梁謀,張洋晨,肖倩蓉

作者單位： 528300 廣東省佛山市,廣州中醫(yī)藥大學順德醫(yī)院腎內科

慢性腎臟病(CKD)由于其發(fā)生率高、疾病負擔重,現(xiàn)已成為嚴峻的公共衛(wèi)生問題,我國CKD患病人數(shù)達1.2億人[1]。貧血是CKD最常見的并發(fā)癥之一,CKD 1～5期貧血患病率由22.4%升高至90.2%[2-3],透析CKD患者貧血發(fā)生率高達98.4%[4]。腎性貧血會降低透析或非透析CKD患者的生存質量,增加不良心腦血管事件發(fā)生率及病死率,嚴重影響患者預后。我國CKD患者貧血管理較差,血液透析(HD)前低于2/3的患者血紅蛋白(Hb)水平>100 g/L,而腹膜透析(PD)患者Hb達標率更低[5]。目前腎性貧血的主要治療藥物有促紅細胞生成素(ESAs)、鐵劑,還包括輸血治療,基于對細胞感受機體氧含量變化及適應性反應,低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)作為一種新型的小分子口服藥物,開辟了治療腎性貧血的新途徑。本文就HIF-PHI治療CKD并腎性貧血的進展進行綜述,以期為HIF-PHI的臨床應用提供參考,報道如下。

1 腎性貧血藥物治療現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織(WHO)指出,將居住于海平面水平地區(qū)的成年人,男性Hb<130 g/L,非妊娠婦女Hb<120 g/L,妊娠婦女Hb<110 g/L判定為貧血。腎性貧血是各種腎臟病導致腎功能下降,腎臟紅細胞生成素(EPO)生成減少及血漿中的毒性物質阻礙紅細胞生成并縮短其壽命而導致的貧血[6],目前主要治療藥物有ESAs、鐵劑?，F(xiàn)有三代ESAs,第一代即重組人促紅細胞生成素(rHuEPO),為短效ESAs,第二代即達依泊汀α,為長效ESAs;第三代即甲氧聚二醇重組人紅細胞生成素,為持續(xù)性EPO受體激動劑,半衰期長達130～133 h。補充外源性EPO雖可有效改善貧血癥狀,但CKD患者普遍存在慢性炎癥或感染,導致其對ESAs反應低,若繼續(xù)增加用藥劑量可能會增加心血管事件、血栓形成、血壓升高、腦卒中或促進腫瘤生長等不良事件發(fā)生風險。鐵劑多以多糖鐵復合膠囊、琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵等為代表的口服二價鐵鹽及以右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等為代表的靜脈鐵劑為主。CKD患者需評估鐵代謝狀態(tài),對于存在絕對或相對鐵缺乏者,需排查缺鐵原因,并制定個體化方案及時按需補鐵。大劑量予以鐵劑可誘發(fā)嚴重過敏反應、氧化應激、心血管疾病及感染等不良事件。

2 HIF-PHI治療腎性貧血的機制

低氧誘導因子(HIF)是由1個氧易感亞單位HIF-α和1個結構性表達亞單位HIF-β構成的異二聚體,是低氧條件下EPO基因調控的主要轉錄因子。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF-α亞基的3個亞型,HIF-α濃度受氧濃度調節(jié),呈動態(tài)變化。HIF的α和β亞單位可在多種輔酶因子存在的條件下形成功能二聚體,通過HIF-α亞基C末端的轉錄激活區(qū)域C-TAD誘捕輔激活蛋白p300/CBP入核,與之形成DNA復合體,并結合于缺氧反應元件并介導靶基因的轉錄與表達,包括紅細胞生成、血管生成過程[7]。脯氨酰羥化酶(PHD)屬于二價鐵、2-酮戊二酸雙加氧酶超家族成員,需要二價鐵、2-酮戊二酸催化其活化。PHD可在常氧環(huán)境中被激活,羥化HIF-α的脯氨酸,被羥化的HIF-α可被pVHL識別并與之結合,繼而連接酶E3使HIF-α泛素化并經蛋白酶體途徑降解[8]。HIF-PHI主要通過取代PHD必需協(xié)同底物或阻斷酶催化位點減少PHD對HIF-α的羥化作用,且該藥物可減少常氧條件下HIF-α降解并繼續(xù)調控EPO基因表達及促進紅細胞生成。此外,HIF還可通過提高轉鐵蛋白、轉鐵蛋白受體,降低鐵調素水平,減少膜鐵轉運蛋白降解,激活小腸上皮細胞刷狀緣上二價陽離子金屬酶與十二指腸色素b還原酶基因的轉錄等途徑,參與鐵代謝調節(jié)[9]。

3 HIF-PHI類藥物

3.1 羅沙司他 羅沙司他模擬PHD的底物2-氧戊二酸,通過競爭性結合抑制PHD,在常氧條件下穩(wěn)定HIF-α水平,從而上調內源性EPO,改善貧血癥狀。中國率先完成羅沙司他的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗,并于2018年批準上市用于治療CKD并貧血。中國臨床試驗FGCL-4592-806[10]驗證了羅沙司他在治療透析(包括HD、PD)并貧血患者的方面不劣于阿法依泊汀,即治療23～27周后羅沙司他組平均Hb基線值上升(7±11)g/L,而阿法依泊汀組上升(5±10)g/L,此外,與阿法依泊汀相比,羅沙司他可更有效地升高轉鐵蛋白水平,維持血清鐵水平,減少轉鐵蛋白飽和度的下降。日本一項研究表明,在HD受試者中,羅沙司他組第18～24周平均Hb為109.9 g/L,維持率為95.2%,與ESA組相比達到非劣效標準[11];在PD受試者中,試驗第18～24周,2組患者平均Hb水平均在100～120 g/L,羅沙司他組Hb維持率高于ESA組(92.3% vs. 74.4%),2組治療累積反應率均可達100%[12]。歐洲一項研究也驗證了羅沙司他治療貧血的有效性:試驗第28～36周,羅沙司他組Hb達標率為84.2%,ESA組為82.4%[13]。另有研究表明,羅沙司他可有效提升透析患者的Hb水平,且不受炎癥影響[14],還可改善ESA低反應性HD患者的貧血癥狀[15-16]。羅沙司他在透析患者中用藥劑量為100 mg/次(體質量<60 kg)或120 mg/次(體質量≥60 kg),3次/周。此外,羅沙司他常見不良反應有鼻咽炎、動靜脈內瘺狹窄、腹瀉、瘀斑、嘔吐,但嚴重不良反應發(fā)生率較低,可見羅沙司他具有一定安全性。

3.2 莫立司他 莫立司他是一種口服的小分子HIF-PHI藥物,對3種PHD亞型均有抑制作用,尤其對PHD2的抑制作用最強,從而提高內源性EPO合成。莫立司他在2021年1月于日本上市,日本研究證實莫立司他可有效提高透析患者Hb水平。日本研究NCT03351166[17]是一項單臂、多中心、24周的Ⅲ期臨床試驗,結果顯示HD患者使用莫立司他治療后評估期Hb水平上升11.5 g/L,第24周Hb水平在目標范圍的患者占比達89%。NCT03418168[18]是一項單臂、多中心、36周的Ⅲ期臨床試驗,結果顯示PD患者使用莫立司他治療后第30～36周,平均Hb水平可達到目標范圍(110～130 g/L),Hb水平達標率為50%,莫立司他應答率為54.9%。以上研究患者均無特殊不良事件發(fā)生,表明莫立司他的安全性較高。對于透析患者,莫立司他的推薦劑量為75 mg/d,在起始治療階段,需每2周監(jiān)測1次Hb水平直至其在目標范圍內穩(wěn)定,此后每4周監(jiān)測1次Hb水平并據(jù)患者情況適當調整用藥量,最高用量不超過200 mg/d。

3.3 恩那司他 恩那司他是由日本Tobacco公司開發(fā)的口服HIF-PHI藥物,可對PHD1、PHD2、PHD3表現(xiàn)出特異性與強抑制作用,目前已用于日本、韓國進行多項研究對象為透析并貧血患者的Ⅲ期臨床試驗,于2020年9月在日本獲批上市。JapicCTI-183938(n=173)是一項以日本HD并貧血患者為研究對象的恩那司他Ⅲ期臨床試驗,結果顯示第20～24周,恩那司他組患者平均Hb水平為107.3 g/L,達依泊汀α組平均Hb水平為108.5 g/L,達到非劣效結果[19]。臨床試驗JapicCTI-173700將恩那司他的治療期延長至52周,治療期間HD患者第24周平均Hb水平為109.1 g/L,平均Hb水平達標率為77.7%,第52周平均Hb水平為108.7 g/L,平均Hb水平達標率達81.4%,隨著治療時間的延長,平均處方劑量和劑量調整頻率未增加[20]。2項研究結果表明,恩那司他治療HD患者可有效維持Hb水平處于目標范圍,而研究中較常見的不良反應為病毒性上呼吸道感染,其次為腹瀉、嘔吐等。恩那司他對透析患者的推薦起始劑量為4 mg/d,餐前或睡前口服,最高劑量不超過8 mg/d。

3.4 伐度司他 伐度司他由美國Akebia Therapeutics公司生產,該藥可抑制PHD1、PHD2和PHD3的活性,目前已進行多項以透析患者為研究對象的Ⅲ期臨床試驗,于2020年6月在日本獲批上市。Nangaku等[21]報道了一項伐度司他治療PD并腎性貧血的Ⅲ期臨床試驗,結果顯示患者經伐度司他治療后,第20、24周的平均Hb水平最小二乘均值為11.35 g/dl,表明伐度司他可有效改善患者的腎性貧血程度。Eckardt等[22]報道了2項隨機、開放標簽、非劣效性Ⅲ期的臨床試驗,NCT02865850的受試者為新透析患者(n=369),NCT02892149的受試者為維持性透析患者(n=3 554),分別接受伐度司他或達依泊汀α治療,結果顯示,伐度司他組不良心血管事件總發(fā)生率為18.2%,達依泊汀α組為19.3%,達到非劣效結果;在新透析患者中,第24～36周Hb水平組間差異為-3.1[95%CI(-5.3,-1.0)]g/L;在維持性透析患者中,第40～52周的Hb水平組間差異為-0.18[95%CI(-0.25,-0.12)]g/L,均達到非劣效結果。在新透析患者中,伐度司他組在第24～36周、第40～52周的Hb達標率分別為43.6%、39.8%;達依泊汀α組相應為56.9%、41.0%;在維持性透析患者中,伐度司他組在第24～36周、第40～52周的Hb達標率分別為49.2%、44.3%,達依泊汀α組相應為53.2%、50.9%。上述臨床研究證實了與伐度司他在治療透析并腎性貧血患者的方面不劣于達依泊汀α。一項薈萃分析結果顯示,與安慰劑相比,伐度司他可提高Hb反應率,平均提高Hb 12.8 g/L,降低鐵調素(MD為-36.62 ng/ml)、鐵蛋白(MD為-56.24 ng/ml)水平,增加鐵結合能力(MD為24.38 μg/dl),且不增加嚴重不良事件發(fā)生風險[23]。伐度司他說明書未區(qū)分說明透析及非透析CKD并腎性貧血患者的用法用量,推薦起始劑量為300 mg/d,后根據(jù)患者情況進行調整,最大劑量不超過600 mg/d。

3.5 達普司他 達普司他是英國GSK公司生產的口服HIF-PHI藥物,是PHD1、PHD2、PHD3強效抑制劑,于2020年6月在日本獲批上市。Coyne等[24]報道了一項以HD并腎性貧血患者為研究對象的隨機、雙盲、非劣效性的Ⅲ期臨床試驗,受試者(n=407)以2∶1比例隨機分為達普司他組和阿法依泊汀組,結果顯示,在第28～52周評估期間,達普司他組平均Hb水平為104.5 g/L,阿法依泊汀組為105.1 g/L,2組臨床療效組間差異達到非劣效標準;達普司他組應答率為80%,而阿法依泊汀組應答率僅為64%,且達普司他組不良反應總發(fā)生率(75%)與阿法依泊汀組(79%)比較差異無統(tǒng)計學意義,且與阿法依泊汀組相比,達普司他治療后鐵調素更低(-37% vs. -20%),鐵結合力更高。Kanai等[25]報道了以PD患者為研究對象的多中心、非對照的Ⅲ期臨床試驗(n=56),結果顯示在第12周平均Hb水平達到目標范圍(110～130 g/L),且維持至第52周;第40～52周平均Hb水平達到121 g/L,較常見的不良事件有鼻咽炎、導管部位感染、腹膜炎、腹瀉、惡心等。達普司他對透析并腎性貧血患者的推薦起始劑量為4 mg/d,可根據(jù)患者情況適當增減劑量,最高劑量不超過24 mg/d。

3.6 德度司他 德度司他由Cadila Healthcare有限公司生產,于2022年在印度首次獲批用于治療透析或非透析的CKD并腎性貧血患者。一項以HD并腎性貧血患者為研究對象的德度司他Ⅲ期臨床試驗[26],共納入392例受試者,隨機按1∶1分別接受德度司他和阿法依泊汀治療,結果顯示,第16～24周德度司他組、阿法依泊汀組平均Hb水平分別為104.7 g/L、103.2 g/L,2組組間差異達到非劣效標準,且德度司他組Hb應答率(平均Hb水平為100～120 g/L)高于阿法依泊汀組(59.22% vs. 48.37%);此外,2組鐵調素比較無統(tǒng)計學差異,且德度司他不會增加不良反應發(fā)生風險,表明德度司他在治療透析CKD并腎性貧血方面不劣于阿法依泊汀,且患者耐受性良好。但作為新型HIF-PHI藥物,德度司他Ⅲ期臨床試驗仍在進行中。

4 小 結

中國率先完成羅沙司他臨床試驗并于2018年獲批上市,隨后陸續(xù)有多種HIF-PHI上市。大量臨床試驗表明,HIF-PHI可有效糾正透析或非透析的CKD患者腎性貧血狀態(tài),部分HIF-PHI可調節(jié)鐵代謝,具有良好的耐受性,短期安全性較高,但后續(xù)需相關指南或共識指導HIF-PHI治療透析或非透析的CKD并腎性貧血。此外,HIF-PHI與腫瘤、視網膜疾病、血栓等疾病發(fā)生的關系尚未完全明確,且目前臨床研究隨訪時間有限,HIF-PHI治療腎性貧血的遠期療效及安全性需長期的隨訪數(shù)據(jù)及真實世界研究進一步驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。