袁昌麗 楊雷 趙寧輝 呂正超 徐顯鑫 王麗娟

[摘要]?目的?分析催乳素細胞腺瘤患者胰島素樣生長因子-1（insulin-like?growth?factor?1，IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-like?growth?factor?binding?protein?3，IGFBP-3）的表達及其臨床意義。方法?選取2018年1月至2021年12月昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院收治的60例催乳素細胞腺瘤患者作為研究組，選取同期進行健康體檢的60名志愿者作為對照組。比較研究組及對照組IGF-1和IGFBP-3的表達情況及IGF-1/IGFBP-3比值。結(jié)果?研究組IGF-1表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但兩組IGFBP-3表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；不同性別的催乳素細胞腺瘤患者IGF-1表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），侵襲性腫瘤患者的IGF-1表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值較非侵襲性腫瘤患者高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。通過受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析，IGF-1表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值對催乳素細胞腺瘤預后有較為優(yōu)勢且顯著的預測價值，IGFBP-3表達水平對催乳素細胞腺瘤診斷無明顯預測價值。結(jié)論?IGF-1及IGF-1/IGFBP-3比值對于催乳素細胞腺瘤預后具有一定的預測價值，值得臨床醫(yī)師關注。

[關鍵詞]?催乳素；胰島素樣生長因子-1；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白

[中圖分類號]?R739.41??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.006

Expression?and?significance?of?IGF-1?and?IGFBP-3?in?patients?with?prolactin-cell?adenoma

YUAN?Changli1，?YANG?Lei1，?ZHAO?Ninghui2，?LYU?Zhengchao2，?XU?Xianxin3，?WANG?Lijuan1

1.Department?of?Nuclear?Medicine，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University，?Kunming?650101，?Yunnan，?China;?2.Department?of?Neurosurgery，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University，?Kunming?650101，?Yunnan，?China;?3.Department?of?Emergency?Medicine，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University，?Kunming?650101，?Yunnan，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?expression?of?insulin-like?growth?factor?1?（IGF-1）?and?insulin-like?growth?factor?binding?protein?3?（IGFBP-3）?in?patients?with?prolactin-cell?adenoma?and?their?clinical?significance.?Methods?A?total?of?60?patients?with?prolactin-cell?adenoma?admitted?to?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University?from?January?2018?to?December?2021?were?selected?as?the?study?group，?and?60?volunteers?who?underwent?health?check-ups?during?the?same?period?were?selected?as?the?control?group.?The?expression?of?IGF-1?and?IGFBP-3?and?the?ratios?of?IGF-1/IGFBP-3?were?compared?between?the?study?group?and?the?control?group.?Results?The?IGF-1?expression?level?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?higher?in?the?study?group?than?those?in?the?control?group，?and?the?differences?were?all?statistically?significant?（P<0.05），?but?no?statistically?significant?difference?in?IGFBP-3?expression?levels?between?the?two?groups?（P>0.05）.?The?differences?in?IGF-1?expression?levels?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?not?statistically?significant?（P>0.05）?when?compared?patients?with?prolactin-cell?adenoma?of?different?genders，?while?IGF-1?expression?levels?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?higher?in?patients?with?invasive?tumours?than?those?in?patients?with?non-invasive?tumours，?both?of?which?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?analysis?showed?that?the?IGF-1?expression?level?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?superior?and?significant?predictors?of?prognosis?in?prolactin-cell?adenoma，?while?the?IGFBP-3?expression?level?was?not?a?significant?predictor?of?prolactin-cell?adenoma?diagnosis.?Conclusion?The?ratio?of?IGF-1?and?IGF-1/IGFBP-3?can?predict?the?prognosis?of?prolactin-cell?adenoma，?which?is?worth?the?attention?of?clinicians.

[Key?words]?Prolactin;?Insulin-like?growth?factor?1;?Insulin-like?growth?factor?binding?protein?3

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pituitary?neuroendocrine?tumors，PitNETs）是較常見的顱內(nèi)腫瘤之一，其發(fā)病率逐漸增加，約占顱內(nèi)腫瘤的10%和垂體腫瘤的30%～50%，包括非特指的垂體腺瘤、生長激素細胞腺瘤、催乳素細胞腺瘤等[1]。催乳素細胞腺瘤在育齡婦女中較為常見，發(fā)病高峰在30歲左右，也可見于絕經(jīng)后；女性的催乳素細胞腺瘤大多是微腺瘤，男性患者存在就診年齡大、腫瘤大、催乳素水平高和腫瘤侵襲性生長等特點。發(fā)病率約為9/10萬。在中國，大部分催乳素細胞腺瘤患者可使用多巴胺受體激動劑（dopamine?agonist，DA）如溴隱亭、卡麥角林等治療，有效率高達90%，但臨床上仍有10%～15%的患者出現(xiàn)耐藥[2]。男性患者相對少見，由于缺乏臨床癥狀，確診時間較長。垂體瘤的治療取決于腫瘤亞型，催乳素細胞腺瘤最初用多巴胺能療法治療。對于其他亞型，一線治療是通過顯微鏡或內(nèi)鏡技術(shù)進行經(jīng)蝶骨切除術(shù)。手術(shù)風險包括垂體功能減退、腦脊液滲漏或腦膜炎。胰島素樣生長因子家族（insulin-like?growth?factors，IGFs）與腫瘤尤其是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的關系成為近年研究的熱點，其家族主要兩大成員為胰島素樣生長因子-1（insulin-like?growth?factor?1，IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-like?growth?factor?binding?protein?3，IGFBP-3）。研究顯示，IGFs能與IGFBP-3受體結(jié)合，激活下游信號通路及各類蛋白、細胞因子，推進細胞有絲分裂發(fā)生，對多種神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展起重要作用[3]。但關于IGF-1、IGFBP-3在催乳素細胞腺瘤中的表達及其臨床意義的報道目前相對少見。本研究將分析催乳素細胞腺瘤患者血清IGF-1、IGFBP-3水平表達及其臨床意義，旨在為催乳素細胞腺瘤的術(shù)前診療術(shù)后康復提供新思路新方法。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2018年1月至2021年12月昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院收治的60例催乳素細胞腺瘤患者作為研究組，選取同期進行健康體檢的60名志愿者作為對照組。納入標準：①研究組均通過組織病理學診斷確診；②對照組健康體檢的志愿者體檢結(jié)果無明顯異常，無惡性腫瘤病史、無各種原因重癥感染歷、無各類移植史。排除標準：①合并其他區(qū)域腫瘤，或催乳素細胞腺瘤為非原發(fā)性腫瘤；②肝腎功能不全；③合并重癥感染；④抽血采樣時處于急/慢性感染期；⑤合并自身免疫性疾病或患有原發(fā)/繼發(fā)性免疫缺陷病。研究組中，男29例，女31例，平均年齡（42.00±?9.86）歲。對照組中，男30例，女30例，平均年齡（45.00±8.85）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已通過昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審批號：審-PJ-科-2022-57），患者及健康體檢志愿者均簽署知情同意書。

1.2??方法

上午8～10時，對疑診催乳素細胞腺瘤的患者靜脈采血?？崭钩檠靶桁o坐20min后，進行IGF-1、IGFBP-3檢測。使用一次性真空采血管促凝管（分離膠/促凝劑，黃管）采取2管血樣，分別5ml，采血后顛倒混勻5～8次，直立靜置至少30min后離心，3500轉(zhuǎn)/min，離心10min，取上清液，進行IGF-1、IGFBP-3檢測?；颊哐獫{使用塑料EDTA抗凝血采血管（紫管），取2ml血樣，采血后顛倒混勻5～8次，3500轉(zhuǎn)/min，離心5min，用來進行IGFBP-3檢測。如果樣本收集后不及時檢測，請按一次用量分裝，凍存于-20℃環(huán)境，避免反復凍融。檢測時，冷藏標本需在室溫平衡20min混勻后，才可倒入檢測試管備用；把儀器耗材準備完畢，定標，定標過后；嚴格進行質(zhì)控后進行檢測，檢測按照試驗說明進行。

塑料EDTA抗凝血采血管（紫管）（EDTAK2）購自Genenode公司，一次性真空采血管促凝管（分離膠/?促凝劑，黃管）（D220337F）購自德國Vacuette公司，高速冷凍離心機（C5080R）購自上海Metash公司。

1.3??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較使用方差分析F檢驗，兩組間比較使用LSD-t檢驗。繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析IGF-1、IGFBP-3及IGF-1/IGFBP-3比值對催乳素細胞腺瘤診斷的預測價值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??IGF-1、IGFBP-3表達水平比較

兩組患者IGF-1表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。兩組IGFBP-3表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??不同臨床特征患者IGF-1、IGFBP-3表達水平

不同性別的催乳素細胞腺瘤患者IGF-1表達及IGF-1/IGFBP-3比值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；侵襲性腫瘤患者IGF-1表達及IGF-1/IGFBP-3比值高于非侵襲性腫瘤患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??IGF-1、IGFBP-3表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值對催乳素細胞腺瘤預后的預測價值分析

通過ROC曲線分析，IGF-1表達水平及IGF-1/IGFBP-3比值對催乳素細胞腺瘤預后較有優(yōu)勢，且有顯著的預測價值。IGFBP-3表達水平對催乳素細胞腺瘤診斷無明顯預測價值，見表3、圖1。

3??討論

下丘腦多巴胺是催乳素分泌的主要調(diào)節(jié)劑，雖然其他垂體前葉激素主要受下丘腦正調(diào)節(jié)作用，但多巴胺具有抑制作用。研究表明，許多激素如促甲狀腺激素釋放激素、血管活性肽和催產(chǎn)素可能會增加催乳素水平[4]。催乳素細胞腺瘤是多樣化的腫瘤，可表現(xiàn)為惰性微腺瘤到侵襲性大腺瘤，在極少數(shù)情況下為侵襲性轉(zhuǎn)移癌。使用DA治療對于大多數(shù)患者來說仍然是一種非常合適和可靠的方式，例如溴隱亭或卡麥角林，可抑制催乳素釋放并導致腫瘤縮?。坏涣挤磻?，患者通常不能耐受，療效性不佳，預后極差。對于DA抵抗或不耐受的催乳素細胞腺瘤患者、藥物治療出現(xiàn)腦脊液鼻漏且經(jīng)保守手段治療無效以及因腫瘤卒中引起的一系列明顯顱神經(jīng)癥狀患者，均應選擇手術(shù)治療。手術(shù)方式包括開顱手術(shù)和經(jīng)蝶微創(chuàng)手術(shù)。開顱手術(shù)存在創(chuàng)傷大、費用高和恢復慢等缺點，近年來經(jīng)蝶微創(chuàng)手術(shù)迅速發(fā)展，已經(jīng)成為催乳素型垂體微腺瘤手術(shù)的首選[5]。對于侵襲性催乳素細胞腺瘤患者需要多模式治療，強調(diào)通過多學科團隊管理的重要性。故探究有效的生物學指標預測催乳素細胞腺瘤診斷十分必要，可能為該病臨床診療和預后評估提供新研究思路及方法。

催乳素細胞腺瘤分為家族性和散發(fā)性兩個亞組。在家族性催乳素細胞腺瘤患者中，致病突變基因是MEN1，催乳素細胞腺瘤在MEN1患者的家族性PitNETs中最常見，據(jù)報道催乳素瘤也可發(fā)生在PRKAR1A、CDKN1B（MEN4）或AIP（FIPA）基因突變的家族中[6]。目前MEN1基因突變導致催乳素細胞腺瘤的確切分子機制仍不清楚。在內(nèi)分泌細胞中，MEN1基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物MENIN通過誘導細胞周期抑制基因如CDKN1B或CDKN2C對細胞生長產(chǎn)生積極影響。因此，MEN1被認為是一種腫瘤抑制基因。與任何其他垂體腫瘤相反，種系MEN1基因突變導致催乳素、長激素（growth?hormone，GH）或促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone，TSH）水平異常的PitNET的原因尚不清楚，可能是MENIN以某種方式與PIT1相互作用，PIT1是在生長細胞、乳腺細胞和促甲狀腺細胞中特異性表達的常見轉(zhuǎn)錄因子，并促進與激素合成和細胞生長相關的PIT1依賴性基因轉(zhuǎn)錄[7]。

在肝臟中，GH刺激IGF-1的產(chǎn)生，IGF-1作為肽激素可調(diào)節(jié)GH釋放，建立負反饋回路；在靶細胞表面，IGF-1與IGF-1R結(jié)合，IGF-1R自磷酸化并激活由胰島素受體底物蛋白和其他效應物磷酸化介導的信號級聯(lián)反應，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKT信號通路。相反，與IGF-2R結(jié)合后的IGF-2不會轉(zhuǎn)導任何細胞內(nèi)信號。IGF-1和IGF-2的生物利用度由6個IGFBP超家族（IGFBP1-6）控制，其特征是對IGF的親和力高于IGF受體[6]。循環(huán)IGF主要與IGFBP-3和酸不穩(wěn)定亞基結(jié)合，形成可解離的三元復合物，使IGF-IGFBP復合物通過血管并到達靶組織，增強細胞有絲分裂、促進細胞DNA和RNA合成增多，增強細胞周期蛋白D1表達，從而使細胞快速從G1期到S期[7]。

本研究結(jié)果表明，催乳素細胞腺瘤患者IGF-1水平高于對照組，侵襲性垂體腺瘤患者IGF-1水平高于非侵襲性垂體腺瘤患者。由此可見，血清中IGF-1水平在不同臨床特色的垂體腺瘤患者中存在明顯差異。有研究報道，作為分泌蛋白家族成員之一的IGFBP-3蛋白，能夠與IGF-1結(jié)合發(fā)揮IGF-1的競爭性抑制作用降低其生物效度，已經(jīng)成為IGFs家族中促進腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關重要的調(diào)節(jié)蛋白，IGFBP-3蛋白利用對IGFs生物活性的調(diào)控影響腫瘤細胞的增生、侵襲和凋亡[8]。再者，IGFBP-3和IGF-1結(jié)合后能夠切斷IGF-1激活MAPK和PI3K/AKT信號通路的能力，抑制IGF-1對細胞有絲分裂和分化作用，惡性腫瘤特別是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)IGFBP-3一般為低表達[9]。結(jié)合本研究結(jié)果進行分析，IGFBPs雖然能后影響IGFs與其特異性受體之間的相互作用，但其還具有獨立于IGFs的生物學效應，其發(fā)揮調(diào)節(jié)作用不單純依靠IGF-1，例如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metallo-proteinases，MMPs）等均可影響IGFBP-3水平。有研究顯示，IGF-1在多類腫瘤細胞中呈異常表達，但截至目前還未在催乳素細胞腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)IGF-1水平是否存在異常表達，但在多種惡性腫瘤中IGF-1水平異常增高[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)多類組織均能分泌IGFPB-3，并且IGFPB-3旁/自分泌能夠影響細胞的增殖和凋亡，其原因主要是能獨立或與其他蛋白質(zhì)結(jié)合發(fā)揮互作效應，進而影響細胞凋亡[12]。本研究結(jié)果顯示，催乳素細胞腺瘤患者相對于正?；颊逫GF-1/IGFBP-3比值顯著高表達，且IGF-1/IGFBP-3比值與患催乳素細胞腺瘤顯著正相關，本研究進一步使用ROC曲線進行分析，結(jié)果顯示IGF-1、IGF-1/?IGFBP-3比值對催乳素細胞腺瘤患者預后有較高的預測價值。由此可見，IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值可作為該病診療和預后評價的一類可參考指標。

綜上所述，催乳素細胞腺瘤患者存在IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值異常增高現(xiàn)象，并可對患者預后進行預測，該預測模型具有一定優(yōu)勢，值得臨床關注。但本研究為回顧性研究，且樣本量較小，可能存在一定的偏倚。在今后研究中，我們將擴大樣本量并延長隨訪時間進行進一步預測分析，為IGF-1、IGFBP-3能夠在未來作為一種潛在預測靶點奠定一定的理論基礎和實驗基礎。

[參考文獻]

• HARRISON?J?E，?WEBER?S，?JAKOB?R，?et?al.?ICD-11：?an?international?classification?of?diseases?for?the?twenty-first?century[J].?BMC?Med?Inform?Decis?Mak，?2021，?21（1）：?206-215.?
• 李炎軒，?龐博然，?楊運俊，?等.?垂體腫瘤的免疫治療[J].?中華醫(yī)學雜志，?2018，?98（9）：?712-714.?
• 阿卜杜喀迪爾·牙森，?吳永剛.?難治性泌乳素瘤藥物治療進展[J].?中國腫瘤臨床，?2020，?47（22）：?1180-1184.?
• 郭睿，?楊鵬，?李智晞，?等.?泌乳素型垂體微腺瘤的臨床現(xiàn)狀及MRI研究進展[J].?中國醫(yī)學計算機成像雜志，?2021，?27（1）：?75-78.?
• TAWEESOMBOONYAT?C，?OEARSAKUL?T.?Prognostic?factors?of?acromegalic?patients?with?growth?hormone-?secreting?pituitary?adenoma?after?transsphenoidal?surgery[J].?World?Neurosurg，?2021，?146（1）：?1360-1366.?
• TANG?C，?ZHONG?C?Y，?CONG?Z?X，?et?al.?MEG3?is?associated?with?gsp?oncogene?regulation?of?growth?hormone?hypersecretion，?proliferation?and?invasiveness?of?human?GH-secreting?adenomas[J].?Oncol?Lett，?2019，?17（3）：?3495-3502.?
• TAGUCHI?A，?KINOSHITA?Y，?TOMINAGA?A，?et?al.?Metachronous?double?pituitary?adenoma?with?altered?transcriptional?factor?profile：?a?case?report?and?literature?review[J].?NMC?Case?Rep?J，?2021，?8（1）：?657-663.?
• 周相軍，?朱娜娜，?李浩.?垂體瘤患者血清IGF-1、IGFBP-3水平表達及其臨床意義[J].?分子診斷與治療雜志，?2021，?13（2）：?280-283.?
• CATELLANI?C，?RAVEGNINI?G，?SARTORI?C，?et?al.?GH?and?IGF?system：?the?regulatory?role?of?mirnas?and?lncrnas?in?cancer[J].?Front?Endocrinol?（Lausanne），?2021，?12（1）：?701-709.?
• BROWN?O?A，?CANATELLI-MALLAT?M，?CONSOLE?G?M，?et?al.?IGF-1?gene?therapy?as?a?potentially?useful?therapy?for?spontaneous?prolactinomas?in?senile?rats[J].?Curr?Gene?Ther，?2018，?18（4）：?240-245.?
• CHEN?Y?Y，?GAO?H，?LIU?Q，?et?al.?Functional?characterization?of?DLK1/MEG3?locus?on?chromosome?14q32.?2?reveals?the?differentiation?of?pituitary?neuroendocrine?tumors[J].?Aging?（Albany?NY），?2020，?13（1）：?1422-1439.?
• RICCIO?L，?DONOFRIO?CA，?TOMACELLI?G，?et?al.?Ectopic?GH-secreting?pituitary?adenoma?of?the?clivus：?systematic?literature?review?of?a?challenging?tumour[J].?Pituitary，?2020，?23（4）：?457-466.?

（收稿日期：2022–09–03）

（修回日期：2023–02–08）

（上接第25頁）[9] ZHAO?T，?MENG?W，?CHIN?Y，?et?al.?Identification?of?miR 25 3p?as?a?tumor?biomarker：?Regulation?of?cellular?functions?via?TOB1?in?breast?cancer[J].?Mol?Med?Rep，?2021，?23（6）：?406-416.