專家介紹

張寶榮 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任，浙江大學(xué)求是特聘教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)亞太分會(huì)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組副組長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員。主攻方向?yàn)榕两鹕≡\斷和治療、老年性癡呆早期診斷、亨廷頓舞蹈病的診治及分子機(jī)制研究、神經(jīng)遺傳病遺傳咨詢及基因檢測(cè)。

門診時(shí)間：周一、周三、周五全天

許勇峰 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師。浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)委員。主要致力于神經(jīng)免疫性疾病機(jī)制及治療等方面的研究。

俗話說(shuō)，人老腿先老，但有些人年齡不大，卻越來(lái)越感覺(jué)有氣無(wú)力，連抬手、睜眼、說(shuō)話、吃飯都十分吃力，逐漸發(fā)展為上下樓梯費(fèi)力，甚至呼吸都累。常常被誤以為體質(zhì)虛弱，等到病情加重，到醫(yī)院檢查，才知道原來(lái)是患了一種自身免疫病——重癥肌無(wú)力。

重癥肌無(wú)力的病根不是肌肉衰減，而是免疫

人類肌肉能夠根據(jù)大腦的指揮，進(jìn)行我們希望的活動(dòng)，是大腦通過(guò)神經(jīng)把指令信號(hào)傳遞給肌肉才得以實(shí)現(xiàn)。神經(jīng)和肌肉，靠一種叫乙酰膽堿的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行工作“接頭”，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，肌肉上有信號(hào)接收器——乙酰膽堿受體，兩者一結(jié)合，肌肉就“明白”了工作要求。

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）患者，體內(nèi)免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障，產(chǎn)生一種抗體，專門攻擊肌肉上的信號(hào)接收器——乙酰膽堿受體，導(dǎo)致肌肉無(wú)法感知神經(jīng)的指令，從而無(wú)法啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)出來(lái)就是肌肉“不聽(tīng)話”“萎靡不振”。

由此可見(jiàn)，重癥肌無(wú)力并不是老年人因?yàn)樯眢w衰弱、運(yùn)動(dòng)不足導(dǎo)致的肌肉力量不足，而是一種自身免疫疾病，各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙高峰。目前，我國(guó)重癥肌無(wú)力的發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高，本病好發(fā)于20—40歲女性以及40—60歲男性。

從睜眼無(wú)力到呼吸肌衰竭，不痛不癢更需要警惕

重癥肌無(wú)力通常由局部起病，逐漸累及全身。絕大多數(shù)患者從眼睛起病，部分患者從咽喉部起病，極少數(shù)患者從四肢起病。多數(shù)患者自發(fā)病開(kāi)始會(huì)從局部慢慢發(fā)展為全身性肌無(wú)力。如開(kāi)始時(shí)感到睜眼無(wú)力，慢慢出現(xiàn)吞咽無(wú)力，咬合無(wú)力，再后來(lái)出現(xiàn)四肢乏力……少部分患者不向全身發(fā)展。

重癥肌無(wú)力病程發(fā)展是一個(gè)過(guò)程，從幾個(gè)月到幾年不等，因人而異，約80%的患者會(huì)在2年之內(nèi)累及全身。重癥肌無(wú)力病程發(fā)展在前2—3年內(nèi)較快，此后病情進(jìn)展速度變慢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有15%的患者僅累及眼肌，約85%的患者會(huì)累及全身。

重癥肌無(wú)力沒(méi)有感覺(jué)癥狀，簡(jiǎn)單說(shuō)除了感到?jīng)]力氣外就是不痛不癢。這種疾病可能突然發(fā)病，所涉及的肌無(wú)力程度在個(gè)體間也差異很大，可能不能立即被識(shí)別并確診。且由于癥狀時(shí)輕時(shí)重、時(shí)好時(shí)壞，易被忽視，建議出現(xiàn)以下癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)：

1.眼外肌受累（超過(guò)一半的重癥肌無(wú)力患者，最初癥狀和體征涉及眼部問(wèn)題）：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)眼瞼下垂，視力模糊、復(fù)視、斜視，眼球運(yùn)動(dòng)受限等。由于眼外肌無(wú)力，看電視、閱讀或開(kāi)車時(shí)，尤其是在明亮的環(huán)境下，眼部癥狀往往會(huì)加重。

2.面部和喉部肌肉受累（大約15%的重癥肌無(wú)力患者，首發(fā)癥狀涉及面部和咽喉肌肉）：面部表情改變（眼瞼閉合無(wú)力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容）；吞咽困難；咀嚼困難；飲水嗆咳；構(gòu)音障礙（口齒不清、聲音低沉、鼻音重）等。

3.頸部和四肢肌肉受累：頸部酸痛，抬頭困難，四肢乏力（抬胳膊、梳頭有障礙，步行能力下降，蹲起費(fèi)力）等。

4.呼吸肌受累：呼吸困難，如氣短、憋氣等。重癥肌無(wú)力典型臨床特征是肌肉無(wú)力和易疲勞，且有較為明顯的晨輕暮重癥狀。也就是晨起時(shí)、休息時(shí)或者治療后癥狀減輕，傍晚時(shí)或者活動(dòng)后癥狀加重。如有的患者可能早上起來(lái)時(shí)還能行走，到了晚上就走不動(dòng)了；有的患者活動(dòng)時(shí)越來(lái)越?jīng)]勁；有的患者吃東西時(shí)，前幾口還能正常咀嚼，慢慢地就咬不動(dòng)了。日常生活中，可觀察有無(wú)晨輕暮重、活動(dòng)后加重而休息后減輕的波動(dòng)性特點(diǎn)，從而給重癥肌無(wú)力的診斷及醫(yī)生了解病情提供重要的線索。

重癥肌無(wú)力危象來(lái)臨可致死，多加注意讓你臨“危”不亂

重癥肌無(wú)力住院死亡率為14.69‰，其中重癥肌無(wú)力危象是致死的主要原因，15%—20%的重癥肌無(wú)力患者至少經(jīng)歷過(guò)一次肌無(wú)力危象。部分患者既往已確診本病，在多種因素的觸發(fā)下，導(dǎo)致病情急劇惡化，常見(jiàn)誘因包括感染、吸入性肺炎、手術(shù)、圍經(jīng)期、某些藥物、高溫環(huán)境、疼痛、失眠，以及生理、情緒的應(yīng)激等。某些重癥肌無(wú)力患者則以重癥肌無(wú)力危象為首發(fā)表現(xiàn)，出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力所致的呼吸功能不全，以及延髓麻痹所致的發(fā)作性青紫及喘鳴。

重癥肌無(wú)力危象的發(fā)生最早表現(xiàn)為心慌、氣短、疲勞、焦慮、經(jīng)常夜間醒來(lái)及白天睡眠過(guò)多。前兆的早期癥狀包括：①呼吸困難或呼吸困難加重；②嚴(yán)重吞咽功能障礙甚至流涎；③有呼吸肌無(wú)力的征象，如音調(diào)低、言語(yǔ)間斷、呼吸急促。

其不良預(yù)后因素包括發(fā)病年齡較大、入院時(shí)肺活量低、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)和相關(guān)的共病等，發(fā)病時(shí)嚴(yán)重的延髓肌受累是重要的危險(xiǎn)因素。

重癥肌無(wú)力危象一旦發(fā)生，會(huì)有生命危險(xiǎn)。因此，預(yù)防的重要性遠(yuǎn)高于發(fā)生之后再處理。臨床上很多危象的發(fā)生是不規(guī)律服藥導(dǎo)致的，是完全可以防患于未然的，科學(xué)服藥和規(guī)律隨診可以減少危象的發(fā)生。

重癥肌無(wú)力的三大病因

重癥肌無(wú)力的發(fā)病原因和機(jī)制，并不是十分清楚，目前主流的觀點(diǎn)是重癥肌無(wú)力的發(fā)生是遺傳易感性，受藥物、污染物和病毒感染等環(huán)境因素影響，以及胸腺異常相關(guān)自身免疫反應(yīng)等各因素之間相互作用的結(jié)果。

重癥肌無(wú)力雖然不是遺傳性疾病，但孕婦的IgG抗體可穿過(guò)胎盤，引起短暫的新生兒重癥肌無(wú)力（新生兒患病的概率為10%—15%），患兒癥狀通常在出生后2—3個(gè)月消失。重癥肌無(wú)力的發(fā)生與其他自身免疫性疾病類似，遺傳易感性在重癥肌無(wú)力發(fā)生過(guò)程中起著重要作用，這也是在一些家族中，我們會(huì)看到可能有多個(gè)成員患病的原因之一。

胸腺位于人體胸骨后，是免疫系統(tǒng)的一部分。胸腺異常可能會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)出錯(cuò)誤的指令，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自己的細(xì)胞和組織。在重癥肌無(wú)力病例中，約有15%的患者是由胸腺異常發(fā)展而來(lái)的，大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)重癥肌無(wú)力可檢測(cè)到相關(guān)抗體。所以，建議所有新診斷的重癥肌無(wú)力患者均進(jìn)行胸腺瘤的篩查。

藥物、污染物和病原體等環(huán)境因素也被認(rèn)為會(huì)增加發(fā)生重癥肌無(wú)力的風(fēng)險(xiǎn)。如病毒感染會(huì)引發(fā)機(jī)體內(nèi)多種免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力與EB病毒、戊型肝炎病毒、西尼羅病毒及人細(xì)小病毒B19等多種病毒感染有關(guān)，但其在重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制的哪條通路和靶點(diǎn)中發(fā)揮作用尚未明確，約40%的重癥肌無(wú)力患者感染新型冠狀病毒后可導(dǎo)致病情惡化。

?都是肌無(wú)力，重癥肌無(wú)力與其他肌病的區(qū)別

臨床上，至少有數(shù)百種神經(jīng)肌肉病可以引起肌無(wú)力，但并不是所有的肌無(wú)力都是重癥肌無(wú)力這一疾病，下列肌病也會(huì)出現(xiàn)肌肉無(wú)力的癥狀，但通常無(wú)晨輕暮重的波動(dòng)現(xiàn)象，且用抗膽堿酯酶藥治療無(wú)效，需要仔細(xì)鑒別，才能對(duì)因治療。

1.慢性炎性肌病

主要包括慢性多發(fā)性肌炎、皮肌炎及包涵體肌炎，與重癥肌無(wú)力一樣，可表現(xiàn)為明顯的四肢無(wú)力。但本病還可有全身反應(yīng)現(xiàn)象，如肌肉壓痛，血清肌酶明顯增高，肌電圖提示明顯的肌源性受損；但無(wú)晨輕暮重現(xiàn)象，重復(fù)神經(jīng)電刺激陰性，血清AChR抗體滴度不高，抗膽堿酯酶藥物治療無(wú)效等可資區(qū)別。

2.眼肌型肌營(yíng)養(yǎng)不良

主要與單純眼肌型重癥肌無(wú)力鑒別。眼肌型肌營(yíng)養(yǎng)不良屬于進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。表現(xiàn)為無(wú)波動(dòng)性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無(wú)復(fù)視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于鑒別。

3.進(jìn)行性延髓麻痹

本病是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的一個(gè)類型，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性延髓支配肌肉無(wú)力及萎縮，類似重癥肌無(wú)力癥狀。主要區(qū)別在于本病癥狀無(wú)波動(dòng)，舌肌明顯萎縮伴纖顫，肌電圖提示為典型的神經(jīng)源性受損。抗膽堿酯酶藥物治療無(wú)效。

重癥肌無(wú)力雖難治但能治

重癥肌無(wú)力是能治但難治的自身免疫性疾病，病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)。隨著診斷工具和治療策略的改進(jìn)，重癥肌無(wú)力患者早期診斷、早期治療比例增加，很大程度上延緩了病情向全身發(fā)展的速度。重癥肌無(wú)力治療方式為對(duì)癥治療和對(duì)因治療，治療的目標(biāo)是提高一般肌肉功能，防止吞咽和呼吸問(wèn)題。大多數(shù)重癥肌無(wú)力患者可以改善肌肉力量，過(guò)上正?；蚪咏５纳?。

目前有關(guān)重癥肌無(wú)力的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，各個(gè)治療中心基本是遵循個(gè)體化原則，根據(jù)患者的臨床分類分型，包括嚴(yán)重程度、癥狀分布、病情進(jìn)展程度、年齡、合并癥等選擇治療方案，再依據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整方案。包括膽堿酯酶抑制劑、血液凈化、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑和手術(shù)等治療。對(duì)于難治性重癥肌無(wú)力，生物制劑提供了新的選擇、思路，相比于傳統(tǒng)免疫抑制劑，其安全性更好，治療靶點(diǎn)更為明確。

免疫抑制和調(diào)節(jié)治療主要包括糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PE），部分藥物可以聯(lián)合使用。靶向生物制劑主要是以免疫細(xì)胞、補(bǔ)體、新生兒Fc受體以及細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物，包括已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的靶向補(bǔ)體的依庫(kù)珠單抗（eculizumab）、FcRn拮抗藥efgartigimod，以及適應(yīng)證外用藥的靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在進(jìn)行臨床前研究，如靶向B細(xì)胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab等。

在胸腺切除治療中，合并胸腺瘤的重癥肌無(wú)力患者應(yīng)盡早切除胸腺瘤，合并胸腺增生的不同亞型重癥肌無(wú)力患者療效有所不同。有研究表明，在AChR抗體陽(yáng)性的全身型重癥肌無(wú)力患者中，切除增生胸腺后患者可獲益，其他類型的全身型重癥肌無(wú)力及眼肌型重癥肌無(wú)力患者切除胸腺是否獲益尚有爭(zhēng)議。而對(duì)于MuSK、LRP4抗體相關(guān)重癥肌無(wú)力患者，切除胸腺不能使患者獲益。

除了免疫治療，近年來(lái)還有一些新的方法有望成為重癥肌無(wú)力患者治療的重要手段之一，尤其是難治、復(fù)發(fā)重癥肌無(wú)力患者，如干細(xì)胞治療和基因治療。近年來(lái)開(kāi)展的一系列干細(xì)胞治療研究均表明，干細(xì)胞治療通過(guò)干細(xì)胞的分化和修復(fù)，可恢復(fù)受損的神經(jīng)肌肉接頭，并有效地改善重癥肌無(wú)力患者的癥狀和生活質(zhì)量。基因治療通過(guò)改變患者體內(nèi)的基因表達(dá)，來(lái)達(dá)到治療的效果，其中基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9系統(tǒng)已被成功地應(yīng)用于重癥肌無(wú)力患者的治療。

患者一旦確診為肌無(wú)力危象或危象前狀態(tài)，應(yīng)積極給予快速起效治療，如靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換，同時(shí)評(píng)估患者的呼吸功能，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?，并進(jìn)一步判斷肌無(wú)力危象類型。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行氣管插管，正壓通氣。同時(shí)，要篩查肌無(wú)力危象的誘因，如是否由感染、手術(shù)、使用加重肌無(wú)力的藥物或其他原因所致，并積極采取相應(yīng)的控制措施。

有一種“累”叫重癥肌無(wú)力，有一種“力不從心”叫重癥肌無(wú)力，但得了重癥肌無(wú)力不必恐慌，盡早就診、規(guī)范用藥，在專業(yè)團(tuán)隊(duì)和患者的共同努力下，必將柳暗花明。

（編輯? ? 董? ? 玲、王? ? 幸）