楊倩倩,劉德成,關(guān) 微,劉 懿

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是目前全球最主要的致盲性眼病之一[1]。其中濕性ARMD是以脈絡(luò)膜新生血管的形成為主要病理特征[2-3]。目前臨床上將抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物作為治療濕性ARMD的一線藥物[4],但仍有一部分患者多次抗VEGF重復(fù)注射同一類藥物治療后,反應(yīng)不佳,出現(xiàn)視力喪失[5],即難治性ARMD。我們2018-06/2020-05對雷珠單抗治療ARMD應(yīng)答不良的患者轉(zhuǎn)換用藥,阿柏西普玻璃體內(nèi)注射及曲安奈德筋膜下注射聯(lián)合治療濕性ARMD,其安全性和療效臨床分析,報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象難治性ARMD 60例60眼均為玻璃體注射雷珠單抗注射液后治療效果不佳者(治療效果不佳的指標(biāo):初始治療無應(yīng)答或反應(yīng)差,初始治療有效停藥后復(fù)發(fā),或者開始治療有效維持期間又反復(fù),開始治療無應(yīng)答是經(jīng)過3針雷珠單抗治療后,OCT上皮視網(wǎng)膜滲出液無明顯吸收,最佳矯正視力(BCVA)無改變。開始反應(yīng)較差者是視網(wǎng)膜滲出液與BCVA均暫時改善,但最后滲出液未完全吸收,BCVA無明顯提高,還有部分患者經(jīng)過雷珠單抗治療后視網(wǎng)膜下滲出液吸收,BCVA明顯提高,中斷治療后或維持治療期間病情又復(fù)發(fā))。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥50歲;(2)OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間囊樣水腫或視網(wǎng)膜下積液等ARMD表現(xiàn);(3)病史≥6mo且1mo內(nèi)未接受抗VEGF藥物治療;(4)前6mo內(nèi)玻璃體注射雷珠單抗注射液治療≥4次;(5)抗VEGF治療期間持續(xù)性存在黃斑囊樣水腫和(或)視網(wǎng)膜下積液。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往就診史不詳;(2)屈光介質(zhì)不清晰,影響眼底檢查者;(3)患者伴有視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變或其他原因所致的視力下降的疾病;(4)治療前6mo內(nèi)或治療后隨訪期間接受眼底視網(wǎng)膜光凝治療者;(5)臨床病歷資料不完整者;(6)腎功能異常者。按單雙日就診分組:阿柏西普對照組及阿柏西普聯(lián)合曲安奈德觀察組各30例30眼。其中男28例28眼,女32例32眼;年齡51～76(平均65.25±9.48)歲,平均病史10.12±4.42a。兩組患者性別、年齡、眼壓、治療前BCVA(LogMAR)、黃斑中心凹厚度(CMT)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,經(jīng)鄭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。

表1 兩組濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者基本情況

1.2 方法

1.2.1 觀察組治療方法后部眼球筋膜下注射曲安奈德聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射阿柏西普,常規(guī)皮膚消毒后,鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼3次后,在顳下方穹窿部結(jié)膜下做小切口,約1mm,暴露出鞏膜。用自備弧形沖洗針緊貼鞏膜壁進入眼球筋膜下約16mm處,將去除賦形劑的40mg/mL曲安奈德緩慢注射。而后用5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊消毒后進行3次皮膚消毒,然后用5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊消毒。有晶狀體眼注射部位在角膜緣后3.5～4.0mm,無晶狀體眼或人工晶狀體眼注射部位在角膜緣后3.0～3.5mm。注入深度至5～6mm,注入0.05mL阿柏西普后。無菌棉簽按壓30s,涂抗生素眼膏,遮蓋無菌敷料。術(shù)后左氧氟沙星滴眼液滴眼1～2wk。術(shù)后每日行裂隙燈檢查觀察前房情況及眼壓測量。

1.2.2 對照組治療方法對照組玻璃體注射阿柏西普方法同觀察組玻璃體注藥部分。

1.2.3 觀察指標(biāo)兩組患者藥物注射前和分別給予單純阿柏西普眼內(nèi)注射和阿柏西普聯(lián)合曲安奈德筋膜下注射3次后1、3、6mo檢查BCVA(LogMAR)、CMT、眼壓測量。

2 結(jié)果

2.1BCVA 兩組治療前后各時間點BCVA比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=7976.93、F組間=314.51、F時間×組間=358.15,均P=0.0001)。兩組治療后各時間點BCVA均較治療前明顯提高,且觀察組效果優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后不同時間點BCVA比較

2.2CMT 兩組治療前后各時間點CMT比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=2913.38、F組間=118.22、F時間×組間=65.56,均P=0.0001)。治療后1、3、6mo,對照組和觀察組CMT值均低于治療前,且觀察組效果優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組治療前后不同時間點CMT的比較

2.3 眼壓兩組治療前后各時間點眼壓比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=2913.38、F組間=118.22、F時間×組間=880.21,均P=0.0001)。治療后各時間點兩組眼壓比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。治療后1mo,觀察組眼壓較治療前有明顯升高,且仍在正常范圍內(nèi)。

表4 兩組治療前后不同時間點眼壓的比較

3 討論

濕性ARMD又稱新生血管性ARMD,其發(fā)病機制是在VEGF的參與下,黃斑區(qū)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管,而后突破玻璃膜,引起視網(wǎng)膜出血、滲出,最終導(dǎo)致黃斑中央視力喪失[6]。治療方法主要包括抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜激光光凝、光動療法(PDT)等,其中抗VEGF藥物雷珠單抗是一線治療方案[7]。雷珠單抗是由VEGF-A異構(gòu)體抗體片段與單克隆抗體結(jié)合形成的血管生成抑制劑,通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂使VEGF失活,有減少新生血管滲漏、減輕黃斑水腫、改善視力等作用,在治療濕性ARMD方面取得了顯著療效[8]。然而,仍有部分患者在長期使用雷珠單抗治療后效果不佳,這可能與耐藥現(xiàn)象和快速抗藥有關(guān),耐藥現(xiàn)象可能是患眼內(nèi)VEGF及其受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化、表達(dá)增加或脈絡(luò)膜新生血管生長刺激物向其他生長因子轉(zhuǎn)移[9],快速抗藥反應(yīng)是指短期內(nèi)使用同種藥物后,對藥物的反應(yīng)敏感性急劇降低,其可以發(fā)生在初始劑量之后[10]。對于這類對雷珠單抗應(yīng)答不良的難治型濕性ARMD患者,我們通常轉(zhuǎn)換用阿柏西普眼內(nèi)注射液,與雷珠單抗相比,阿柏西普不僅有更高的親和力和更長的半衰期,還可靶向作用于VEGF其他家族成員,抑制新生血管的同時還抑制炎癥反應(yīng)。這種特性產(chǎn)生的效果,表現(xiàn)出治療濕性ARMD的優(yōu)勢。使CMT下降,而且使血管走形趨于正常形態(tài),減少缺血性改變[11]。

本研究中,對照組單純以阿柏西普眼內(nèi)注射液玻璃內(nèi)注射治療,觀察組以阿柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合曲安奈德筋膜下注射治療,兩組患者BCVA均較治療前明顯提高,且觀察組的聯(lián)合治療方案較對照組治療視力提高更快,治療后不同時點BCVA差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組在治療后1、6mo時患者BCVA最佳,治療后3mo稍差,但仍較治療前好轉(zhuǎn)。兩組治療后1、3、6mo CMT均明顯下降,兩組各時間點CMT均低于治療前,兩組同時間點對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后各時間點眼壓均有升高,但觀察組聯(lián)合治療方案升高范圍較對照組稍高,但均在正常范圍內(nèi),組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

阿柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合曲安奈德眼球筋膜下注射有效提高視力,降低濕性ARMD患者的CMT,緩解炎癥反應(yīng)程度,改善視覺功能,且未造成明顯的眼壓波動[12],總體而言,相比于單純阿柏西普玻璃體腔注射,阿柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合曲安奈德筋膜下注射的臨床效果更優(yōu),阿柏西普抑制新生血管,曲安奈德抗炎,穩(wěn)定血管屏障,降低毛細(xì)血管通透性,且研究表明,曲安奈德經(jīng)后筋膜囊注射可在玻璃體內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度[13],且并發(fā)癥少。兩者聯(lián)合用藥后通過不同作用機制在改善濕性ARMD中起到了協(xié)同作用[14]。一方面能減少注藥次數(shù),另一方面減少激素引發(fā)的并發(fā)癥。

所以,阿柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合曲安奈德眼球筋膜下注射,是治療雷珠單抗治療應(yīng)答不佳的難治性ARMD患者的有效手段之一。