馬文輝 王云玲 罕迦爾別克·庫錕 丁爽 賈文霄

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振室(新疆 烏魯木齊 830054)

帕金森病(Parkinson，s disease,PD)是一種與年齡相關(guān)的且相對較為復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，有較高的發(fā)病率和病死率，與多巴胺缺乏、運動和非運動癥狀有關(guān)，常見于老年群體，疾病進展緩慢[1]。PD臨床特征包括靜息性震顫、運動遲緩、僵直、姿勢不穩(wěn)定等，盡管帕金森病因可能是由于一些遺傳和環(huán)境因素造成，但目前尚未完全了解[2]。日常臨床診療當(dāng)中對帕金森病的診斷主要依賴于患者所表現(xiàn)出的癥狀和體格檢查，量表評分法是常用的一種，但評分結(jié)果會受到評分者的主觀偏差而使信息準(zhǔn)確性產(chǎn)生偏倚。磁共振成像有可能尋找到帕金森病的生物標(biāo)志物，然而它可以提供的具體標(biāo)志物類型仍有待確定[3]。有學(xué)者[4]指出，基底節(jié)區(qū)核團的結(jié)構(gòu)和功能會隨著帕金森患者的疾病的不斷進展而發(fā)生相應(yīng)不同范圍和程度的改變，例多巴胺功能在尾狀核上表現(xiàn)出來的不對稱下降。本研究旨在使用合成MRI技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE序列,探討PD患者與正常對照組的尾狀核弛豫值及體積的差異。T1-MPRAGE序列，是一種梯度回波快速獲取的三維磁共振掃描序列，可減少運動偽影，得到帕金森患者皮層下灰質(zhì)及各核團的高清圖像，與常規(guī)序列對比具有較高的空間和時間分辨率[5]。而合成磁共振成像是一種近年來新興的定量成像方法，其能在僅為一次掃描當(dāng)中，提供多種弛豫值定量測量與多種可調(diào)節(jié)弛豫時間的合成的對比圖像[6-7]。這兩項技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于帕金森疾病診斷的研究鮮有報道，本研究采用合成MRI技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE，探討其在PD診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2021-2022年我院就診的30例帕金森病患者以及同期體檢的20例健康志愿者為研究對象，分別納入PD組與HC組。兩組人員均接受了合成MRI及T1-MPRAGE序列掃描。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有帕金森患者及健康對照者均同意參加本研究并簽署知情同意書。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016 版)》[8]；無顱腦外傷、感染、卒中或占位性病變；無心、肝、腎及代謝性疾病。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：無類似帕金森病運動障礙發(fā)作史；頭顱常規(guī)磁共振掃描未見明顯異常；無酗酒史；無其他軀體或精神疾病及MRI檢查絕對禁忌癥；無長期濫用神經(jīng)系統(tǒng)藥物史。

1.2 影像學(xué)檢查方法及參數(shù)所有參與者在GE Architect 3.0T掃描儀上進行圖像采集，采用48通道頭線圈，所有患者及健康對照組均接受合成MRI及T1-MPRAGE序列掃描。合成MRI掃描參數(shù)：掃描參數(shù)：FOV=240 mm×240 mm，矩陣=320×256，層厚5mm，層間隔1mm，回波鏈長度16，帶寬25 kHz，激勵次數(shù)1，層數(shù)分別為25，采集時間4 min30s。T1-MPRAGE序列掃描參數(shù)：軸位采集，TR 2300ms，TE 2.3ms，F(xiàn)A 8°，層厚：1.0mm，無間隙，層數(shù)168層，F(xiàn)OV 240mm×240mm，體素 0.9×0.9×0.9mm，掃描時間：3min45s。

1.3 圖像處理方法(1)將磁共振掃描儀中所有受試者的數(shù)字成像和通信原始圖像，將其從本院醫(yī)學(xué)影像歸類存檔和通信系統(tǒng)中導(dǎo)至專用儲存介質(zhì)，使用專用軟件的特殊插件將DICOM格式文件進行格式轉(zhuǎn)換，打開圖像后并使用圖像分析軟件來對全腦圖像進行掃描質(zhì)量分析，去除可能影響最終體積結(jié)果的圖像。FreeSurfer是目前較為常用的一款用于神經(jīng)影像分析和處理的軟件，使用Freesurfer軟件對轉(zhuǎn)換后的文件進行全腦自動分割，進行頭部的運動校正，實現(xiàn)顱骨剝離；接下來通過磁共振圖像切片進行大腦的三維重建，包括大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)最后根據(jù)大腦皮層分割。將獲得的結(jié)果保存并由本科室兩名具有5年以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病診斷經(jīng)驗的醫(yī)師對處理完成的圖像進行質(zhì)量鑒別。

(2)將所有受試者的合成磁共振圖像傳輸至GE MAGiC專用后處理軟件(Advantage Windows 4.4，GE Healthcare)，由上述醫(yī)師在合成MRI圖像選擇核團顯示最好的序列上進行手動勾畫核團感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，多次勾畫并記錄平均弛豫值。對有異議的感興趣區(qū)，則需另1名具有十年以上相關(guān)疾病診斷的醫(yī)師進行評估、討論并判定最終結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析；計量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對尾狀核弛豫值及體積數(shù)據(jù)進行獨立樣本t檢驗來評估帕PD組和正常HC組間弛豫值定量參數(shù)的差異；用卡方檢驗來評估兩組之間的性別差異，均以P<0.05表示差異；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算有意義尾狀核的SyMRI參數(shù)及右側(cè)尾狀核體積在鑒別PD組與HC組間的曲線下面積(area under the curve，AUC)、特異度及敏感度。

2 結(jié)論

2.1 PD組與HC組一般資料的比較PD組患者共30例，其中男性16例，女性14例，病程平均(6.62±2.87)年，中位年齡(62.07±7.01)歲；HC組為20例年齡和性別及受教育程度匹配的健康體檢人員，其中男11例，女9例，中位年齡(60.19±5.77)歲。兩組均為右利手。PD組與HC組年齡、性別及受教育程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 PD組與HC組的一般資料對比

2.2 PD組與對照組尾狀核差異比較PD組雙側(cè)尾狀核T1弛豫值及左側(cè)尾狀核PrD值較對HC組增加(P<0.05)，右側(cè)尾狀核體積縮小(P<0.05)，見表2。

表2 帕金森病與對照組尾狀核體積及弛豫值比較

2.3 帕金森病組雙側(cè)尾狀核T1弛豫值、左側(cè)尾狀核PrD值及右側(cè)尾狀核體積對鑒別PD組與HC組的診斷效能構(gòu)建ROC曲線并計算AUC，利用AUC分析差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)在鑒別PD組與HC組的診斷效能，其中左側(cè)尾狀核T1弛豫值診斷效能最高，AUC為0.902，敏感度為93.3%，特異度為85.0%，見表3、圖2、圖3、圖4。

表3 雙側(cè)尾狀核T1弛豫值、左側(cè)尾狀核PrD值、右側(cè)尾狀核體積及聯(lián)合對帕金森病診斷效能

圖1A 男，56歲，PD患者右側(cè)尾狀核 圖1B 女，60歲，PD患者右側(cè)尾狀核；圖1A及圖1B均為FreeSurfer腦區(qū)自動分割圖，藍色為尾狀核；圖1C PD患者合成MRI定量T1圖，圖1D PD患者合成MRI定量T2圖；圖2～圖4 分別為聯(lián)合體積與弛豫值、右側(cè)尾狀核體積及尾狀核弛豫值鑒別PD與HC組的ROC曲線。

3 討論

帕金森病的臨床定義傳統(tǒng)上取決于一些特殊的運動表現(xiàn)，然而還有一些突出的非運動癥狀，包括認(rèn)知缺陷和行為異常[9]。功能磁共振成像研究揭示了帕金森病患者某些腦部改變的機制，包括紋狀體多巴胺神經(jīng)傳遞的改變以及皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域異常蛋白聚集體的沉積[10]。而尾狀核參與構(gòu)成皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦情緒調(diào)控環(huán)路，而這一情緒調(diào)控環(huán)路參與機體對刺激的感知反應(yīng)的調(diào)節(jié)，使人體情緒反射維持在相對正常的水平范圍內(nèi)，因而尾狀核發(fā)生異常，可能就會導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)的失衡[11]。在先前的研究中發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者伴發(fā)的抑郁與尾狀核多巴胺能缺陷等原因有密不可分的關(guān)系[12]。尾狀核，特別是前部和腹側(cè)紋狀體，是與情感和精神運動性疲勞相關(guān)的獨特的基底節(jié)環(huán)路中的關(guān)鍵亞結(jié)構(gòu)[13]。尾狀核的改變可能是PD患者非運動癥狀產(chǎn)生的重要原因之一。

3.1 合成磁共振技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE的優(yōu)勢本研究的優(yōu)勢在于首次使用合成磁共振技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE對PD患者與對照組的尾狀核進行弛豫值及體積的測量，并發(fā)現(xiàn)兩組之間有存在一定的差異。通常情況下，在之前的常規(guī)掃描中，對于定量值的準(zhǔn)確性，則可能需要多測重復(fù)計算，但這往往導(dǎo)致耗費更久的時間，對于患者的配合度也會要求比較嚴(yán)格，不利于在臨床中的推廣應(yīng)用，而基于動態(tài)多回波序列的合成MRI技術(shù)是一種全新的定量采集方式，可以通過一次采集獲得包含T1Mapping、T2Mapping、PD Mapping、R1 Mapping及R2 mapping在內(nèi)的多種定量和對比度圖像[14]。從而實現(xiàn)傳統(tǒng)磁共振從灰階到弛豫定量的轉(zhuǎn)變，定量差異化組織成分，且掃描時間明顯縮短[15]。T1-MPRAGE序列是高分辨率三維磁化準(zhǔn)備的梯度回波快速采集序列，它在灰質(zhì)和白質(zhì)之間提供良好的組織對比度，具有各向同性成像的高空間分辨率的特點，并且對血管搏動偽影并不敏感，可清晰顯示腦內(nèi)精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)[16]。并可用FreeSurfer 軟件(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)進行精確自動分割，得到PD患者及健康對照組尾狀核體積并進行差異分析。

3.2 尾狀核體積及弛豫值的差異分析尾狀核是一組雙側(cè)皮質(zhì)下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，是基底節(jié)的一部分，也是紋狀體網(wǎng)絡(luò)的組成部分，尾狀核與運動、情感和認(rèn)知功能有關(guān)，是研究皮質(zhì)下疾病(如亨廷頓氏綜合癥和帕金森病)以及精神分裂癥認(rèn)知的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[17]。尾狀核是腦內(nèi)關(guān)鍵的灰質(zhì)核團之一，也是紋狀體及基底神經(jīng)節(jié)較為重要組成的部分之一[18]。而紋狀體在帕金森病的病理和生理調(diào)控中起到不可或缺的作用和角色[19]。本研究發(fā)現(xiàn)PD組較對照組相比右側(cè)尾狀核體積縮小，推測是尾狀核的體積改變影響了紋狀體在整個通路中的調(diào)節(jié)作用，從而可能是PD的一種特征性改變。同時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)尾狀核T1弛豫值增高，而T1弛豫值與組織的成份相關(guān)，腦組織髓鞘化引起T1弛豫值增高，水分增加導(dǎo)致T1弛豫值減低[20]。PrD值能測量自由水的定量，這對于病理學(xué)中的非侵入性組織在整個生命周期內(nèi)病理狀態(tài)的監(jiān)測是極其重要的[21]。PD患者的病理生理學(xué)與尾狀核多巴胺能功能障礙有關(guān)，在靜息狀態(tài)功能連接性分析研究中顯示，PD患者尾狀核頭部、小體與尾部的網(wǎng)絡(luò)的連接比其他各亞區(qū)更弱[22]。結(jié)合PD組右側(cè)尾狀核體積縮小、雙側(cè)T1弛豫值增加及左側(cè)PrD值的減小，由此我們大膽推測，PD患者在尾狀核體積發(fā)生改變的同時，核團內(nèi)的水分含量也發(fā)生了改變，從而神經(jīng)軸突以及神經(jīng)元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可能已經(jīng)發(fā)生了部分改變，例如損傷。但他們之間是否有具體聯(lián)系，需要擴大樣本量今后繼續(xù)研究。尾狀核的這些改變或許可以為深入了解該病的病理生理學(xué)和治療方法提供一些幫助。

3.3 尾狀核體積及弛豫值鑒別PD組與HC組的ROC曲線分析ROC曲線是反映靈敏度與特異度的綜合指標(biāo)，廣泛用于臨床診療和人群篩檢調(diào)查。本研究結(jié)果顯示，左側(cè)尾狀核T1弛豫值的診斷效能最高，AUC為0.902，敏感度為93.3%，特異度為85.0%。聯(lián)合弛豫值及體積的診斷效能并未達到最高，分析原因可能是：(1)樣本量太小，并不能排除年齡及其他因素可能對弛豫值和體積造成得影響；(2)弛豫值測量為手動ROI畫取，雖然已經(jīng)多次測量取平均值，但也可能存在一定的誤差對AUC值的大小造成影響。所以我們需要一種具有更高準(zhǔn)確性和指導(dǎo)價值的帕金森病患者檢測標(biāo)記物，期望使用合MRI技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE對PD患者尾狀核的特征性改變長期監(jiān)測，使其可能作為一種動態(tài)的方法來觀察帕金森病的進展。

本研究還存在一定的不足之處。(1)尾狀核體積與弛豫值的改變與臨床癥狀的特點相關(guān)性尚未納入研究，未來的則需要包括不同病程、不同分期、不同臨床亞型的PD患者(2)合成MRI技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE序列在區(qū)分帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病方面是否足夠敏感和特異目前無法得知，這值得我們進一步去探究。(3)此次研究僅觀察了尾狀核，在帕金森病的進程當(dāng)中，仍然有其他核團同時也存在了一些改變，今后的研究則需要分析更多相關(guān)核團的體積和弛豫值，更大的發(fā)揮合成磁共振技術(shù)聯(lián)合T1-MPRAGE的優(yōu)勢。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)運用合成MRI聯(lián)合T1-MPRAGE序列可以鑒別帕金森病患者與正常對照組，此項聯(lián)合技術(shù)有望為臨床帕金森病的診斷提供更多的方法和參考。