí)際工作中，化學(xué)物質(zhì)通常以混合物形式存在，產(chǎn)生累積與聯(lián)合毒性作用，構(gòu)成健康風(fēng)險。如何進(jìn)行化學(xué)混合物的聯(lián)合毒性研究已成為包含法醫(yī)學(xué)在內(nèi)的相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域急需研究解決的重要科學(xué)問題之一[19]。

今后遇到類似多種毒（藥）等化學(xué)物質(zhì)混合物中毒鑒定時要注意：（1）明確各化學(xué)物質(zhì)（如本例鹽酸地芬尼多、氯化鉀、乙醇三種物質(zhì)）在死亡機(jī)制中的作用，如主要原因、根本原因、直接原因、輔助原因。（2）明確各化學(xué)物質(zhì)之間相互作用的可能性。（3）明確各化學(xué)物質(zhì)之間是否有毒性協(xié)同作用，哪些因素可以影響此種協(xié)同作用。（4）是否可以通過單個組分的毒性來預(yù)測混合物的毒性影響。流行病學(xué)研究[20]表明，化學(xué)物質(zhì)在現(xiàn)有暴露水平下共同作用而對人體健康產(chǎn)生影響。每一種藥物，雖然都以治療劑量存在，但混合使用時具有協(xié)同作用。這種協(xié)同作用可以是累加的，也可以是加強(qiáng)的，即綜合毒性超過單個作用的總和[21]。如乙醇同其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑混用時，具有加強(qiáng)效力的作用，從而導(dǎo)致死亡的發(fā)生[21]。對于類似毒物聯(lián)合中毒死亡案例，應(yīng)重視現(xiàn)場勘驗(yàn)、走訪調(diào)查、尸體檢驗(yàn)、毒（藥）物分析、電子證據(jù)等綜合判斷死因，重點(diǎn)了解藥物來源、尸體特征、毒（藥）物聯(lián)合毒性分析、遺言信息等，避免簡單判定自殺，排除投毒或死后灌胃偽造中毒的可能。