楊陽，儲明星，劉秋月

綜 述

生物鐘作用機(jī)制及其對動物年節(jié)律產(chǎn)生的影響

楊陽1，儲明星1，劉秋月2

1. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部動物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193 2. 中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，種子創(chuàng)新研究院，北京 100101

生物鐘幾乎存在于所有生命體，是生物適應(yīng)外界環(huán)境的每日周期性變化而產(chǎn)生的內(nèi)部活動。生物鐘在體內(nèi)受轉(zhuǎn)錄-翻譯-負(fù)反饋環(huán)路調(diào)控，能調(diào)節(jié)組織、器官的活動，其正常維持對生物的健康、生長、繁殖等具有重要意義。與之相對，由于環(huán)境的四季變化，生物也形成了體內(nèi)的年周期生理變化，如季節(jié)性發(fā)情、昆蟲滯育等。生物的年節(jié)律在外部主要受光周期為主的環(huán)境因素影響，在體內(nèi)則與基因表達(dá)、激素含量和細(xì)胞組織形態(tài)的變化有關(guān)。褪黑素是識別外部光周期變化的重要信號，而生物鐘在垂體解析褪黑素信號并調(diào)控下游信號變化中扮演著重要角色，對環(huán)境年度變化的識別和機(jī)體年節(jié)律的產(chǎn)生具有重要指導(dǎo)作用。本文通過介紹昆蟲和哺乳動物的晝夜節(jié)律和年節(jié)律產(chǎn)生的機(jī)制，并結(jié)合鳥類的年節(jié)律，綜述了生物鐘對年節(jié)律產(chǎn)生影響的作用機(jī)制研究進(jìn)展，以期為今后研究年節(jié)律的影響機(jī)制提供更廣泛的思路。

生物鐘；年節(jié)律；分子機(jī)制；昆蟲；哺乳動物

地球存在著按周期變化的外部環(huán)境，如地球自轉(zhuǎn)造成的晝夜環(huán)境變化、地球公轉(zhuǎn)造成的年環(huán)境變化以及月球圍繞地球公轉(zhuǎn)產(chǎn)生的潮汐變化等。為了使身體更好地適應(yīng)外界環(huán)境的周期性變化，地球上的生物經(jīng)過長時(shí)間的進(jìn)化產(chǎn)生了對應(yīng)的生物節(jié)律，如近日節(jié)律(circadian rhythm，又稱為晝夜節(jié)律)、月節(jié)律(circamensual rhythm)、年節(jié)律(circannual rhythm)、近潮汐節(jié)律(circatidal rhythm)等。在這些生物節(jié)律中，近日節(jié)律和年節(jié)律研究最廣泛，這兩種節(jié)律的研究對生物的生長發(fā)育、健康以及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)效率等的改善具有重要意義。研究表明，近日節(jié)律和年節(jié)律之間存在著緊密聯(lián)系，近日節(jié)律相關(guān)分子機(jī)制對年節(jié)律的產(chǎn)生具有重要的指導(dǎo)作用。年節(jié)律的研究不論是在病蟲害防治，還是農(nóng)產(chǎn)品、畜產(chǎn)品的生產(chǎn)中都具有重要的指導(dǎo)意義。因此，本文介紹了生物鐘主要運(yùn)行機(jī)制，通過昆蟲的滯育、哺乳動物的季節(jié)性發(fā)情和鳥類的季節(jié)性繁殖等年節(jié)律生物學(xué)現(xiàn)象，闡述了生物鐘影響年節(jié)律的生物學(xué)機(jī)制，以期為今后進(jìn)一步研究兩者之間的關(guān)系提供參考和思路。

1 近日節(jié)律及其形成的機(jī)制

近日節(jié)律是指生物體行為或生理上出現(xiàn)的接近24小時(shí)的周期性振蕩現(xiàn)象，廣泛存在于不同的物種之中[1]。地球存在接近24小時(shí)的自轉(zhuǎn)周期，自轉(zhuǎn)使地球出現(xiàn)晝夜的交替循環(huán)，這種晝夜交替使環(huán)境產(chǎn)生約為24小時(shí)的變化，如光照強(qiáng)度、溫度、濕度等。地球環(huán)境的變化每天都會不斷重復(fù)進(jìn)行，生物會通過外部的環(huán)境變化線索來識別時(shí)間。為了適應(yīng)這種環(huán)境的變化，生物形成了一套周期約為24小時(shí)的內(nèi)部計(jì)時(shí)機(jī)制，這套內(nèi)部計(jì)時(shí)機(jī)制被稱為生物鐘(circadian clock)[2]。這套內(nèi)部計(jì)時(shí)機(jī)制，即使在沒有外部環(huán)境線索的情況下，也會自動定義一天的時(shí)間，通過轉(zhuǎn)錄-翻譯-負(fù)反饋-降解循環(huán)的調(diào)節(jié)，使生物體形成約為24小時(shí)的節(jié)律周期[3]。

生物鐘存在于大部分生物體內(nèi)，不論是植物還是動物都受到生物鐘的調(diào)控。如在哺乳動物中，大到器官、小到細(xì)胞都存在內(nèi)在的生物鐘計(jì)時(shí)系統(tǒng)，且在體內(nèi)存在多個生物鐘起搏器，其中下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)是哺乳動物的核心生物鐘起搏器[4]。SCN能夠接收視網(wǎng)膜感知到的外部明暗變化信息，產(chǎn)生生理信號，之后將信息傳遞給下丘腦(hypothalamus)和外周起搏器，使機(jī)體的外周振蕩器能夠達(dá)到跨器官同步[5]。

1.1 昆蟲生物鐘形成的分子機(jī)制

2017年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young三位科學(xué)家，他們以果蠅()為實(shí)驗(yàn)對象，解析了生物鐘的重要基因及相關(guān)分子機(jī)制[6]。果蠅生物鐘主反饋環(huán)路由()、()、()和()基因構(gòu)成(圖1)。CLK和CYC蛋白形成異二聚體，與DNA上E-box元件結(jié)合激活、等基因轉(zhuǎn)錄。TIM和PER蛋白積累并形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)負(fù)反饋抑制CLK/CYC活性，降低自身轉(zhuǎn)錄水平[7,8]。之后TIM和PER蛋白逐漸降解，轉(zhuǎn)錄激活重新開始。光照是晝夜節(jié)律的主要授時(shí)因子，能夠抑制TIM蛋白水平、促進(jìn)TIM降解[9]。在這個過程中，TIM并不能直接識別光照變化，隱花色素(crypto-chrome，)在其中起著連接作用[10]。CRY蛋白是果蠅的主要光感受器，能夠光依賴性的與TIM蛋白互作阻斷TIM/PER復(fù)合物的功能[11]。在生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄激活中，E75(Eip75B)和UNF(HR51)還能與的調(diào)節(jié)序列結(jié)合，與CLK/CYC共同增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄[12]。

圖1 昆蟲生物鐘分子機(jī)制

昆蟲生物鐘主要由、、和組成，起著連接外界光照和生物鐘循環(huán)的功能，其他組分則主要通過作用于生物鐘基因影響生物鐘的維持。

蛋白質(zhì)的翻譯后修飾對于蛋白質(zhì)生物活性、穩(wěn)定性、調(diào)控能力等具有重要影響，包括磷酸化、泛素化和糖基化等修飾方式[13]。生物鐘蛋白的翻譯后修飾對近日節(jié)律的維持具有重要意義。Double-time (DBT)能夠促進(jìn)PER蛋白的磷酸化和降解，PP1和PP2A則能使PER去磷酸化進(jìn)而變得穩(wěn)定[8,9,13～15]。同時(shí)，PP1還能去磷酸化TIM使其穩(wěn)定[16]。Cullin3(CUL3)能夠促進(jìn)非磷酸化TIM降解，SLMB、NEMO則與磷酸化TIM反應(yīng)促進(jìn)其降解[17]。這些翻譯后修飾抑制了TIM/PER復(fù)合物的形成或功能發(fā)揮。與之相反，Shaggy(SGG)能夠促進(jìn)TIM的磷酸化并加速TIM/PER復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，有利于二聚體負(fù)反饋抑制功能的發(fā)揮[16]。此外，Jetlag(JET)能夠促進(jìn)昆蟲CRY和TIM通過泛素-蛋白酶體途徑降解[18]。糖基化修飾在生物節(jié)律維持過程中也起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。其中O-GlcNAc糖基化作為重要的翻譯后修飾，能在蛋白質(zhì)的絲氨酸(serine，Ser)或蘇氨酸(threonine，Thr)殘基上以O(shè)-糖苷鍵添加N-乙酰葡萄糖胺修飾，在這個過程中O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(O-GlcNAc transferase，OGT)和O-GlcNAc酶(O-GlcNAcase，OGA)分別催化單糖的添加和去除，該修飾方式還與Ser的磷酸化修飾存在競爭[19,20]。如在人類()PER2中，Ser662～Ser674區(qū)域O-GlcNac糖基化修飾會與該區(qū)域的磷酸化產(chǎn)生競爭[20]。在果蠅中，O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)對PER蛋白的O-GlcNAc糖基化能夠穩(wěn)定PER，并延遲其進(jìn)入細(xì)胞核的時(shí)間[21]。

在生物鐘的調(diào)節(jié)過程中，miRNA發(fā)揮了重要作用。在晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)和穩(wěn)健性(robustness)的維持中，miRNA能夠靶向核心生物鐘基因調(diào)控其本身mRNA降解或蛋白翻譯，從而影響其對應(yīng)的基因功能發(fā)揮。在果蠅生物鐘中，miR-375、miR-276a、miR-276b都能夠靶向，通過影響的表達(dá)調(diào)節(jié)果蠅的晝夜節(jié)律和睡眠[22～24]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-124是果蠅在早晨對光的急性反應(yīng)所必需的，敲除miR-124能夠在不直接靶向作用于核心生物鐘基因的前提下，通過影響B(tài)MP途徑使晝夜節(jié)律周期的峰值相位提前5小時(shí)[25,26]。

1.2 哺乳動物生物鐘形成的分子機(jī)制

生物鐘控制著哺乳動物50%～80%的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)，因此生物鐘的穩(wěn)定對于哺乳動物具有重要意義[27]。生物鐘的外部授時(shí)因子主要為光照，而體內(nèi)維持的主要因素是生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄激活和反饋抑制。哺乳動物的生物鐘分子機(jī)制是由主反饋環(huán)和多個輔助反饋環(huán)共同構(gòu)成，其中主反饋環(huán)由、、(包括/)、(包括//)等基因組成(圖2)。在哺乳動物中，CLOCK和BMAL1蛋白形成異源二聚體，與DNA上的順式作用元件E-box結(jié)合，激活含E-box元件的基因轉(zhuǎn)錄，其中就包含、、和等生物鐘基因[28～30]。、翻譯成蛋白質(zhì)后經(jīng)過二聚化形成復(fù)合物，在細(xì)胞核內(nèi)與CLOCK/BMAL1異源二聚體相互作用抑制它們的活性，從而抑制自身轉(zhuǎn)錄，之后CRY和PER蛋白被降解，抑制作用減弱，重新開始轉(zhuǎn)錄激活，、、、組成了生物鐘的主反饋環(huán)路[31～34]。表達(dá)受到CLOCK/BMAL1復(fù)合物調(diào)控，同時(shí)Rev-erbα能夠與RORE序列結(jié)合抑制的表達(dá)，ROR也能結(jié)合RORE序列影響相關(guān)基因的表達(dá)[30,35]。和基因啟動子區(qū)也包含RORE序列，因此也會受到和的調(diào)控[36,37]。D-box元件是晝夜節(jié)律調(diào)控中的重要順式元件，E4BP4與其結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制，DBP、TEF、HLF與D-box結(jié)合則會激活轉(zhuǎn)錄，、等生物鐘基因就包含D-box元件[38～40]。生物鐘主反饋環(huán)和輔助反饋環(huán)之間緊密聯(lián)系，共同維持哺乳動物生物鐘的循環(huán)穩(wěn)定。哺乳動物與昆蟲相比，生物鐘主反饋環(huán)大致相同，但CRY蛋白的作用差異很大。在哺乳動物中，CRY是主反饋環(huán)的重要組成部分，而在昆蟲中CRY蛋白則扮演著光感受器的角色。

圖2 哺乳動物生物鐘分子機(jī)制

哺乳動物生物鐘主要由、、和組成，CLOCK/BMAL1二聚體在細(xì)胞核內(nèi)激活含E-box元件的基因轉(zhuǎn)錄，、轉(zhuǎn)錄后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)翻譯，之后二者形成的二聚體在細(xì)胞核內(nèi)抑制CLOCK/BMAL1的功能，之后二者降解，重新開始轉(zhuǎn)錄激活。?表示對相應(yīng)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾起抑制作用。

在哺乳動物生物鐘中，泛素化、磷酸化等蛋白質(zhì)的翻譯后修飾對維持其正常水平也極為重要。泛素-蛋白酶體途徑能夠通過影響關(guān)鍵蛋白的降解來控制細(xì)胞的基本生命活動[41]。FBXL3、β-TrCP和UBE3A分別是CRY、PER和BMAL1蛋白泛素化降解途徑中的重要組成部分，F(xiàn)BXL21則與FBXL3功能拮抗，能通過參與泛素化途徑使CRY蛋白穩(wěn)定并積累，USP7則能去泛素化CRY使其穩(wěn)定[35,36,38,40,42]。蛋白質(zhì)的磷酸化參與多種細(xì)胞過程，同樣對生物鐘蛋白的功能也具有重要意義。如AMPK能夠使CRY磷酸化，CK1δ和CK1ε促進(jìn)PER蛋白磷酸化，這種修飾有利于兩種蛋白的泛素化降解[37,39]。此外，CDK5和AKT能夠影響CLOCK的磷酸化并影響其亞細(xì)胞定位，CK2能夠促進(jìn)BMAL1和PER的磷酸化，PPP4則能夠抵消BMAL1的磷酸化作用[43～47]。哺乳動物中O-GlcNAc糖基化修飾主要是通過有節(jié)律的修飾BMAL1和CLOCK蛋白影響生物鐘，抑制二者的泛素化從而穩(wěn)定它們，這樣能夠保證BMAL1/CLOCK復(fù)合物靶基因的穩(wěn)定表達(dá)[19]。PER、CRY的O-GlcNAc糖基化修飾，則在穩(wěn)定生物鐘中起著輔助作用[20]。輔助反饋環(huán)中的Rev-erbα還能夠與OGT形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)O-GlcNAc糖基化水平[20,48]。

在哺乳動物的生物鐘維持中，miRNA同樣發(fā)揮著重要調(diào)控作用。DICER是miRNAs加工成熟所需的酶，DICER敲除小鼠的miRNA表達(dá)降低超過10倍，晝夜節(jié)律縮短2小時(shí)，產(chǎn)生這種現(xiàn)象是由于的翻譯加快導(dǎo)致負(fù)反饋抑制提前[49]。另外，miR-24、miR-29、miR-30和miR-96等也都是PER家族的有效抑制劑，能夠干擾的翻譯并抑制蛋白質(zhì)的合成[49～51]。除了作用于PER家族，miRNA還能通過影響其他生物鐘基因的表達(dá)和翻譯，破壞生物節(jié)律的正常維持。如miR-142-3p和miR-211能夠在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)的表達(dá)，miR-17-5p和miR-455則通過調(diào)節(jié)的mRNA和蛋白水平，進(jìn)而影響蛋白的持續(xù)合成和晝夜節(jié)律的振蕩[52～55]。

2 年節(jié)律產(chǎn)生的機(jī)制及生物鐘在其中的調(diào)控角色

隨著地球的公轉(zhuǎn)，地球的中高緯度地區(qū)呈現(xiàn)出四季的變化。相對于低緯度地區(qū)，中高緯度地區(qū)的環(huán)境因素如光照時(shí)長、溫度和降雨量等在一年中呈現(xiàn)出急劇的變化。一年四季，春夏秋冬，都有規(guī)律可循。生活在這些地區(qū)的生物經(jīng)過長期的進(jìn)化，衍生出了一套內(nèi)在的時(shí)間機(jī)制來感知季節(jié)性變化，使其生理?xiàng)l件能夠適應(yīng)即將到來的季節(jié)。

動物季節(jié)性生理機(jī)制的產(chǎn)生是由于外部環(huán)境因素和機(jī)體自身的各個系統(tǒng)之間協(xié)同作用的結(jié)果，其中外部環(huán)境的變化主要包括光照、溫度、濕度的年變化。在這些外部因素中，光照是最重要和直接的影響因素。因?yàn)橄鄬τ跍囟鹊葪l件，光照長度的年周期變化更為穩(wěn)定，這種一年一度的穩(wěn)定變化能夠提供關(guān)鍵的外部線索[56]。通過光照這個外部線索，機(jī)體能夠感知所處的季節(jié)信息，從而調(diào)節(jié)自身狀態(tài)以適應(yīng)環(huán)境變化。如昆蟲的季節(jié)性滯育、哺乳動物的季節(jié)性發(fā)情、魚的季節(jié)性洄游、候鳥的季節(jié)性遷徙等，這些現(xiàn)象均是年節(jié)律的表現(xiàn)。在年節(jié)律現(xiàn)象中，昆蟲的季節(jié)性滯育、哺乳動物的季節(jié)性發(fā)情和鳥類的季節(jié)性繁殖研究較多，前兩者也是與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)聯(lián)系最近的兩種年節(jié)律。

2.1 年節(jié)律產(chǎn)生的機(jī)制

2.1.1 昆蟲的季節(jié)性滯育

滯育是指昆蟲在不利的季節(jié)，其發(fā)育和繁殖等活動停止或者變遲緩，代謝率受到抑制，對環(huán)境的耐受性增強(qiáng)，以適應(yīng)環(huán)境季節(jié)性變化的現(xiàn)象[57,58]。昆蟲的滯育可分為滯育前期、滯育期和滯育后期3個階段，其主要的外部誘導(dǎo)因素是光照和溫度的變化，而在體內(nèi)則會通過一系列的分子機(jī)制展現(xiàn)出來[58,59]。例如果蠅的眼缺失基因(eyes absent，)能夠解釋光周期和溫度的變化觸發(fā)滯育，是果蠅重要的季節(jié)傳感器[60]。對于昆蟲來說，生物鐘不僅對晝夜節(jié)律至關(guān)重要，對季節(jié)性滯育的發(fā)生也具有重要意義。昆蟲的滯育多發(fā)生在短光照時(shí)，而生物鐘基因的RNA干擾(RNA interference，RNAi)會破壞這種光周期反應(yīng)。如短光照下的RNAi會誘導(dǎo)點(diǎn)蜂緣蝽()的卵巢發(fā)育，長光照時(shí)的RNAi則會誘導(dǎo)滯育發(fā)生[61]。

在昆蟲滯育發(fā)生中，激素起到了重要的調(diào)控作用。滯育激素(diapause hormone，DH)是由食道下神經(jīng)節(jié)(subesophageal ganglion，SG)分泌的激素，其在家蠶()的滯育啟動中具有重要意義，同時(shí)DH還能夠促進(jìn)棉鈴蟲()的滯育終止[62,63]。保幼激素(juvenile hormone，JH)是許多昆蟲生長、繁殖等過程的重要調(diào)節(jié)因子，JH的分泌抑制與多數(shù)昆蟲的滯育發(fā)生相關(guān)，同時(shí)還能誘導(dǎo)雌性的生殖成熟[61,64]。JH的分泌會受到生物鐘基因影響，雌性點(diǎn)蜂緣蝽中的RNAi會抑制JH的分泌[61]。Ma等[65]研究發(fā)現(xiàn)，JH可能通過耐烯蟲酯基因依賴途徑(methoprene-tolerant dependent pathway)調(diào)節(jié)沙蔥螢葉甲()的生殖滯育。Batz等[66]發(fā)現(xiàn)，白紋伊蚊()胚胎滯育的發(fā)生可能與JH表達(dá)降低有關(guān)。在柑桔大實(shí)蠅()中，蛻皮激素(20-hydroxyecdysone，20E)會通過cAMP等信號通路促進(jìn)其滯育終止的發(fā)生[67]。

2.1.2 哺乳動物的季節(jié)性發(fā)情

在哺乳動物中，光照是影響年節(jié)律產(chǎn)生的最重要因素。在季節(jié)性光照變化的識別中，臨界晝長(critical day length，CDL)是一個重要的概念，它是指動物能夠觸發(fā)自身相應(yīng)的光周期反應(yīng)(photo-periodic reaction)所需要的光照持續(xù)時(shí)間[56]。當(dāng)達(dá)到臨界晝長時(shí)，生物體會表現(xiàn)出特定的生理現(xiàn)象，這就是光周期反應(yīng)。如綿羊()是一種短日照發(fā)情動物，當(dāng)光照時(shí)長低于臨界晝長時(shí)就會出現(xiàn)繁殖行為；鵪鶉()作為長日照發(fā)情動物，則在光照時(shí)長高于臨界晝長時(shí)出現(xiàn)繁殖行為。

光照是影響哺乳動物季節(jié)性發(fā)情最重要的外界因素，但機(jī)體無法直接識別光照信息，需要將這種外部信息轉(zhuǎn)化為能夠識別的生物信號。因此，機(jī)體自身的響應(yīng)機(jī)制具有直接指導(dǎo)作用。褪黑素(melatonin，MEL)由松果體(pineal gland)分泌，其合成和分泌受光照抑制。研究表明褪黑素在黑暗后2小時(shí)內(nèi)急劇增加，在光照后2小時(shí)內(nèi)急劇下降[68]。因此，在短日照的冬季褪黑素分泌時(shí)間長，夏季則相反。褪黑素是向下丘腦和大腦其他部分傳遞光周期信息的重要信號，在光照長度變化的識別中發(fā)揮著重要作用[69]。在春分前切除西伯利亞倉鼠()的松果體，10周后給予模擬冬季短光照的褪黑素方案，性腺出現(xiàn)退化現(xiàn)象，與正常春季時(shí)出現(xiàn)性腺發(fā)育的狀態(tài)相反[70]。Casao等[71]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素和睪酮都有季節(jié)性變化，公羊生育能力的季節(jié)性變化涉及褪黑素和抗氧化防御系統(tǒng)之間的相互作用。因此，在哺乳動物體內(nèi)，光周期的改變通過褪黑素分泌的變化體現(xiàn)，這對哺乳動物的晝夜節(jié)律和季節(jié)性生理的產(chǎn)生都具有重要意義。同時(shí)，光周期信息的傳遞離不開神經(jīng)傳導(dǎo)途徑，該途徑中涉及視網(wǎng)膜、視交叉上核以及室旁核(paraventricular nucleus，PVN)等。而某些特定腦核和神經(jīng)肽(如下丘腦弓狀核的kisspeptin細(xì)胞)在調(diào)節(jié)哺乳動物季節(jié)性發(fā)情中既發(fā)揮協(xié)同作用，在不同物種中也會存在差異性[72]。

哺乳動物自身繁殖活動的內(nèi)部決定因素定位在下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)軸，該系統(tǒng)內(nèi)相關(guān)激素的變化受到光照周期的調(diào)控。這條生理途徑的主要機(jī)制為：視網(wǎng)膜是哺乳動物的感光器官，視網(wǎng)膜接受外界的光照刺激后產(chǎn)生神經(jīng)沖動，神經(jīng)沖動由下視丘傳遞到SCN，SCN在感知到視網(wǎng)膜識別的外部光照信息變化后，使自身與外界周期同步，并編碼光照信息[73]。SCN中不同細(xì)胞生成的精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)和膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)在將自身的光照反應(yīng)和內(nèi)部生物鐘同步方面具有重要意義[74]。同時(shí)，神經(jīng)PAS蛋白(neuronal Per-Arnt-Sim domain protein 4，)在識別光照變化并夾帶SCN周期中扮演著重要角色，如敲除小鼠的節(jié)律出現(xiàn)延長并對光的反應(yīng)能力減弱[74]。SCN作為哺乳動物的核心生物鐘起搏器，其產(chǎn)生的信號通過下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)、脊柱中間外側(cè)節(jié)前交感神經(jīng)，最終使頸上神經(jīng)節(jié)分泌去甲腎上腺素與松果體細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活松果體褪黑素合成，完成將光照信息轉(zhuǎn)化為垂體結(jié)節(jié)部(pars tuberalis，PT)能夠識別的生理信號的改變[75～77]。在不同光照周期的情況下，褪黑素分泌的時(shí)長會出現(xiàn)對應(yīng)的變化，褪黑素生理信號因此能準(zhǔn)確反映晝夜的時(shí)長并更好地被生物體感應(yīng)，從而驅(qū)動機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的節(jié)律生理學(xué)變化[78]。PT表達(dá)褪黑素受體(melatonin receptor，MT)，在感知到褪黑素表達(dá)的變化后，通過抑制PT中cAMP途徑影響生物鐘基因表達(dá)[79,80]。PT區(qū)一系列復(fù)雜的光照信號分子變化后分泌促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)，導(dǎo)致下丘腦基底部(medio-basal hypothalamus，MBH)II型脫碘酶(type II thyroid hormone deiodinase，DIO2)與III型脫碘酶(type III thyroid hormone deiodinase，DIO3)表達(dá)的變化。DIO2能夠促進(jìn)四碘甲狀腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4，甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)的前體形式)轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3，TH的活性形式)，DIO3則使T3轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的形式，進(jìn)而會影響下丘腦中促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌的變化[81～83](圖3)。在短日照繁殖動物綿羊中，T3會使下丘腦GnRH的脈沖式釋放關(guān)閉，啟動休情生理機(jī)制[82,84]。而在長日照繁殖的西伯利亞倉鼠中，T3則會促進(jìn)其發(fā)情[85]。

在上述生理途徑中，PT分泌的TSH是HPG軸激活的重要元素。TSH由α亞基和β亞基組成，其中(又稱為)表達(dá)在長短光照無顯著差異，在長光照下顯著增加，促進(jìn)了TSH的產(chǎn)生[82]。因此，在長光照生理產(chǎn)生中扮演重要角色。在PT中，眼缺失基因3(eyes absent 3，)是一種強(qiáng)烈的長光照激活基因，在轉(zhuǎn)入長光照后即被激活轉(zhuǎn)錄[84]。褪黑素能夠影響PT中的表達(dá)，EYA3通過和SIX1協(xié)同激活表達(dá)，進(jìn)而影響后續(xù)下丘腦中TSH參與的T3、T4轉(zhuǎn)化，因此是影響TSH的重要因子[86](圖3)。除了，針對影響哺乳動物季節(jié)性發(fā)情的其他相關(guān)基因，科研人員也進(jìn)行了深入探索。例如在不同光照時(shí)長下，垂體的血管內(nèi)皮生長因子A (vascular endothelial growth factor A，)受到褪黑素影響，兩種重要的可變剪接體的表達(dá)出現(xiàn)相反的變化，影響垂體血管生成(增多或減少)，進(jìn)而影響綿羊的季節(jié)性發(fā)情性狀[87]。另外，、、等基因被證明在哺乳動物季節(jié)性發(fā)情的調(diào)控中也具有重要作用[88～91]。

圖3 外界環(huán)境對哺乳動物季節(jié)性發(fā)情性狀的調(diào)控

外界環(huán)境的主要影響因素為光照，生物體通過褪黑素分泌的變化體現(xiàn)光照周期的變化，垂體結(jié)節(jié)部褪黑素受體感應(yīng)褪黑素分泌變化，并通過一系列分子機(jī)制，影響生物體的下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸中激素分泌的變化。SCN：視交叉上核；MBH：下丘腦基底部；MEL：褪黑素；MT：褪黑素受體；：眼缺失基因3；TSH：促甲狀腺激素；/：促甲狀腺激素α/β亞基；TSHR：促甲狀腺激素受體；DIO2：脫碘酶 2；DIO3：脫碘酶 3；T3：三碘甲狀腺原氨酸；T4：四碘甲狀腺原氨酸，：親吻促動素1；：RF氨酸相關(guān)肽；GnRH：促性腺激素釋放激素；LH：促黃體素；FSH：促卵泡素。

2.1.3 鳥類的季節(jié)性繁殖

在脊椎動物中，鳥類的節(jié)律調(diào)控與哺乳動物存在很多相似之處。在生物鐘分子調(diào)控機(jī)制上鳥類與哺乳動物中保守性很高，也是通過BMAL1/CLOCK激活含E-box元件的基因轉(zhuǎn)錄，PER/CRY復(fù)合體負(fù)反饋抑制轉(zhuǎn)錄，但在鳥類中暫未發(fā)現(xiàn)的同源基因[92]。哺乳動物中，視網(wǎng)膜是唯一的光感受器，SCN是生物鐘核心起搏器。而鳥類還存在腦深部光感受器，如下丘腦、松果體等，研究發(fā)現(xiàn)鵪鶉的眼睛和松果體摘除并不會完全影響光照反應(yīng)，另外視網(wǎng)膜、SCN和松果體相互作用形成的組合單元同時(shí)能夠發(fā)揮核心起搏器的功能[93]。

在鳥類中，下丘腦基底部(MBH)被認(rèn)為是季節(jié)性繁殖產(chǎn)生的重要部位，下丘腦內(nèi)表達(dá)的脊椎動物古視蛋白(vertebrate ancient，VA)、視蛋白5(opsin 5，OPN5)、黑視蛋白(melanopsin，OPN4)是幾個重要的腦深部光感受分子，它們能夠通過腦脊液(cerebros-pinal fluid，CSF)接觸神經(jīng)元直接投射到PT正中隆起的外部區(qū)域，誘導(dǎo)PT內(nèi)TSH的產(chǎn)生和分泌，TSH誘導(dǎo)第三腦室(the third ventricle，3V)腹外側(cè)壁的伸長細(xì)胞中的表達(dá)，DIO2促進(jìn)T4轉(zhuǎn)化為具有生物活性的T3。MBH中長時(shí)間誘導(dǎo)的T3會導(dǎo)致GnRH神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細(xì)胞過程的形態(tài)學(xué)改變，并誘導(dǎo)GnRH分泌，進(jìn)而通過下丘腦-垂體-性腺軸影響鳥類的發(fā)情狀態(tài)[94～96](圖4)。

圖4 鳥類腦深部光感受器影響季節(jié)性發(fā)情的機(jī)制

VA：脊椎動物古視蛋白；OPN5：視蛋白5；OPN4：黑視蛋白；3V：第三腦室。

2.2 生物鐘影響年節(jié)律作用模型的提出

生物鐘能夠?yàn)樯矬w提供準(zhǔn)確的計(jì)時(shí)機(jī)制，使生物能夠更準(zhǔn)確地進(jìn)行一系列重要行為和生理進(jìn)程，對于生物的生長發(fā)育、繁殖和健康等具有重要意義。年節(jié)律能使生物在不利季節(jié)調(diào)整自身生理狀態(tài)，使其順利度過物質(zhì)匱乏季節(jié)，如綿羊的季節(jié)性發(fā)情能夠使后代在適宜的季節(jié)出生，有利于提高后代的存活率[97]。

在季節(jié)性光周期的識別中，生物鐘扮演了重要角色。年度光周期的變化為季節(jié)的識別提供了穩(wěn)定的外部線索，而內(nèi)源性的光周期計(jì)時(shí)器則能夠讓生物正確識別外部線索的變化。生物鐘作為生物體的一種計(jì)時(shí)機(jī)制，一直被認(rèn)為對生物的季節(jié)識別具有重要意義。早在1936年，Bünning就提出了光周期響應(yīng)的外部重合模型：當(dāng)在光周期的光敏期(超過臨界晝長的時(shí)間段內(nèi)，日照時(shí)長縮短光敏階段會被黑暗覆蓋)施加額外的光照刺激，會誘發(fā)相應(yīng)的光周期反應(yīng)[56]。如圖5所示，在鳥類中，如果在特定的光敏期給予光刺激能夠刺激睪丸的發(fā)育[98]。該結(jié)果與外部重合模型相符，表明影響生物體產(chǎn)生光周期反應(yīng)的重要因素是光照刺激作用的時(shí)間點(diǎn)而不是暴露于光照下的總時(shí)長，暗示內(nèi)源生物鐘可能參與了光周期的時(shí)間測量[56,98]。

同時(shí)，還有研究提出生物體識別光周期變化的內(nèi)部模型：該模型認(rèn)為機(jī)體存在多個內(nèi)部晝夜節(jié)律振蕩器，其中一個的變化能夠與黎明重合，一個與黃昏重合，光的作用是夾帶兩個振蕩器，兩者的相位關(guān)系決定了機(jī)體對光周期變化的識別[99]。在哺乳動物PT中，生物鐘基因在白天達(dá)到表達(dá)高峰，的表達(dá)是在夜間早期達(dá)到高峰[100]。有研究者推測，和基因在不同光照時(shí)長下表達(dá)水平的相位遷移及其蛋白與蛋白之間的相互作用，是PT識別光周期變化的一種潛在機(jī)制[99～101]。這種分子機(jī)制與內(nèi)部模型相吻合，暗示和可能分別作為黎明和黃昏振蕩器，而PT在連接褪黑素信號和后續(xù)HPG軸中扮演著重要角色，是生物產(chǎn)生年節(jié)律的重要誘導(dǎo)部位，這些結(jié)果表明生物體內(nèi)部的分子計(jì)時(shí)機(jī)制對光周期的識別可能具有指導(dǎo)作用。在兩個作用模型中，都把生物鐘的作用放在了重要位置，認(rèn)為其在連接外界光周期變化和內(nèi)部季節(jié)性生理機(jī)制轉(zhuǎn)換中扮演著重要的紐帶作用。

圖5 鳥類光敏期施加光刺激促進(jìn)睪丸生長

A：短光照處理(光敏期被黑暗覆蓋)；B：長光照處理；C：短光照處理，但在光敏期施加光照刺激。白色部分代表光照，黑色部分代表黑暗。

2.3 生物鐘對年節(jié)律影響的研究進(jìn)展

2.3.1 昆蟲中生物鐘對年節(jié)律的影響

果蠅存在季節(jié)性滯育現(xiàn)象，其在短光照和低溫下會觸發(fā)這種生理機(jī)制[102]。在這種季節(jié)性生理現(xiàn)象中，()基因參與了光周期和溫度變化的識別[60]。在果蠅中EYA蛋白受到()的調(diào)節(jié)，TIM能夠在蛋白水平穩(wěn)定EYA；基因的無效突變會導(dǎo)致果蠅冬季滯育發(fā)生率降低，在長光照下過表達(dá)則會導(dǎo)致滯育的出現(xiàn)[60]。Pegoraro等[103]發(fā)現(xiàn)果蠅的生物鐘基因突變體per、tim、Clk的晝長(主觀白天的長度)測量會受到影響，per突變體的臨界晝長比野生型短幾個小時(shí)，導(dǎo)致對季節(jié)的識別出現(xiàn)變化，這會使per突變體在更短的光照下才能觸發(fā)滯育現(xiàn)象。這些結(jié)果表明，在果蠅中生物鐘基因與晝長測量存在著密切聯(lián)系，能夠?yàn)榧竟?jié)識別提供重要信息。在蟋蟀()中，CRY蛋白能夠參與晝長的測量，誘導(dǎo)對應(yīng)的長光周期和短光周期反應(yīng)產(chǎn)生[104]。生物鐘基因的變化影響昆蟲滯育除了涉及相應(yīng)的基因，這一過程可能還會涉及到與滯育相關(guān)的激素。Cui等[105]研究發(fā)現(xiàn)，敲除家蠶基因會通過降低蛹期DH的表達(dá)水平和作用能力，減少蠶蛹滯育的發(fā)生。

2.3.2 哺乳動物中生物鐘對年節(jié)律的影響

在哺乳動物中，下丘腦視交叉上核是整個機(jī)體生物鐘的核心起搏器。同時(shí)，視交叉上核在光信息傳遞中也具有重要作用，能夠接收和感知視網(wǎng)膜識別的光照變化并編碼光周期信息，在使自身與外界光照信息同步后，將光照信息以生物信號的形式依次傳遞到松果體、垂體結(jié)節(jié)部、下丘腦，影響HPG軸等激素分泌系統(tǒng)，使生物體產(chǎn)生季節(jié)性生理變化，從而調(diào)節(jié)哺乳動物的年節(jié)律[106]。研究發(fā)現(xiàn)，SCN切除的動物無法產(chǎn)生光周期反應(yīng)[107]。而且，不論是長日照繁殖動物還是短日照繁殖動物，如果SCN出現(xiàn)損傷，都會使對應(yīng)的短光照生理機(jī)制無法觸發(fā)[108,109]。

在先前研究中，和基因的表達(dá)模式與哺乳動物光周期識別的內(nèi)部模型相符，暗示了生物鐘在年節(jié)律的調(diào)控中具有重要意義。和促甲狀腺激素β亞基(thyrotrophin β subunit，)作為兩個重要的長光照誘導(dǎo)因子：其中轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近有D-box元件；基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)前的500 bp存在1個D-box和3個E-box元件(圖6)[77,110]。E-box和D-box是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律環(huán)路中的重要順式調(diào)控元件，含有這兩種元件的基因表達(dá)會出現(xiàn)晝夜節(jié)律性的周期變化[111]。這兩個元件的存在，表明和的表達(dá)會受到生物鐘的調(diào)控，暗示生物鐘及相關(guān)基因?qū)δ旯?jié)律的產(chǎn)生具有調(diào)控作用。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律相關(guān)因子在綿羊休情和發(fā)情機(jī)制的激活中扮演著重要角色。Wood等[112]發(fā)現(xiàn)在長光照(夏季)時(shí)，垂體結(jié)節(jié)部(PT)誘導(dǎo)生物鐘基因以依賴于CLOCK/BMAL1二聚體的方式，作用于EYA3和TSH途徑觸發(fā)綿羊夏季休情；在短光照時(shí)(冬季)，褪黑素分泌時(shí)間延長，這樣會誘導(dǎo)等晝夜節(jié)律抑制因子的表達(dá)，抑制上述長光照激發(fā)的通路，使生物體無法觸發(fā)休情，從而產(chǎn)生冬季發(fā)情的生理機(jī)制(圖7)。褪黑素對生物識別光照周期變化具有重要意義，在PT中能夠通過抑制cAMP途徑影響生物鐘基因表達(dá)，黎明時(shí)褪黑素分泌的減少解除了cAMP途徑的抑制，因此對的表達(dá)高峰出現(xiàn)至關(guān)重要[80]。而和作為生物鐘負(fù)反饋抑制的重要元件，在PT中二者表達(dá)的相位關(guān)系可能在褪黑素和BMAL2/BMAL1/CLOCK復(fù)合體影響表達(dá)中起著連接作用。本課題組在之前的研究中發(fā)現(xiàn)基因存在錯義突變位點(diǎn)，在常年發(fā)情綿羊中以突變型為主，在季節(jié)性發(fā)情綿羊中以野生型為主，并認(rèn)為這可能是影響綿羊季節(jié)性發(fā)情觸發(fā)的重要突變[113]。FBXL3蛋白作為泛素連接酶E3的組成部分，能夠促進(jìn)CRY蛋白的泛素化降解，影響生物鐘反饋環(huán)路，是晝夜節(jié)律維持的重要調(diào)控基因[44]。Naval-Sanchez等[114]在分析綿羊的馴化和表型多樣性時(shí)，比較了野生摩弗倫羊()和43個現(xiàn)代綿羊品種(野生摩弗倫羊相對家養(yǎng)綿羊品種季節(jié)性性狀表現(xiàn)更明顯)的基因組序列，發(fā)現(xiàn)在中存在的錯義突變位點(diǎn)可能在控制綿羊的季節(jié)性方面發(fā)揮作用。綜上所述，生物鐘環(huán)路內(nèi)的基因及其調(diào)控基因在年節(jié)律的觸發(fā)中扮演了重要角色，其對光周期變化的識別具有重要意義。

圖6 TSHβ和EYA3啟動子區(qū)的D-box和E-box元件

(上)和(下)是垂體結(jié)節(jié)部(PT)兩種重要的長光照誘導(dǎo)因子，在觸發(fā)動物的長光照生理(如季節(jié)性發(fā)情綿羊的夏季休情)中扮演了重要角色。兩者的啟動子區(qū)包含E-box和D-box兩種順式作用元件，表明兩者的表達(dá)會受到生物鐘的調(diào)控。

圖7 綿羊長短光周期下的遺傳調(diào)控

因含有E-box元件，表達(dá)會受到生物鐘調(diào)控。夏季(長光照)時(shí)，(生物鐘重要成員)能夠依賴性地觸發(fā)EYA3途徑，使動物產(chǎn)生休情；冬季(短光照)時(shí)，該途徑會受到抑制，休情無法觸發(fā)，出現(xiàn)發(fā)情。

3 結(jié)語與展望

大部分生物為了適應(yīng)外部環(huán)境的周期性變化，經(jīng)過長期進(jìn)化形成內(nèi)在的節(jié)律系統(tǒng)以調(diào)節(jié)自身狀態(tài)，最常見的是由于晝夜變化形成的晝夜節(jié)律和季節(jié)變化形成的年節(jié)律，它們與生命的生長發(fā)育、健康、繁殖等息息相關(guān)。如今人們對于晝夜節(jié)律的機(jī)制研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，動植物的相關(guān)分子機(jī)制已有較完善的解析。年節(jié)律產(chǎn)生機(jī)制的研究也已經(jīng)有了一些進(jìn)展，如昆蟲中DH、JH等激素，綿羊中T3、T4的轉(zhuǎn)化和PRL、FSH、LH等激素分泌的變化，以及(昆蟲中為)、等基因都被認(rèn)為參與了季節(jié)性生理機(jī)制的激活。

自光周期識別的外部和內(nèi)部模型的提出開始，生物鐘對年節(jié)律的產(chǎn)生具有指導(dǎo)作用就是一項(xiàng)不可忽視的方向。如褪黑素作為哺乳動物反應(yīng)外部光照變化的生理信號，能夠反應(yīng)外部光照時(shí)長的變化，在晝夜節(jié)律和年節(jié)律的指導(dǎo)中都扮演了重要角色。生物鐘相關(guān)通路通過順式作用元件影響了體內(nèi)大部分基因的表達(dá)，目前也有研究表明相關(guān)基因的變化(如綿羊、果蠅)在不同季節(jié)的生理機(jī)制觸發(fā)中起到一定的指導(dǎo)作用，部分突變也會對年節(jié)律的產(chǎn)生造成影響。但是，生物鐘通路內(nèi)各基因之間關(guān)系密切，而其對年節(jié)律影響的研究僅為少數(shù)幾個基因，大多數(shù)生物鐘基因在年節(jié)律產(chǎn)生中是否扮演了一定的角色還尚未報(bào)道，或者研究僅在猜測階段，相關(guān)詳細(xì)的機(jī)制尚未有較深入的研究。因此，依據(jù)現(xiàn)有的生物鐘與動物季節(jié)識別關(guān)系的研究，進(jìn)一步研究生物鐘通路內(nèi)其他基因和相關(guān)調(diào)控基因?qū)δ旯?jié)律產(chǎn)生的影響機(jī)制及一些重要突變是否在相關(guān)性狀(如綿羊季節(jié)性發(fā)情)中起到積極意義，對年節(jié)律進(jìn)行更細(xì)致的解析，進(jìn)而能夠?yàn)樵诨驅(qū)用娓纳妻r(nóng)業(yè)病蟲害和部分家養(yǎng)動物的季節(jié)性發(fā)情性狀等提供新思路。

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The mechanism of circadian clock and its influence on animal circannual rhythm

Yang Yang1, Mingxing Chu1, Qiuyue Liu2

The circadian clock exists in almost all life forms, and is an internal activity generated by organisms adapting to the daily periodic changes of the external environment. The circadian clock is regulated by the transcription-translation-negative feedback loop in the body, which can regulate the activities of tissues and organs. Its normal maintenance is important for the health, growth, and reproduction of organisms. In contrast, due to the season changes of the environment, organisms have also formed annual cycle physiological changes in their bodies, such as seasonal estrus, etc. The annual rhythm of living things is mainly affected by environmental factors such as photoperiod, and is related to gene expression, hormone content, morphological changes of cell and tissues. Melatonin is an important signal to recognize the changes of photoperiod, and the circadian clock plays an important role in the pituitary to interpret the signal of melatonin and regulate the changes of downstream signals, which plays an important guiding role in the recognition of annual changes in the environment and the generation of the body's annual rhythm. In this review, we summarize the progress of research on the mechanism of action of circadian clocks in influencing annual rhythms, by introducing the mechanisms of circadian and annual rhythms generation in insects and mammals, and in the context of annual rhythms in birds, with the aim of providing a broader range of ideas for future research on the mechanism of annual rhythms influence.

circadian clock; circannual rhythm; molecular mechanism; insect; mammals

2023-01-09;

2023-04-14;

2023-04-24

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：32172704)，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程(編號：CAAS-ZDRW202106，ASTIP-IAS13)，財(cái)政部和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系(編號：CARS-38)和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(A類)(編號：XDA24030205)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 32172704), the Agricultural Science and Technology Innovation Program of China (Nos. CAAS-ZDRW202106, ASTIP-IAS13), the China Agriculture Research System of MOF and MARA (No. CARS-38), and the Strategic Priority Research Program of Chinese Academy of Sciences (No. XDA24030205)]

楊陽，碩士，專業(yè)方向：動物繁育原理與技術(shù)。E-mail: yy176362@163.com

劉秋月，博士，副研究員，研究方向：羊優(yōu)異繁殖性狀分子機(jī)理。E-mail: qyliu@genetics.ac.cn

儲明星，博士，研究員，研究方向：羊優(yōu)異繁殖性狀分子機(jī)理。E-mail: mxchu@263.net

10.16288/j.yczz.23-008

(責(zé)任編委: 徐瓔)