宋炳琪，張新煥，王燕，曹銘鋒

1 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）研究生院，山東濟南 250000；2 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，山東泰安 271000

2 型糖尿病是以慢性血糖升高為特征的代謝性疾病，它是由于胰島素分泌不足引發(fā)碳水化合物、蛋白質和脂類代謝紊亂所引起的，持續(xù)血糖升高及代謝紊亂可累及全身各個器官系統，包括腦、心血管、腎臟等。糖尿病神經病變是2型糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，常累及中樞神經和周圍神經，2 型糖尿病中樞神經病變主要是大腦、腦干神經元和脊髓神經元損傷導致的病變，患者可出現不同程度的認知功能障礙。2 型糖尿病認知功能障礙通常指糖尿病患者伴有認知功能的損傷，可表現為記憶、思維、理解、判斷、注意力等功能下降。流行病學調查提示，60%～70%的2 型糖尿病患者可出現不同程度的認知功能障礙，因此早期識別2 型糖尿病引起的認知障礙的高危因素，有利于臨床實踐中早期篩查評估和規(guī)范管理，延緩發(fā)病時間，提高患者的生活質量?，F將2型糖尿病患者發(fā)生認知功能障礙的危險因素研究進展情況綜述如下。

1 糖代謝紊亂

1.1 持續(xù)高血糖 持續(xù)高血糖水平能損傷血管內皮細胞導致血管病變，影響血流灌注，容易使神經處于缺血缺氧狀態(tài)，啟動氧化應激機制產生大量氧化中間產物，其中活性氧（ROS）增強蛋白激酶C 活性，加速生成晚期糖基化終產物（AGEs）。AGEs 與氧化應激在神經細胞的衰退中起著關鍵作用，AGEs大量蓄積可結合自由基，產生更多ROS 對神經細胞產生不良反應從而損傷神經元［1］。有研究發(fā)現，2型糖尿病患者中糖基化蛋白質的比例可增加2～3倍［2］。血糖持續(xù)升高還可以導致細胞內機能紊亂，可引起線粒體的功能障礙，激活凋亡相關蛋白半胱氨酸蛋白3，從而造成神經細胞凋亡。高血糖還會對神經傳導速度和神經遞質受體功能產生一定的影響，導致大腦認知功能降低。血漿糖化血紅蛋白（HbA1c）能反映近2～3 個月血糖平均水平，不會受暫時血糖濃度變化的影響，是衡量2 型糖尿病血糖控制水平的金標準，如HbA1c含量升高，提示患者體內長期處于慢性高糖環(huán)境，有研究發(fā)現，2 型糖尿病認知功能障礙與HbA1c水平呈正相關，水平越高，患者認知功能障礙越嚴重［3］。

1.2 低血糖 葡萄糖是腦組織重要能量來源，但是大腦本身不能合成糖原，儲存的糖原也有限，嚴重低血糖時也可能會損傷患者的認知功能［4］。低血糖可累及大腦皮質淺層，能引起白質廣泛性星形膠質細胞反應，星形膠質細胞體積會明顯增大，導致細胞能量供應中斷，鈉泵、鈣泵等離子泵運轉失常，不能將細胞內多余的鈉離子排出，使細胞內滲透壓增高，從而導致廣泛性腦水腫。嚴重低血糖時可能會改變腦內一些神經遞質的含量，從而出現情緒及精神的改變。在發(fā)生急性低血糖時，前額皮層會有更多的血液流動，而前額皮層是最易受傷害的部位，從而提高了對最薄弱部位的葡萄糖供給，大腦部分血糖供應不足會發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和偏癱。急性低血糖會誘發(fā)不可逆的神經損傷，這種損傷可能與興奮性神經毒性有關，嚴重的低血糖能增加代謝性酸消耗，引起嗜酸性神經元細胞死亡，還可以使興奮性氨基酸如谷氨酸釋放，谷氨酸是誘發(fā)及傳導神經細胞動作電位過程中的重要一環(huán)，葡萄糖缺乏時腦內谷氨酸含量增加，加劇興奮性神經毒作用，從而引起海馬、大腦皮質、基底節(jié)的損傷。在學習和記憶方面，海馬是一種非常關鍵的結構和神經中樞，長期低血糖可以導致海馬病理改變，造成認知功能受損，引起意識模糊、記憶障礙、驚厥等，低血糖情況越重，認知功能受損程度越嚴重［5］。

1.3 血糖波動 血糖濃度異常變化對大腦的認知和神經也有重要的影響，相比于持續(xù)高血糖或低血糖水平，血糖波動更容易引起腦功能和神經系統的損傷［6］，大腦很多區(qū)域（如海馬體）對血糖水平變化極為敏感［7］。血糖波動是血糖水平在峰—谷值之間出現的非穩(wěn)定和震蕩狀態(tài)，一般情況下血糖不會有明顯波動，2 型糖尿病患者的總體血糖高，日內及日間血糖波動較大，一些患者會出現餐后血糖明顯上升，特別是在早餐后上升最為顯著，同時伴隨明顯的血糖峰值延遲［8］，血糖波動異常與胰島β 細胞功能受損有關［9］，是2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要危險因素之一。血糖波動性越大，2 型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率越高，患者預后越差［10］。急性血糖變化可能增加慢性炎癥期間腦神經損傷，加劇認知功能下降的風險，其中空腹血糖變異和餐后血糖變異與老年2型糖尿病患者認知功能惡化存在相關性［11］，血糖波動會造成神經毒性和滲透壓的改變，使血腦屏障受到損傷，使小膠質細胞激活增多，促成了神經炎癥過程，造成神經元損傷，毒性物質累積加重防御功能的失調，誘導神經元凋亡或壞死。

2 胰島素分泌不足和胰島素抵抗

胰島素是參與調節(jié)人體內糖代謝的重要激素之一，也是一種神經營養(yǎng)因子，有著營養(yǎng)、支持腦內神經細胞的作用，主要由胰腺分泌產生，腦內胰島素主要來自外周血液循環(huán)，胰島素可以經載體轉運通過血腦屏障進入腦組織，調節(jié)中樞神經系統的葡萄糖代謝。在腦組織中，胰島素通過誘導胰島素降解酶（IDE）催化失活。多數學者認為，外周組織中胰島素的作用是維持外周血中葡萄糖的濃度，而中樞神經組織的胰島素可調節(jié)神經遞質釋放，促進記憶、保護認知功能，胰島素受體在大腦皮質、海馬和丘腦均有表達。胰島素對海馬神經突觸的可塑性有一定的作用，對其學習和記憶有一定的作用。實驗研究發(fā)現，提高胰島素水平可誘導LTP的產生［12］，而胰島素長期缺乏可以導致神經元退行性變。葡萄糖是腦部的主要能源，胰島素與腦中胰島素受體結合，啟動磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3K）/蛋白激酶B 信號通路及AMPK 信號通路［13］，當胰島素缺乏影響受胰島素介導的信號通路調控時，腦內葡萄糖的轉運率降低可損害認知功能。

胰島素抵抗也可導致認知功能障礙。胰島素抵抗是許多因素相互作用的病理現象，其中炎癥因子直接影響胰島素信號傳導，炎癥因子介導內皮功能受損，這些因素都是代謝綜合征的基礎，多項研究揭示了炎癥分子和內皮功能障礙在胰島素抵抗中的作用和重要性。胰島素抵抗人群中某些炎癥標志物如白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）、血漿酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等均參與胰島素抵抗的發(fā)生。IL-6降低了細胞核的mRNA 水平，影響脂、糖代謝酶的基因轉錄，使纖維蛋白原的分泌增強，內皮細胞分泌黏附因子，從而抑制糖原合成，胰島素的敏感度下降，會引起胰島素抵抗。IL-6 過度表達在一定程度上會損傷認知功能，且過高的IL-6 水平可引起神經炎癥從而對神經髓鞘結構造成損傷［14］。TNF-α是一種主要的炎癥和免疫調控因子，可以提高胰島素受體底物蛋白（IRS）IRS-1 及IRS-2 的絲氨酸磷酸化，降低IRS 酪氨酸激酶的活性，抑制PI-3K 信號轉導途徑，導致胰島素抵抗［15］。CRP 的升高可以使巨噬細胞轉移抑制因子（MIF）的生成增多，MIF也能誘導TNF-α的產生，兩者協同調控，當出現二者協調控制紊亂時就會引起胰島素抵抗。PAI-1 是纖溶系統的主要生理抑制劑，主要來源為內皮細胞、血小板和肝細胞，內臟脂肪組織也可以產生PAI-1，是中心性肥胖中PAI-1 升高的主要因素，胰島素是PAI-1 活性的主要生理因子，胰島素及胰島素原通過減少PAl-1 mRNA 降解，起到增加PAI-1 合成及其活性的作用，進一步加重胰島素抵抗。HMGB1 是早期炎癥因子釋放高峰之后巨噬細胞釋放的一種炎癥介質，可以通過晚期糖基化終末產物受體（RAGE）和toll 樣受體4（TLR4）與DNA 或染色質結合調節(jié)細胞的基因轉錄，HMGB1 和RAGE 的表達增加促進了胰島素抵抗的進展，HMGB1、RAGE 和TLR4 之間相互作用加重神經炎癥使β 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，影響空間記憶功能［16］。胰島素抵抗可能會導致攝取和利用葡萄糖的效果減弱，然后機體通過自我調節(jié)機制使胰島β 細胞分泌增多，形成高胰島素血癥來維持血糖穩(wěn)定。

胰島素抵抗對認知功能損害的另一個可能機制是胰島素抵抗會提高Tau蛋白的含量，并使Tau蛋白的磷酸化水平提高，而Tau 蛋白是一種微管相關蛋白，可以加強和促進微管的生成，在神經系統中起著重要的調節(jié)作用，能夠維持正常生理功能。過量的Tau 蛋白的磷酸化會在腦內形成多種沉積物，沉積在神經元細胞內［17］，從而破壞神經元骨架，擾亂細胞內物質正常運輸，從而引起神經元細胞的功能失調，進而造成細胞凋亡。低胰島素水平會影響淀粉樣前體蛋白（APP）代謝，降低神經遞質釋放，β 淀粉樣蛋白（Aβ）是由APP 經淀粉樣途徑產生的一種蛋白，具有神經毒性，可造成大腦的認知功能障礙［18］。Aβ在阿爾茨海默病及2 型糖尿病患者中的含量較高。IDE 是一種參與胰島素分解的基質金屬蛋白酶，同時也是降解Aβ 的主要酶，其作用與其分解作用密切相關［19］。Aβ 是老年斑（SP）的主要成分，而SP 是AD 的病理學特點之一。高胰島素水平時，Aβ 和胰島素競爭IDE，由于IDE 與Aβ 相比具有更強的親和性，高胰島素水平可以使Aβ 的清除路徑被奪走，導致Aβ 沉積增多、降解減少，進而在細胞外聚集成寡聚體、纖維和斑塊等淀粉樣沉積物，形成SP，誘導神經元變性甚至凋亡，影響患者認知能力。

此外，血糖升高、胰島素抵抗與腦內乙酰膽堿（Ach）合成不足有關。合成Ach 的關鍵酶乙酰膽堿轉移酶（ChAT）與胰島素受體聯合作用，胰島素能夠提高ChAT 的表達，胰島素抵抗或胰島素不足是造成Ach合成顯著降低的主要原因之一。無論是胰島素不足還是胰島素抵抗，都會對大腦器官和生理機能產生一定作用，從而加速了認知功能失調的發(fā)生。

3 血腦屏障功能和結構異常

血腦屏障是一種獨特的結構，可以阻止某些物質經過血腦屏障進入腦部，保證大腦的內部環(huán)境比較平穩(wěn)，從而保證了中樞神經系統的正常生理狀況。血腦屏障是由腦內的細胞、基膜、周細胞和神經膠質膜組成的，這些組織以血管內皮為主體。2 型糖尿病患者長期的糖脂代謝紊亂和細胞信號通路的異常，加劇了微血管的病變，破壞血腦屏障，如高血糖導致的血管內皮細胞的異常增殖、毛細血管增厚變窄、微血管管壁淀粉樣變形、血管的通透性增加及血液灌注率的降低均損害血腦屏障的通透性及轉運功能，而認知功能受損及其他中樞神經功能障礙與神經血管單元功能障礙和腦血流量調節(jié)相關［20］。此外，炎癥反應、氧化應激、血管內皮生長因子（VEGF）和晚期糖基化終產物（AGEs）都會破壞血腦屏障結構的完整性和功能［21］。

星形膠質細胞在維持人血腦屏障的完整性中起著重要作用，是其他類型細胞釋放的血腦屏障調節(jié)因子無法代償的［22］，HMGB1可以激活星形膠質細胞促使炎癥因子分泌增多，通過TLR-4 信號通路增加誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達［23］，在慢性炎癥狀態(tài)下，星形膠質細胞會釋放出TNF-α，它們可以跨越血腦屏障，在大腦中將炎性信號傳遞出去，經過激活后產生毒性作用于神經元上，最終引起認知功能下降［24］；促炎因子可誘導腦周皮細胞釋放基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），破壞血腦屏障的完整性［25］，小膠質細胞活化釋放炎癥介質，進一步加重腦內微環(huán)境紊亂，損傷神經。VEGF 能增加血管通透性，高糖環(huán)境下，HIF-1α 含量升高促進VEGF 發(fā)揮作用［26］。AGEs 也是一種非常關鍵的調控血管的因子，2 型糖尿病中AGEs 生成增加伴隨著皮質毛細血管中周細胞和內皮緊密連接覆蓋率降低［27］，2 型糖尿病可以減少緊密連接蛋白的表達，使血腦屏障的通透能力增強，使大腦更容易遭受免疫、炎癥等侵襲，從而加重神經退行性病變；2 型糖尿病和神經變性的疾病都會發(fā)生血腦屏障的滲透性增高，這會引起神經元產生、內質網應激、突觸功能失調等損傷，從而引起認知功能障礙。

通過以上對2 型糖尿病患者血腦屏障的損害機制可以總結出，2 型糖尿病患者血腦屏障的破壞對患者認知功能的影響主要通過以下幾個方面實現：①血腦屏障微血管結構的改變影響血管內穩(wěn)態(tài)，如血管通透性的增加、病理生理性血管的生成、Na+-K+-ATP酶活性的降低等均可影響必須的營養(yǎng)物質向神經阻滯運輸，腦組織在血管灌注壓下降或血流不暢時易因缺氧造成腦組織損傷，導致認知功能障礙。降低葡萄糖含量、應用抗氧化劑等方法能夠在一定程度上恢復血腦屏障的通透性。②血腦屏障緊密連接蛋白減少。血腦屏障受損時血腦屏障的緊密連接蛋白的損害改變了腦微血管形態(tài)，加劇了Aβ 在腦內的聚集，使中樞神經受損，導致患者認知功能障礙。③血腦屏障受損時血腦屏障上受體的異常變化，如葡萄糖轉運受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白、P-糖蛋白的下調及RAGE 的上調，這些受體的改變會導致腦組織對葡萄糖的攝入減少、神經元能量供應不足，Aβ 在腦內異常聚集，均可導致患者認知功能障礙。

此外，血腦屏障在受損的情況下，某些外來有害物質更容易透過血腦屏障滲入中樞神經系統，對中樞神經系統造成損傷；血腦屏障的血管損傷阻礙了膽堿的傳輸，破壞大腦的穩(wěn)態(tài)。以上這些均可影響大腦的穩(wěn)態(tài)并導致認知功能障礙。

4 其他因素

4.1 高血壓 有研究提示，與非合并高血壓的2 型糖尿病患者相比，合并高血壓的2 型糖尿病患者認知功能降低更加嚴重，特別在思維速度和短期記憶的表現方面［28］。血壓升高越嚴重，思維速度和記憶力就會更差。大腦是由連接不同區(qū)域的網絡組成，這些區(qū)域通過白質途徑通信進行協同工作，來協調人類的思維，血壓和葡萄糖水平的升高似乎改變了灰質和白質連接。平均動脈壓在一定范圍內（60～160 mmHg）升高時，腦血管可以自動調節(jié)從而保持恒定的腦血流量，滿足腦組織正常需要，血壓繼續(xù)升高時這種自動調節(jié)能力下降，腦內大動脈彈性降低，造成腦動脈血管硬化，血管阻力增加，影響腦血流灌注，腦血流的下降導致神經元壞死［29］。原發(fā)性高血壓（EH）誘導的腦小血管病可以促進基底神經節(jié)周圍皮層下白質的動脈和小動脈病變，皮層下血管是從大腦基底動脈分支出來的短直流段，易受到血壓升高的損害，EH相關的腦小血管病變表現為動脈硬化，平滑肌細胞凋亡和血管壁玻璃樣物質沉積，以及脂質玻璃樣變性，這種病變可導致認知功能風險更高。腦皮質的血流是腦內最豐富的部位，對腦缺血耐受程度較低，而大腦高級神經功能多位于腦皮質，因此血壓明顯升高最終會加速認知功能損傷［30］。

認知功能障礙的產生與腦組織局部缺血、腦白質缺血、腦動脈病變等密切相關。高血壓病程的增加能夠觸發(fā)腦血管病變、腦微動脈病變，提高血管性老年癡呆發(fā)病率。與此同時，隨著2 型糖尿病病程的延長，易產生胰島素信號轉導功能減退問題，而正常的胰島素信號轉導功能對老年癡呆病發(fā)存在抑制作用。

4.2 血脂異常 2 型糖尿病患者常常合并脂質代謝紊亂，2 型糖尿病患者血脂異常的主要特征是血循環(huán)中甘油三酯（TG）水平明顯升高、高密度脂蛋白（HDL）水平降低和低密度脂蛋白（LDL）水平增高。其中TG 水平升高是2 型糖尿病相關脂代謝異常的危險因素。由于胰島素絕對或者是相對的缺乏，脂肪的分解代謝會增加，脂肪進入肝臟以后分解產生出大量的甘油三酯。血脂異常也是導致2型糖尿病血管疾病的一個重要風險因子。與單純2型糖尿病相比，合并高脂血癥的2 型糖尿病患者更容易發(fā)生認知功能障礙。TC 和LDL-C 水平的增加會使大腦中的血脂水平發(fā)生變化，從而引起大腦中的微血管發(fā)生局部的缺血變化，同時也會引起嚴重腦梗死。載脂蛋白E（ApoE）作為周圍神經系統退行性病變的主要風險原因，包括在全部LDL-C 和部分HDL-C中，LDL-C升高和動脈粥樣硬化有明顯關聯，并引起腦內低灌注和輕微的毛細血管破壞［31］。LDL-C很有可能是引起和保持動脈粥樣硬化的一個重要因素。而這些與2型糖尿病相關的脂質變化通常歸因于繼發(fā)于胰島素抵抗的游離脂肪酸（FFA）水平增加。目前研究認為，過量的脂質沉積帶來的脂毒性在以胰島素抵抗為特征的2型糖尿病的病情進展中發(fā)揮重要作用，其作用機制可能是通過影響胰島素分泌以及影響外周靶器官胰島素敏感性。脂肪組織被認為是最大的內分泌器官，并產生廣泛的生物活性因子，作為與周圍器官和中樞神經系統協同溝通的介質，脂肪組織分泌的多種因子，如瘦素和脂聯素，作用于下丘腦神經元，并作為代謝活動的調節(jié)劑［32］，可以通過血腦屏障與神經元和神經膠質細胞膜上的受體結合，通過細胞內信號通路調控氧化應激、神經炎癥和神經元凋亡，影響認知功能。此外，瘦素促進海馬神經元的突觸前和突觸后遞質釋放和敏感性，以幫助維持空間學習和記憶功能的表現，動物實驗發(fā)現，瘦素和瘦素受體基因缺乏時會出現海馬依賴性認知缺陷［33］。

4.3 維生素D 缺乏 維生素D 參與調節(jié)免疫功能，與2 型糖尿病的發(fā)展密切相關。苗莉等［34］研究發(fā)現，2 型糖尿病伴輕微認知損傷人群維生素D 含量較正常人群顯著降低，回歸分析結果表明，維生素D缺乏是2 型糖尿病伴有輕微認知損傷的風險因子，而且兩者之間有一定的負性關系。有研究表明，認知功能障礙與維生素D 之間可能存在某種相關性，維生素D能刺激腦細胞產生腦組織中的各種生長因子，并參與乙酰膽堿、多巴胺等神經遞質的合成，來保護中樞神經系統。認知功能障礙的發(fā)病機制與腦內淀粉樣蛋白的沉積有關，而維生素D 可降低腦內淀粉樣蛋白的生成，在神經元、神經膠質細胞中均有分布，而且參與維生素D合成相關的關鍵酶，大量表達于大腦中，活性維生素D 能減少可溶性及不可溶性淀粉樣肽在腦內的沉積，進而改善患者的認知功能［35］?；谏鲜鰴C制的研究，維生素D 在大腦中的作用對認知功能具有保護作用，適當補充維生素D會在一定程度上降低2型糖尿病患者發(fā)生認知衰退的風險。

綜上所述，隨著2 型糖尿病相關知識的普及，人們越來越關注到2 型糖尿病及其并發(fā)癥，當患者出現2 型糖尿病認知功能障礙時，不僅自我管理能力降低，也加重了2 型糖尿病進展以及其他并發(fā)癥的發(fā)生率，給患者和社會都帶來了沉重負擔。影響2型糖尿病患者認知功能障礙的因素是多方面的，包括糖代謝紊亂、胰島素分泌不足、胰島素抵抗、血腦屏障功能和結構異常及其他因素等，針對這些危險因素應該積極采取預防措施，采取健康的生活方式，例如低鹽低脂飲食，控制血壓、血脂，補充維生素D，加強自我管理，適量運動，積極使用降糖藥物治療等，減少2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，更好地預防或延緩認知功能障礙的發(fā)生。

利益沖突聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明宋炳琪：資料收集與整理，論文撰寫；張新煥：論文選題，論文指導及審核；王燕：資料收集，論文指導；曹銘鋒：論文框架梳理，論文審核及修正