彭麗　印柏同

去年12月13日，媒體報道，某互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院開始預(yù)售輝瑞口服抗新冠病毒藥物Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片），定價為2980元/盒，購買者可上傳核酸或抗原陽性照片，獲得處方。這條消息很快被相關(guān)機構(gòu)否認。

12月25日，網(wǎng)絡(luò)再次流傳一份《關(guān)于組織全市社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員抗病毒藥物應(yīng)用培訓(xùn)的緊急通知》。文件稱，按照北京市統(tǒng)一部署，近期會將Paxlovid 統(tǒng)一配送至北京各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，由社區(qū)醫(yī)生指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)新冠患者服用進行抗病毒治療。

隨著新冠感染人數(shù)的攀高，社交網(wǎng)絡(luò)上對這種新冠“特效藥”的關(guān)注和購買需求有增無減，本文采訪了中國藥科大學(xué)專家以及來自香港和上海的一線醫(yī)生，以解答Paxlovid是否真如傳說中那樣“特效”？是否應(yīng)當(dāng)成為疫情期間家庭常備藥物？它又為何一藥難求？目前在使用階段面臨的最大問題是什么？

盛名之下

2022年3月15日，該藥作為特異性抗新冠病毒藥物被寫入我國第九版的新冠診療方案，并在4月通過上海醫(yī)藥集團進口進入我國。國家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，Paxlovid獲批用于治療成人（>18歲）伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新冠患者。據(jù)第一財經(jīng)報道，年初有超過2萬盒藥物進入中國，分別分發(fā)配送至吉林、上海、廣東、福建、江西、山東、浙江和廣西等至少8省份新冠救治臨床一線。

去年2月，香港大規(guī)模暴發(fā)奧密克戎感染，2月22日，香港特批引進Paxlovid，隨即馬上投入臨床使用。香港大學(xué)急診醫(yī)學(xué)系臨床助理教授衛(wèi)家聰是香港瑪麗醫(yī)院急診科和香港大學(xué)深圳醫(yī)院急診科的醫(yī)生，3月中旬，香港藥物供應(yīng)和疫情較為穩(wěn)定后，衛(wèi)家聰看診的新冠患者，一半都會開Paxlovid。

衛(wèi)家聰解釋：“一個陽性的新冠病人，不管是通過核酸還是抗原確診，我們都會詢問他的疫苗接種記錄。如果沒有接種足夠的疫苗，且年齡60歲以上就會給藥（Paxlovid），60歲以下就看他有沒有一些高危的急癥、共病，比如有糖尿病的年輕人，（有的話）我們也會給?！?/p>

他經(jīng)手的病人中，既有在門診上病癥較輕的病人，也有急診里病情更嚴重的病人?！罢w來說，（用了Paxlovid的話）轉(zhuǎn)陰時間縮短超過20%，按一個星期來算，有的人會提前一天轉(zhuǎn)陰，有的人提前兩三天轉(zhuǎn)陰。我自己的媽媽也用了這個藥，第四天順利轉(zhuǎn)陰，第六天就開始正常做家務(wù)?！?/p>

在香港，病人可以選擇看診后7天是否參加隨訪。衛(wèi)家聰告訴記者，根據(jù)他的觀察，沒有用Paxlovid的病人后續(xù)參加自愿隨訪的比例更大，因為一般都還有具體的健康問題要解決，比如咽喉還是很痛，像吞刀片一樣，喝水都很辛苦，或是感覺很暈、沒勁，都很常見。“但用了這個藥（Paxlovid）的患者可能只有一點痰，或是基本都好了，只感覺有些困乏，訴求都是希望病休長一點?！?/p>

正是對香港5萬多感染患者的數(shù)據(jù)進行研究后，衛(wèi)家聰以第一作者的身份在《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》（The Lancet Regional Health - Western Pacific）上發(fā)表了論文《莫努匹拉韋和奈瑪特韋/利托那韋與輕度至中度 COVID-19 高?；颊呖深A(yù)防的死亡率、住院率和可避免的醫(yī)療保健系統(tǒng)成本的關(guān)聯(lián)》。論文認為，Paxlovid可使重癥死亡率減少80%左右，住院率下降近60%。這與輝瑞藥物公司自己所做的研究結(jié)果相近。

Paxlovid也被稱為帕克斯洛維德，由美國的輝瑞藥物公司研制。該藥由奈瑪特韋/利托那韋片兩種藥物組成，主要通過抑制病毒里的蛋白酶來抑制病毒的復(fù)制和繁殖。2021年12月22日，美國食品藥品管理局（FDA）緊急授權(quán)（EUA）批準Paxlovid上市。隨后，英國、德國、加拿大等60多個國家批準緊急使用Paxlovid。

隨著中國內(nèi)地新冠感染人數(shù)的攀高，在社交網(wǎng)絡(luò)上，人們對這種新冠“特效藥”的關(guān)注和購買需求開始不斷攀升。

但中國藥科大學(xué)一位不愿具名的專家告訴記者，一藥難求的熱潮下，公眾需要對Paxlovid的效果有理性認識。在這位專家看來，Paxlovid目前雖然確實是治療新冠最好的藥物，但并不是萬能的。

根據(jù)輝瑞的研究，Paxlovid的相對效果達到88%，這位專家解釋，這個數(shù)字是真實的，但強調(diào)藥物的“相對效果”和普通公眾理解的藥物效果是不一樣的。“在研究里，研究人員會把藥物跟安慰劑相比，如果在安慰劑組當(dāng)中得重癥的風(fēng)險是10%，在用藥物治療組當(dāng)中的重癥風(fēng)險是5%，那么就會說這藥物的有效性是50%，可以把相對風(fēng)險降低50%，這就是相對效果?！?p>

該專家指出，在對Paxlovid的研究里面，具體的情況是，1039名接受Paxlovid治療的高危新冠患者中，出現(xiàn)入院和死亡事件的有8名（0.77%）；而在1046名對照組患者中，需要住院和死亡的人數(shù)為66名（6.31%）。按照這組數(shù)據(jù)（0.77%和6.31%），會得出87.8%的藥物相對有效率。

但該專家強調(diào)，如果仔細看兩組患者的相對發(fā)病風(fēng)險，兩組重癥比例差異實際上為6.31%-0.77%=5.54%。換句話說，在這些高危患者中，即使服用安慰劑，約94%的高?；颊咭膊恍枰≡夯蛘咚劳觯皶r使用Paxlovid可以把這個比例提升至99%左右。“5%的重癥率差異和87.8%的相對有效率，這兩個數(shù)字都能夠用于描述Paxlovid的作用，但在公眾認知產(chǎn)生的效果可能截然不同?！?/p>

另外，該專家指出，從用藥安全的角度看，Paxlovid也不應(yīng)當(dāng)成為普通公眾“囤藥”的對象。根據(jù)現(xiàn)有研究，對于已經(jīng)接種疫苗患者，Paxlovid效果微弱。實際上，衛(wèi)家聰說，在香港，如果一個患者接種了足夠的疫苗，一般也不會開Paxlovid。

另外輝瑞的研究顯示，相比安慰劑組，服用該藥物無法預(yù)防新冠感染，也不能在非高?；颊咧芯徑庑鹿诎Y狀，或者降低感染新冠后住院和死亡的風(fēng)險。美國國立健康研究所（NIH）在去年4月8日的治療指南上，推薦使用該藥物治療輕中度癥狀高風(fēng)險的老年患者和存在潛在疾病進展危險的患者（推薦等級AIIa）。

“對于低?；颊?，Paxlovid的效果很有限。如果在低?；颊咧忻恐委?00人才能夠預(yù)防一次住院和死亡，就意味著至少有299人盡管承受了藥物的不良反應(yīng)，卻完全觀察不到藥物的治療效果。”前述匿名專家告訴記者，Paxlovid本身存在一定的副作用，常見的不良反應(yīng)有味覺改變、腹瀉、血壓升高、肌肉疼痛。另外已知或疑似嚴重肝損傷的患者不推薦使用，對于疑似腎功能損害和已有肝病、肝酶異?；蚋窝椎幕颊撸瑧?yīng)謹慎使用。Paxlovid里含有讓藥品效果增強的利托那韋成分，也會跟很多日常使用的藥物發(fā)生相互反應(yīng)，造成其他藥物在體內(nèi)的濃度過高。對于日常服用各種藥物的老年人群來說，Paxlovid的使用更需要謹慎。

從用藥安全的角度看，Paxlovid也不應(yīng)當(dāng)成為普通公眾“囤藥”的對象。根據(jù)現(xiàn)有研究，對于已經(jīng)接種疫苗患者，Paxlovid效果微弱。實際上，衛(wèi)家聰說，在香港，如果一個患者接種了足夠的疫苗，一般也不會開Paxlovid。

衛(wèi)家聰告訴記者，在他的醫(yī)療實踐里，患者中最常見的副作用是味覺變苦，一般在一兩天后恢復(fù)。用藥前，醫(yī)生會進行評估。衛(wèi)家聰經(jīng)手的患者中有人主觀上會希望使用更溫和、刺激性更小的藥物，也有患者存在腎功能損傷等問題，在這些情況下，醫(yī)生都會使用其他藥物。

好鋼如何用在刀刃上？

中國會需要多少Paxlovid？中國藥科大學(xué)的匿名專家給了本刊這樣一個估計：“我們可以舉這么幾個數(shù)字，比如中國的糖尿病和糖尿病前期總患病率已經(jīng)達到50.5%，中國成人高血壓患者接近2.5億。中國老年人群在一線城市老齡化比例非常高，上海60歲以上老年人占到全體人口的30%以上，這些因素疊加起來的話，需要用到這個藥的人應(yīng)該至少占總?cè)丝诘?%～10%?！?/p>

與海量的需求產(chǎn)生強烈反差的是Paxlovid供給的極度缺乏。4月15日，衛(wèi)家聰從香港回到香港大學(xué)深圳醫(yī)院急診科。直到幾個星期前，醫(yī)院才分到兩個療程的Paxlovid，后來追加到13個療程，也就是可供13個病人使用。為此，他只能嚴格控制給藥的條件。“我給了一個19歲的女孩，她當(dāng)時癥狀還比較輕，但她有淋巴癌，淋巴癌會讓免疫系統(tǒng)下降，增加新冠肺炎惡化的風(fēng)險。她確診陽性也才兩天，在給藥的黃金時間內(nèi)?！彼耐聦⑺庨_給了一位60多歲的老人。老人有糖尿病，肺部已經(jīng)被感染。腎功能失調(diào)是糖尿病的常見并發(fā)癥。Paxlovid有使腎功能惡化的風(fēng)險。如何抉擇用藥的利弊？“我們當(dāng)時很糾結(jié)，最終還是決定試一試，隨訪檢驗觀察病人的情況?！?/p>

中國藥科大學(xué)的匿名專家告訴記者，Paxlovid這類小分子藥物的成本比較低，制成難度不高，可以在幾個月時間內(nèi)快速倍增產(chǎn)能，供應(yīng)緊張主要是因為需求短期內(nèi)增長過快。

目前在中國，Paxlovid的代理商為中國醫(yī)藥保健品進出口總公司，覆蓋區(qū)域為中國內(nèi)地?！熬唧w的藥物進口量和頻次屬于商業(yè)機密，我們不得而知。只能說，雙方從自己的商業(yè)利益出發(fā)會有不同考量。比如輝瑞要考慮全球供應(yīng)鏈和生產(chǎn)能力增加的壓力，代理商要考慮自己的備貨儲運能力，以及國家疫情管控政策的影響。上半年因為我們?nèi)詫嵭袆討B(tài)清零政策，這個藥物市場前景非常小，可能這也影響了代理商的判斷?！?/p>

去年9月，國家醫(yī)保局發(fā)布的《關(guān)于2022年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整通過形式審查藥品名單的公告》顯示，該藥會在2022年年底進入醫(yī)保談判階段。

“在巨大的療效不確定性和藥品供應(yīng)緊張的情況下，我們更加要保證藥物的合理使用，‘好鋼用在刀刃上，最快速度用到最可能獲益的人群中?！蹦涿麑＜抑赋?。

匿名專家認為，在社區(qū)層面提供藥物的一個風(fēng)險是醫(yī)生可能不一定具有識別高?；颊叩哪芰?。此前，香港去年2月份大規(guī)模暴發(fā)奧密克戎感染時，曾將Paxlovid的投放推進到社康護理服務(wù)中心和私人醫(yī)療機構(gòu)。

但該名匿名專家認為，目前中國內(nèi)地是否具備照搬香港經(jīng)驗的基礎(chǔ)條件還需論證：“中國內(nèi)地的情況非常復(fù)雜，歷史上我們一直沒有向護士和藥劑師放開處方權(quán)。前幾年的統(tǒng)計數(shù)字顯示，在中國200多萬的執(zhí)業(yè)醫(yī)生當(dāng)中，具有本科以上學(xué)歷的醫(yī)生只占了59.5%，有接近一半的醫(yī)生只有大專、中專，甚至是高中和高中以下的教育水平。因此在真正的基層醫(yī)務(wù)人員能否有效使用這個藥物存在較大不確定性。”

除了藥物供給、適應(yīng)人群的判斷，Paxlovid使用過程中最大的問題在于用藥時已錯過最佳使用時間。根據(jù)輝瑞藥物公司對Paxlovid的三期臨床研究，在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)和5天內(nèi)開始治療，相對風(fēng)險分別降低了88.9%和87.8%，超過5天后服用，效果大大縮減。另外，Paxlovid理論上需要藥片整片吞服，很多老年患者發(fā)展到后期無法直接進食，也就無法服用。

衛(wèi)家聰記得，香港去年2月22日引進此藥后的第一、二個星期，大多數(shù)來看病的病人新冠確診都超過5天，不符合給藥條件，因此沒有給藥。直到3月中旬情況才好轉(zhuǎn)起來。這一方面是因為，香港特區(qū)政府增加了藥的配額，確保每個需要用藥的病人都可以被覆蓋。另一方面，香港的醫(yī)療資源擠兌也相對緩解，大家能在確診前5天就前往社康護理服務(wù)中心、醫(yī)院門診開到藥物。

而衛(wèi)家聰目前在深圳面臨的診療情況不容樂觀，即很多來到醫(yī)院的患者，都已超過最佳用藥時間，癥狀發(fā)展較重，“很難再給他們用（Paxlovid）藥”。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院是年初獲批可以使用此藥的定點醫(yī)院之一。該院重癥科主任皋源告訴記者，醫(yī)院當(dāng)時分到了2000療程的Paxlovid，2/3的ICU患者接受了帕克斯洛韋德的治療，在縮短轉(zhuǎn)陰時間和減少重癥率兩個方面都有一定效果。他同時也表示，用藥偏晚是目前使用時最經(jīng)常出現(xiàn)的問題。“當(dāng)時還是普查中社區(qū)先查到，再送方艙，在方艙病情有所加重再送醫(yī)院，所以啟動偏晚。確診5天以后用藥獲益到底多大是存疑的，只能探索性地去做補救性的治療。”

“我認為，對我們而言，目前要高效利用有限的藥品，當(dāng)務(wù)之急第一是保證藥物在醫(yī)院的充分供應(yīng)，尤其是在那些相對等級比較高的醫(yī)院。第二就是保證就診和轉(zhuǎn)診渠道的暢通，讓那些重癥或者潛在重癥患者盡快到診療能力強的綜合性醫(yī)院，出現(xiàn)癥狀后能夠及時用上包括Paxlovid在內(nèi)的對癥藥物?！敝袊幙拼髮W(xué)匿名專家說，“至于如何避免和解決醫(yī)療擠兌，這就是一個衛(wèi)生管理方面的問題了，并不是單個藥物能夠解決的問題。”

◎ 來源|三聯(lián)生活周刊