卜凡丹，王剛，張嫻，張晗

南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒童血液腫瘤科，河南 南陽(yáng) 473000

兒童急性白血病是兒童血液腫瘤科最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著臨床診療技術(shù)的發(fā)展，急性白血病的確診率逐年升高[1]。兒童急性白血病常見的臨床癥狀包括貧血、出血、發(fā)熱、實(shí)質(zhì)臟器浸潤(rùn)等，該病的發(fā)病因素至今仍未明確，多認(rèn)為與遺傳易感性、病毒感染等多種因素有關(guān)[2]?；煏?huì)導(dǎo)致急性白血病患兒抵抗力下降，易合并多種感染。研究發(fā)現(xiàn)，合并感染的急性白血病患兒病情進(jìn)展快，病情危重，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。因此，盡早診斷、評(píng)估急性白血病合并感染患兒的病情，有利于對(duì)患兒實(shí)施個(gè)體化治療，改善預(yù)后。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）均是臨床常用于預(yù)測(cè)感染性疾病患者預(yù)后的重要指標(biāo)[4]，但三者在急性白血病合并感染患兒中聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值的研究較少。本研究探討IL-6、CRP 及PCT 聯(lián)合檢測(cè)在急性白血病合并感染患兒病情和預(yù)后評(píng)估中的作用，旨在為急性白血病合并感染患兒的臨床診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年1月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的急性白血病患兒的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、骨髓穿刺等確診為兒童急性白血病[5]；②入院后按相關(guān)診療方案進(jìn)行化療；③年齡≤15 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)影響激素水平的藥物，或接受過(guò)相關(guān)治療；②合并心、肝、腎等器官和系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤；③隨訪資料、病歷資料缺失。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入168 例急性白血病患兒，其中合并感染108 例，未合并感染60 例，分別作為感染組和對(duì)照組。感染組中，男49 例，女59 例；年齡5～14 歲，平均（7.52±2.14）歲。對(duì)照組中，男27 例，女33 例；年齡6～15 歲，平均（7.49±2.11）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

感染組患兒在出現(xiàn)發(fā)熱或咳嗽2 天內(nèi)抽取空腹靜脈血5 ml，對(duì)照組患兒于化療結(jié)束當(dāng)日清晨抽取空腹靜脈血5 ml，抗凝、離心處理后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-6 水平，散射免疫比濁法檢測(cè)CRP 水平，免疫熒光法檢測(cè)降PCT 水平。IL-6﹥60 pg/ml、CRP﹥73 mg/L、PCT﹥10.6 ng/L 分別判定為水平異常升高。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患兒炎性因子水平，包括IL-6、CRP 及PCT。②以電話或門診復(fù)查的方式對(duì)108例急性白血病合并感染患兒隨訪24 個(gè)月，隨訪截止時(shí)間為2020年1月，將隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)或無(wú)死亡等不良事件發(fā)生判定為預(yù)后良好，隨訪期間發(fā)生死亡、復(fù)發(fā)判定為預(yù)后不良，比較不同預(yù)后情況急性白血病合并感染患兒的炎性因子水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析IL-6、CRP 及PCT單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性白血病合并感染患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。急性白血病合并感染患兒預(yù)后的影響因素采用Cox 回歸分析。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染組和對(duì)照組患兒血清炎性因子水平的比較

感染組患兒血清IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 感染組和對(duì)照組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

表1 感染組和對(duì)照組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

組別感染組（n=108）對(duì)照組（n=60）t值P值IL-6（pg/ml）68.74±10.25 2.63±0.58 49.849<0.01 CRP（mg/L）77.48±12.95 4.20±1.27 43.658<0.01 PCT（ng/L）11.24±2.70 0.11±0.03 31.888<0.01

2.2 不同預(yù)后情況急性白血病合并感染患兒血清炎性因子水平的比較

隨訪結(jié)束，預(yù)后良好74 例，預(yù)后不良34 例。預(yù)后不良急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于預(yù)后良好患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 不同預(yù)后急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

表2 不同預(yù)后急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

預(yù)后預(yù)后良好（n=74）預(yù)后不良（n=34）t值P值IL-6（pg/ml）57.65±6.89 92.88±17.56 16.066<0.01 CRP（mg/L）69.26±8.14 95.37±23.42 9.059<0.01 PCT（ng/L）9.15±2.11 15.79±3.98 12.680<0.01

2.3 IL-6、CRP、PCT 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性白血病合并感染患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

IL-6、CRP、PCT 聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)急性白血病合并感染患兒預(yù)后的AUC 為0.960（95%CI：0.921～0.999），此時(shí)的靈敏度、特異度分別為0.965、0.954，均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。（表3、圖1）

圖1 IL-6、CRP、PCT單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)急性白血病合并感染患兒預(yù)后的ROC曲線

表3 IL-6、CRP、PCT 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性白血病合并感染患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 急性白血病合并感染患兒預(yù)后不良的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別均可能與急性白血病合并感染患兒的預(yù)后無(wú)關(guān)（P﹥0.05）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、抗菌藥物使用情況、外周中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）置管情況、粒細(xì)胞減少時(shí)間、黏膜炎情況、IL-6 水平、CRP 水平、PCT 水平均可能與急性白血病合并感染患兒的預(yù)后有關(guān)（P﹤0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)﹥10×109/L、未及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物、置入PICC、粒細(xì)胞減少時(shí)間﹥1 周、發(fā)生黏膜炎、IL-6 水平異常升高、CRP 水平異常升高、PCT 水平異常升高均是急性白血病合并感染患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。（表4）

表4 急性白血病合并感染患兒預(yù)后不良影響因素的Cox 回歸分析

3 討論

因中性粒細(xì)胞滅菌及吞噬功能異常、化療藥物的不良反應(yīng)，急性白血病患兒的免疫功能低下，極易發(fā)生各種并發(fā)癥，感染是最常見的并發(fā)癥之一[6-7]。因感染早期癥狀不明顯，醫(yī)護(hù)人員不易察覺，會(huì)導(dǎo)致感染加劇，促使病情惡化。由此可見，盡快發(fā)現(xiàn)急性白血病患兒的感染情況，及時(shí)評(píng)估感染程度及化療效果，及時(shí)調(diào)整治療方案，對(duì)改善患兒的預(yù)后、延長(zhǎng)生存時(shí)間有重要意義。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在急性白血病患兒感染的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，有較多的生化指標(biāo)發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[8]。

IL-6 是一種典型的多功能細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，可調(diào)節(jié)機(jī)體多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，參與免疫調(diào)節(jié)、造血、急性期反應(yīng)等多種生理過(guò)程，并在神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 的表達(dá)與多種感染性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[11-12]。IL-6 是最有利的分化誘導(dǎo)因子之一，相關(guān)研究顯示，IL-6 可誘導(dǎo)M1 型巨噬細(xì)胞凋亡，促使白血病細(xì)胞向粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞增殖[13-14]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，若機(jī)體出現(xiàn)損傷、感染、炎癥反應(yīng)時(shí)，血清CRP 水平會(huì)急劇上升，其對(duì)感染性疾病的診斷效能已得到臨床廣泛認(rèn)可。PCT 為監(jiān)測(cè)細(xì)菌感染的標(biāo)志物，在各種感染性疾病中均有所表達(dá)。本研究對(duì)兩組患兒IL-6、CRP、PCT 水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，感染組患兒IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于對(duì)照組，與任峰和姜俊秋[15]的結(jié)果相符。表明三者在急性白血病患兒感染的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與患兒的預(yù)后密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于預(yù)后良好患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。表明IL-6、CRP、PCT 水平與急性白血病合并感染患兒的預(yù)后密切相關(guān)。本研究通過(guò)多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)﹥10×109/L、未及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物、置入PICC、粒細(xì)胞減少時(shí)間﹥1 周、發(fā)生黏膜炎、IL-6 水平異常升高、CRP 水平異常升高、PCT 水平異常升高均是急性白血病合并感染患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。提示導(dǎo)致急性白血病患兒感染的因素較多，臨床需針對(duì)上述危險(xiǎn)因素及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施，以改善急性白血病合并感染患兒的預(yù)后。本研究ROC 曲線顯示，IL-6、CRP、PCT 聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)急性白血病合并感染患兒預(yù)后的AUC 為0.960（95%CI：0.921～0.999），此時(shí)的靈敏度、特異度分別為0.965、0.954，均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。表明三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性白血病合并感染患兒的預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，IL-6、CRP、PCT 水平在急性白血病合并感染患兒中水平較高，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性白血病合并感染患兒的預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。