張娟 商嘉琪 聶帥

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100020)

2 濱州醫(yī)學(xué)院特殊教育學(xué)院(煙臺 264000)

老年性聾（presbycusis）或年齡相關(guān)性聽力損失（age-related hearing loss,ARHL）是60 歲以上人群(WHO,2012)普遍存在的慢性疾病，其首先表現(xiàn)為雙耳高頻聽力下降，逐漸發(fā)展為所有頻率漸進性、對稱性聽力下降[1]。本文就老年性聾外周和中樞聽覺功能改變、認知功能綜合評估、綜合管理等問題的既往文獻和未來研究進行了闡述。

1 老年性聾外周聽覺系統(tǒng)改變

目前老年性聾外周聽覺系統(tǒng)改變主要證據(jù)來源于人類顳骨解剖和動物試驗。相比外耳和中耳，內(nèi)耳更易受到年齡影響。受影響的內(nèi)耳結(jié)構(gòu)主要包括血管紋及其微循環(huán)系統(tǒng)、螺旋韌帶、毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞[2]。血管紋功能障礙使耳蝸內(nèi)淋巴液電位降低，毛細胞特別是外毛細胞（outer hair cell,OHC）功能退化和數(shù)量減少均導(dǎo)致耳蝸放大功能下降和高頻聽力損失。神經(jīng)元變性是老年性聾的另一個標(biāo)志，很可能是言語識別困難，尤其是噪聲環(huán)境下言語識別困難的基礎(chǔ)。

1.1 血管紋及其微循環(huán)系統(tǒng)

在老年人顳骨標(biāo)本中觀察到血管紋及其微循環(huán)系統(tǒng)、螺旋韌帶出現(xiàn)退化，目前認為這是內(nèi)耳最主要的病理改變[3]。

Schuknecht[4]等基于人類顳骨標(biāo)本提出4 種老年性聾類型：①感音型（sensory）：表現(xiàn)為毛細胞和支持細胞退化和凋亡；②神經(jīng)型（neural）：表現(xiàn)為螺旋神經(jīng)節(jié)細胞（spiral ganglion cells,SGCs）減少；③代謝型（metabolic）：耳蝸側(cè)壁尤其是血管紋退化和凋亡；④機械型（mechanical）：年齡引起內(nèi)耳傳導(dǎo)性下降。之后Schuknecht 等對人類顳骨標(biāo)本進行更為詳細的研究后，對上述分型做了補充[5]：①毛細胞數(shù)量減少在老年性聾中不是最主要病變；②SGCs損失是持續(xù)的，并可預(yù)測老年性聾類型；③血管紋萎縮是老年人顳骨最主要的病理改變。

動物實驗也證實上述觀點。動物實驗通過聽覺腦干誘發(fā)電位檢查（auditory brainstem response,ABR）估計動物的聽力閾值，可以將動物的聽力圖與其病理生理改變進行對比,更好地判斷兩者的關(guān)系。Dubno 等[6]將有明確噪聲暴露史的老年人聽力圖與動物實驗獲得的聽力圖進行比較，得出血管紋萎縮引起的內(nèi)淋巴液電位下降是人類高頻聽力下降的主要原因，也是老年性聾主要內(nèi)耳改變。

內(nèi)耳前庭階和鼓階充滿低鉀、高鈉的外淋巴液，中階充滿高鉀、低鈉的內(nèi)淋巴液。內(nèi)淋巴液電位由蝸管側(cè)壁血管紋及其微循環(huán)系統(tǒng)、螺旋韌帶產(chǎn)生，為高達+80mV 的直流正電位，稱為“蝸內(nèi)電位（endocochlear potential,EP）”。而外淋巴液電位只有0～5mV,以外淋巴液電位為參照的毛細胞內(nèi)電位大約為-60mV。因此在毛細胞頂端形成內(nèi)淋巴與細胞內(nèi)之間大約140mV 的電位差。這個電位差是毛細胞進行電生理活動的驅(qū)動電流，在聲音引起的纖毛機械-電轉(zhuǎn)換通道開放時，內(nèi)淋巴液中的鉀離子進入毛細胞，產(chǎn)生感受器電位。耳蝸底圈的OHC 為高頻聲（2kHz 以上）感知提供50-70dB 的放大作用，蝸頂?shù)腛HC 為低頻聲感知提供約20dB 的放大作用。因此EP 電位和傳導(dǎo)電流的損失對高頻聽力影響更大。而耳蝸EP 電位的維持主要依賴于血管紋及其微循環(huán)系統(tǒng)的Na/K-ATP 酶，不斷將進入毛細胞內(nèi)的鉀離子吸收，并分泌到內(nèi)淋巴液中，開始下一次循環(huán)。血管紋的高代謝性易受年齡影響出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致OHC 放大作用下降和高頻聽力損失。這種理論解釋了無噪聲接觸史的老年人1-2kHz以上高頻聽力下降。

1.2 感覺毛細胞

人類耳蝸細胞表面處理技術(shù)的發(fā)展使耳蝸感覺毛細胞（sensory hair cell）計數(shù)成為可能。Bredberg 等[7]對從新生兒到超過90 歲的78 位參與者、125 個耳蝸的尸解毛細胞標(biāo)本進行詳細分析后，發(fā)現(xiàn)OHC 更易受到年齡影響，在耳蝸底圈和蝸頂同時發(fā)生退化，并且這種退化從年輕時就開始了。這與以往的普遍看法不同：人們以往認為人類和其它哺乳動物（除了具有Ahl 基因的小鼠外）的區(qū)別在于人類耳蝸退化集中在耳蝸底圈，而其它哺乳動物則從蝸頂開始逐步發(fā)展到耳蝸底圈。Wu 等[8]對老年人耳蝸毛細胞定量分析證實了Bredberg 的觀點，即人類感覺毛細胞尤其是OHC 退化不僅從底圈開始，同時還與其它哺乳動物一樣，從耳蝸蝸頂開始，逐步發(fā)展到Corti器全長。

耳蝸底圈OHC 數(shù)量減少及其電活動減退也會使高頻聽力下降50-70dB，這與內(nèi)淋巴液電位損失導(dǎo)致高頻聽力下降相似，但兩者的聽力表現(xiàn)不盡相同。動物耳毒性藥物研究能較清晰地說明當(dāng)僅有OHC 損失時對聽閾的影響。動物研究發(fā)現(xiàn)噪聲暴露或耳毒性藥物造成的內(nèi)耳損害很大程度上局限于OHC，通常位于耳蝸底圈，導(dǎo)致高頻聽力出現(xiàn)“V”形下降或陡然下降50-70dB[9]，這與老年代謝性因素引起慢性EP下降的聽力圖不同。

蝸頂OHC 數(shù)量減少對低頻聽力影響相對較小，因為只提供約20dB 的放大作用。這些OHC 在蝸底和蝸頂?shù)姆稚G失對基底膜力學(xué)的影響尚不清楚。

Keithley 等[2]通過總結(jié)Bredberg 等的研究還發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性內(nèi)毛細胞（inner hair cell,IHC）數(shù)量也有減少，但OHC數(shù)量減少更為明顯，如下圖1所示。IHC損失導(dǎo)致其編碼的特定頻率感知能力下降。

圖1 人類耳蝸內(nèi)毛細胞（實心圓）和外毛細胞（空心圓）從出生到93 歲之間的總數(shù)變化。隨著年齡的增長，外毛細胞的損失大于內(nèi)毛細胞，并在生命早期開始[2]。Fig.1 The number of total inner (closed circles) and outer hair cells (open circles) in human cochleas ranging in age from newborn to 93 years.The loss of outer hair cells with age is greater than inner hair cells and starts early in life[2].

1.3 耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞

SGCs 變性也是人類內(nèi)耳衰老常見病因之一，可發(fā)生在耳蝸蝸頂和耳蝸底圈。實際上，在人類和其它哺乳動物中，SGCs 損失程度遠超內(nèi)毛細胞。這一重大發(fā)現(xiàn)說明神經(jīng)變性并不簡單繼發(fā)于突觸內(nèi)毛細胞損傷[2]。

SGCs 退化并沒有導(dǎo)致聽覺腦干反應(yīng)（auditory brainstem response,ABR）閾值升高，似乎也沒有導(dǎo)致聽閾提高，因此一直被認為不是老年聾的主要原因[10]。但由于SGCs 損失使中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激編碼信息不足，可能導(dǎo)致難以區(qū)分語音，尤其在噪音環(huán)境下更為明顯。

2 老年性聾中樞聽覺系統(tǒng)改變

中樞聽覺系統(tǒng)指聽神經(jīng)以上的腦干和大腦半球中的聽覺結(jié)構(gòu)。老年性聾從耳蝸核（cochlear nucleus,CN）到初級聽覺皮層（primary auditory cortex,A1）都發(fā)生了一系列年齡相關(guān)性重要改變。最常見的中樞聽覺改變是輸入功能下降和潛在神經(jīng)纖維退化。學(xué)者們對中樞聽覺系統(tǒng)進行了動物模型和人類影像學(xué)研究。下文首先回顧動物模型研究。

2.1 動物模型研究

年齡相關(guān)性CN 和A1改變是目前研究的重點。動物模型發(fā)現(xiàn)很多年齡相關(guān)性CN 改變，包括：①Fisher-344 大鼠背核（dorsal cochlear nucleus,DCN）中甘氨酸介導(dǎo)的抑制作用下降[11]；②在C57BL/6J小鼠中DCN 和后腹核（posteroventral cochlear nucleus,PVCN）含有鈣結(jié)合蛋白的神經(jīng)元比例和數(shù)量增加；③PVCN 中含有小白蛋白和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫黃遞酶（nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen phosphate diaphorase,NADPH-d）的神經(jīng)元數(shù)量增加[12]；④前腹核（anteroventral cochlear nucleus,AVCN）高頻區(qū)域自發(fā)性微型興奮性突觸后電流（miniature excitatory post-synaptic currents,mEPSC）下降；⑤DCN 中復(fù)雜信號時間處理出現(xiàn)年齡相關(guān)性下降[13]。上述這些研究顯示年齡相關(guān)性鈣結(jié)合蛋白變化會破壞鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致突觸傳遞受損、神經(jīng)可塑性下降和神經(jīng)元變性。AVCN 球狀叢細胞（spherical bushy cells,SBC）和球形叢細胞（globular bushy cells,GBC）對水平方位時間編碼至關(guān)重要，因此AVCN年齡相關(guān)性突觸改變可能導(dǎo)致聲源定位能力和聲音頻率處理能力變差。此外，DCN 的變化可能是老年人時間編碼能力下降的基礎(chǔ)[13]。

上橄欖核復(fù)合體（superior olivary complex,SOC）在聲源定位處理兩耳時間差和強度差中起重要作用，其將上述信號傳至下丘（inferior colliculi,IC）和內(nèi)側(cè)膝狀體（medial geniculate nucleus,MGB）同時也將信息反饋給更低級的聽覺中樞（CN 和聽神經(jīng)）。年齡相關(guān)性SOC的研究很有限。有研究發(fā)現(xiàn)Sprague-Dawley 大鼠中存在年齡相關(guān)性斜方體內(nèi)側(cè)核（medial nucleus of the trapezoid body,MNTB）軸突和樹突變性以及突觸末端退化[14]，但尚未在Fischer 344 大鼠中觀察到外側(cè)上橄欖核（lateral superior olive,LSO）和內(nèi)側(cè)上橄欖核（medial superior olive,MSO）的神經(jīng)元退化。恒河猴的MSO 中存在小白蛋白和NADPH-d年齡相關(guān)性改變，但在LSO 和MNTB 中未觀察到上述改變。這些研究提示衰老引起的非人類靈長類動物的聽覺處理能力尤其是聲源定位能力受損可能與上述改變有關(guān)。

IC是整合單耳和雙耳信息的重要結(jié)構(gòu)，它和其它中繼站同時處理復(fù)雜聽覺信號。年齡相關(guān)性IC改變包括：①γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）介導(dǎo)的抑制作用顯著下降[15]；含有小白蛋白的神經(jīng)元數(shù)量增加[12]；③含有鈣結(jié)合蛋白和鈣調(diào)蛋白的神經(jīng)元數(shù)量減少[16]；④SMI-32免疫反應(yīng)性神經(jīng)元數(shù)量減少和非磷酸化神經(jīng)絲蛋白水平下降[17]。這些改變影響了雙耳信息的整合及聽覺信號的時間處理。

MGB 通過對聽覺信號進行過濾、增強后，將聽覺信息傳遞至皮層和皮層下結(jié)構(gòu)。GABA介導(dǎo)的抑制性輸入對MGB 的聽覺處理至關(guān)重要。這種抑制性神經(jīng)傳遞是通過突觸與高親和力GABA受體A結(jié)合而進行。在老年大鼠MGB 中發(fā)現(xiàn)GABA 受體A密度及其介導(dǎo)的補體細胞Cl 離子電流降低超過45%。恒河猴MGB 中含有小白蛋白神經(jīng)元數(shù)量有所增加[18]。Long Evans 和Fischer-344 大鼠MGB 中含有鈣結(jié)合蛋白神經(jīng)元數(shù)量減少[16]。這些結(jié)果表明MGB抑制性神經(jīng)遞質(zhì)存在明顯的年齡相關(guān)性下降，這些變化可能對復(fù)雜聽覺信號處理起負面作用。

很多研究發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性A1 改變，包括大鼠A1中鈣結(jié)合神經(jīng)元數(shù)量減少、V/U形感受型神經(jīng)元數(shù)量和放電減少、含有非磷酸化神經(jīng)絲和蛋白質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量減少、V 層復(fù)雜受體神經(jīng)元數(shù)量和放電增多[19]等。這些研究提示A1 中V 層神經(jīng)元年齡相關(guān)性改變可能是言語信號信/噪比減小的原因[20]。研究還發(fā)現(xiàn)A1處理能力改變與年齡相關(guān)性認知下降有關(guān)、外周聽力損失加劇A1 中年齡相關(guān)性神經(jīng)膠質(zhì)細胞變、A1年齡相關(guān)性突觸前和突觸后GABA神經(jīng)傳遞降低[21]等。這些研究提示聽覺信號時間處理能力下降與年齡有關(guān)，可能是老年人言語感知能力下降的主要原因。

值得注意的是，中樞聽覺功能下降可能由外周聽覺功能下降引起，也可能獨立于外周聽覺功能。但外周聽覺功能下降會加速中樞聽覺系統(tǒng)改變。例如，許多實驗已證實外周聽力損失后中樞系統(tǒng)頻率感受區(qū)域重新分布[22]。Robertson 等[23]發(fā)現(xiàn)單側(cè)耳蝸損傷后35-81 天，豚鼠中樞皮層重組，聽覺皮層對鄰近受損頻率的其它頻率有反應(yīng)。耳蝸病變后幾個小時也觀察到類似現(xiàn)象。

2.2 人類影像學(xué)研究

目前采用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)研究人類聽覺中樞的老齡化改變的主要方法之一是核磁成像技術(shù)（magnetic resonance imaging,MRI），人們用MRI測定大腦容積，用MRI頻譜分析大腦神經(jīng)化學(xué)及代謝改變。

研究發(fā)現(xiàn)：隨著年齡增長正常老年人出現(xiàn)大腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積縮小，皮質(zhì)變薄[24]。Hedman等[25]回顧了56 項關(guān)于健康成年人年齡相關(guān)性腦容量的研究發(fā)現(xiàn)，35歲時每年大腦容量損失為0.2%，到60歲時達到0.5%，60 歲以后超過0.5%。年齡相關(guān)性顳葉體積、海馬體積和前額葉皮層體積明顯縮小。上述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變導(dǎo)致認知功能受損，比如言語識別記憶能力、學(xué)習(xí)和聯(lián)想能力、注意力等。采用MRI技術(shù)研究老年性聾患者聽覺中樞的文章較少。Lin等[26]對126 名年齡在56-86 歲，聽力損失從正常到重度感音神經(jīng)性耳聾患者的研究發(fā)現(xiàn)：老年性聾患者整個大腦容積和右側(cè)顳葉容積有較高的下降率。此外，中樞聽覺通路存在一系列改變，包括顳葉中上回、額葉上中回、A1、枕葉和IC 中灰質(zhì)體積縮??；鄰近聽覺皮層區(qū)域灰質(zhì)和白質(zhì)體積縮?。籗OC、IC、聽皮層中各向異性分?jǐn)?shù)（fraction anisotropy）下降等。上述研究說明：老年性聾不僅會導(dǎo)致聽覺中樞出現(xiàn)繼發(fā)性病理改變，也會導(dǎo)致不直接參與聽覺處理的其它區(qū)域發(fā)生改變。外周聽力損失與繼發(fā)于外周聽力損失的皮質(zhì)重組機制可能會進一步損害老年人聽力和理解能力。

MRI 頻譜分析發(fā)現(xiàn)輕度老年性聾患者存在年齡相關(guān)性谷氨酸和N-乙酰天門冬氨酸水平下降，中度老年性聾患者乳酸水平升高。但青年和老年受試者中GABA 濃度沒有顯著變化。然而Gao等[27]研究結(jié)果與此相反，他們發(fā)現(xiàn)與正常聽力者對比，老年性聾患者中GABA 濃度明顯下降，并與500-4000Hz 平均聽閾呈負相關(guān)。這項研究結(jié)果說明：老年性聾患者中樞聽覺功能改變可能與GABA 能神經(jīng)傳導(dǎo)失調(diào)有關(guān)。

3 老年性聾認知功能改變

3.1 外周聽覺功能、中樞聽覺功能與認知功能的關(guān)系

外周聽覺功能、中樞聽覺功能和認知功能相互關(guān)聯(lián)又相互獨立（圖2）。老年聾言語理解能力下降可能與上述三個方面都有關(guān)，并且存在明顯的個體差異。

圖2 外周聽覺功能、中樞聽覺功能與認知功能的關(guān)系Fig.2 Relationship between peripheral auditory function,central auditory function and cognitive function

外周聽力下降可以導(dǎo)致處理聽覺刺激的更高水平認知功能下降。聽力受損的人在進行工作記憶、聽覺和視覺回憶任務(wù)等認知測試時存在困難，需要更長的時間做出準(zhǔn)確的判斷。即使外周聽力正常，中樞聽覺功能下降也會導(dǎo)致認知功能下降和癡呆等。研究發(fā)現(xiàn)中樞聽覺功能障礙患者合并老年癡呆的風(fēng)險顯著增加[28]。Gates[29]采用特殊噪聲環(huán)境下言語測試方法-同側(cè)競爭信息的合成句子識別（synthetic sentence identification with ipsilateral competing message,SSI-ICM），發(fā)現(xiàn)相比單側(cè)中樞聽功能障礙，雙側(cè)中樞聽功能障礙患者認知障礙或患有癡呆的風(fēng)險提高2 倍以上。此外，阿爾茨海默病（Alzheimer disease,AD）患者在確診前五年到十年已存在中樞聽功能受損[30]。

衰老引起的認知功能下降也會導(dǎo)致言語處理能力下降。主要受損的認知功能包括：聽覺記憶障礙、注意力障礙、與聽閾有關(guān)的執(zhí)行功能障礙等[31]。

3.2 老年聾與認知功能下降假說

學(xué)者們一直在探索老年聾與認知功能之間的因果關(guān)系。目前的假說主要有認知負荷假說（cognitive load on perception hypothesis）、感覺剝奪假說（sensory deprivation hypothesis）、信息退化假說（information degradation hypothesis）、共同病因假說（common-cause hypothesis）、認知儲備假說（cognitive reserve hypothesis）等。但沒有一種假說能對老年聾與認知功能下降的因果關(guān)系提供全面的推測。

認知負荷假說認為：認知功能下降使認知負荷增加，導(dǎo)致聽覺的感受能力下降[32]。

感覺剝奪假說認為：聽力損失導(dǎo)致認知功能永久下降[33]。老年聾之后出現(xiàn)的皮層重組提供了大量證據(jù)支持感覺剝奪假說。但也有研究表明，重度至極重度聽力損失兒童和患有長期耳聾的青年人與他們聽齡相同的正常人在智力測試中的表現(xiàn)相似，這似乎與感覺剝奪假說相矛盾。因此，聽力損失不是認知下降的唯一因素，而是因素之一。

信息退化假說認為：聽力損失導(dǎo)致可逆的認知功能下降，表明老年人更多地依賴認知功能來理解聽力下降出現(xiàn)的言語信號不足，因而對認知和工作記憶等提出了更高要求[34]。

共同病因假說認為：一個共同的病因機制導(dǎo)致老年性認知、聽覺和其他感覺能力下降[35]。有學(xué)者提出大腦共同的年齡相關(guān)性神經(jīng)改變可以解釋這種理論，但目前數(shù)據(jù)不支持這種解釋。例如，在研究聽力受損和記憶的關(guān)系時，即使控制年齡和任務(wù)類型的影響，也可觀察到聽力受損和記憶的明確關(guān)系，證實聽力損失是認知下降的獨立危險因素。Wayne 等[36]進一步補充了這種理論：年齡相關(guān)性大腦改變導(dǎo)致感覺能力和認知能力下降，并且由于感覺能力下降增加了原本緊張的認知系統(tǒng)需求，進一步加重功能性認知障礙。

認知儲備假說認為：具有相似神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)的個體在有效利用大腦儲備能力方面存在顯著差異[37]。智力、受教育程度、職業(yè)水平、業(yè)余活動參與情況和社交網(wǎng)絡(luò)等都與認知儲備能力有關(guān)。如果感覺或認知需求超過了認知儲備能力，可能導(dǎo)致行為障礙。如果減少來自感覺方面的挑戰(zhàn)（比如通過助聽器或人工耳蝸改善聽力），行為障礙可能逆轉(zhuǎn)[36]。

4 老年性聾外周聽覺、中樞聽覺和認知功能的綜合評估、綜合管理

雖然目前對老年性聾與認知功能的關(guān)系沒有明確結(jié)論，但老年性聾被認為是一種與AD 和認知功能下降有關(guān)的疾病?！秶H癡呆癥預(yù)防、干預(yù)和護理委員會》估計[38]：通過盡早干預(yù)和改變生活方式以及聽力損失改善，全球1/3 的AD 患者可能免于發(fā)病或推遲診斷。Jayakody 等[39]研究發(fā)現(xiàn)：重度以上聽力損失老年患者中，人工耳蝸植入者比未植入者認知功能的表現(xiàn)要好很多。Cátia Azevedo 等[40]發(fā)現(xiàn)骨導(dǎo)助聽器可以作為適合于部分老年人的一種安全且有效的聽力康復(fù)措施。其他研究也得出類似的結(jié)論[41]。老年性聾患者的聽力改善是否可以顯著延遲或阻止認知功能下降尚待研究，但治療老年性耳聾的投入較小，患者卻可獲得明確的健康、社會和安全收益。

綜上所述，對老年性聾患者應(yīng)當(dāng)采取外周聽覺、中樞聽覺和認知功能的綜合評估，才能全方位了解老年性聾患者的狀態(tài)和個體化差異。目前臨床大部分聽覺檢查局限于外周聽覺功能檢測，未來研究應(yīng)該在實驗基礎(chǔ)上建立有效的中樞聽覺篩查方法。此外，還應(yīng)建立老年性聾認知評估方案，并明確誰來做評估的問題。治療策略不僅包括提高外周聽覺的各種方法，還應(yīng)包括聽覺康復(fù)訓(xùn)練和心理咨詢。耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生應(yīng)該熟悉這個復(fù)雜主題的多學(xué)科信息，還應(yīng)成為整個聽覺通路及臨床康復(fù)研究的領(lǐng)導(dǎo)者！