巧妙識(shí)別肝豆?fàn)詈俗冃缘陌僮兠婵?/h1>
2023-06-07 06:20:12曹海霞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科
肝博士 2023年3期
文·曹海霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科）
肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）是一種遺傳代謝性肝病，也是一種罕見(jiàn)病，但在中國(guó)并不少見(jiàn)。如何早期識(shí)別、篩查、診斷及治療對(duì)疾病的預(yù)后非常重要。該病累及的器官常常是多個(gè)的、臨床表現(xiàn)往往是百變的、實(shí)驗(yàn)室檢查經(jīng)常是多樣化的，治療方案總是要個(gè)體化的。如何巧妙識(shí)別它的百變面孔是醫(yī)患都需要重視的。
百變一：突變的是ATP7B基因，影響的是銅藍(lán)蛋白的合成，臨床表現(xiàn)是多器官累及。
WD是一種銅代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳，是由于ATP7B基因突變，導(dǎo)致ATP7B對(duì)銅的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，銅在肝臟過(guò)量沉積，引起肝細(xì)胞損傷，加速肝纖維化進(jìn)程。當(dāng)銅超過(guò)了肝臟儲(chǔ)存容量，就會(huì)以游離銅的形式進(jìn)入血液，并在腦部、腎臟、角膜、關(guān)節(jié)等部位過(guò)量沉積，產(chǎn)生肝臟外的銅毒性，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)?；颊呖梢猿霈F(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（K-F 環(huán)）等表現(xiàn)，是一種多系統(tǒng)、多器官累及的疾病。在世界范圍WD 患病率約 0.25/10000-4/10000，攜帶者頻率約為1/90。
百變二：肝臟的起病方式是多樣化的
以肝臟為主要表現(xiàn)的患者，起病方式多樣化，可以是隱匿性、慢性、急性、暴發(fā)性。
1.無(wú)癥狀：有的患者表現(xiàn)為體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的異常，有的患者肝功能正常，腹部超聲提示肝臟回聲增粗。
2.急性肝炎：可出現(xiàn)不明原因的黃疸、胃口差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀。
3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時(shí)干預(yù)常常進(jìn)展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀常常缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。部分發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)有肝硬化。肝硬化可為代償性或失代償性，失代償期肝硬化患者可以嘔血、肝性腦病、腹水等并發(fā)癥就診。
4.暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭，其中部分患者為擅自停藥后誘發(fā)。很多肝衰竭發(fā)生時(shí)伴有溶血性貧血，黃疸水平很高，若不治療，致死率很高。有些患者即便經(jīng)過(guò)排銅和護(hù)肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化，或者需要肝移植才能改善預(yù)后。
百變?nèi)簩?shí)驗(yàn)室檢查的多樣性，單個(gè)指標(biāo)陽(yáng)性不一定提示該病，單個(gè)指標(biāo)陰性不能排除該病。
1.銅藍(lán)蛋白：WD患者常常有銅藍(lán)蛋白的降低，＜0.1g/l，需高度懷疑此病。但是，很多慢性肝病患者都會(huì)有銅藍(lán)蛋白的輕度降低，不是所有銅藍(lán)蛋白降低的肝病都是WD。在臨床確診的患者中，約1/3的患者無(wú)銅藍(lán)蛋白降低。
2.24小時(shí)尿銅：24小時(shí)尿銅＞100μg，對(duì)疾病的診斷具有重要的意義。但兒童患者常常尿銅達(dá)不到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不能因?yàn)闆](méi)有達(dá)到100μ g就擅自排除，兒童尿銅如果＞40μ g，建議需進(jìn)一步完善檢查排除WD。即使是成人患者，如果高度懷疑此病，如果尿銅沒(méi)達(dá)標(biāo)，可進(jìn)一步完善青霉胺排銅試驗(yàn)或結(jié)合其他目前可行的檢查項(xiàng)目綜合判斷。
3.K-F環(huán)：有肝病表現(xiàn)的患者，僅有50%患者可見(jiàn) K-F環(huán)。不能因?yàn)镵-F環(huán)陰性做出排除診斷。
4.肝穿刺病理：沒(méi)有特異性的表現(xiàn)，可表現(xiàn)為輕重不等的炎癥活動(dòng)以及程度不一的纖維化。可表現(xiàn)為急慢性肝炎、脂肪性肝炎及肝硬化。銅染色陰性不能排除此病，銅顆粒主要沉積于匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞內(nèi)，肝硬化結(jié)節(jié)內(nèi)銅沉積相對(duì)較少。由于銅顆粒分布不均或者在疾病早期沉積較少，可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。另外，單純靠銅染色陽(yáng)性不能確定是肝豆?fàn)詈俗冃?。膽汁淤積性肝病時(shí)也可出現(xiàn)銅染色陽(yáng)性。
百變四：治療藥物需根據(jù)體重調(diào)整變化，不能一成不變，治療需個(gè)體化。
WD患者在治療初期應(yīng)避免進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、豆類、貝殼類、堅(jiān)果、巧克力、鴨鵝肉等含銅量高的食物，不用銅制的餐具及用具。治療的藥物常用的有青霉胺和鋅劑，都需要根據(jù)體重及治療效果調(diào)整劑量。
1.青霉胺：是一種螯合劑，可以與組織中的銅結(jié)合，形成復(fù)合物，促進(jìn)銅從尿中排泄。青霉胺是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩氖走x治療藥物。使用前需要做青霉素皮試。服用時(shí)間：餐前1h或餐后2h。劑量：成人初始劑量為125-250mg/d，每4-7d增加250mg/d，至最大劑量1000-1500mg/d，維持劑量為750-1000 mg/d。兒童初始劑量可以更低，逐步增加至20mg/kg/d，最大劑量為750-1000 mg/d，維持劑量為10-20mg/kg/d。常規(guī)建議補(bǔ)充維生素B6。24尿銅作為主要的隨訪指標(biāo)，維持期治療的患者在200-500μ g/24h。
2.鋅劑：誘導(dǎo)腸黏膜合成金屬硫蛋白，阻止銅的吸收；同時(shí)可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白，減輕肝臟銅的沉積。鋅劑目前常用于神經(jīng)型患者或者無(wú)癥狀患者的一線治療以及普通患者的維持治療。服用時(shí)間：餐前1h或餐后2h。常見(jiàn)的副作用：胃部刺激征狀和便秘。推薦劑量：成人一般為150mg/d，分三次口服（葡萄糖酸鋅 每天三次，每次五片）；5-15歲及體重低于50kg兒童，鋅劑劑量為75mg/d，分3次口服；5 歲以下鋅劑劑量為50mg/d，分2次口服。維持期尿銅＜75μg/24h，治療期間尿鋅常為2000-8 000μg/24h。
盡管WD有著獨(dú)特的百變面孔，但是早期識(shí)別，第一時(shí)間診斷和治療，多數(shù)患者病情可獲有效控制，像正常人一樣生長(zhǎng)發(fā)育、學(xué)習(xí)、工作和享受人生。如果不能早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療或者自行中斷藥物治療，則會(huì)引起肝硬化、肝功能衰竭等并發(fā)癥，甚至危及生命。雖然它是一種遺傳代謝性疾病，但是這個(gè)疾病卻與眾不同，治療的藥物價(jià)格并不昂貴，只要堅(jiān)持復(fù)診、規(guī)范服藥，預(yù)后良好。
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百變一：突變的是ATP7B基因，影響的是銅藍(lán)蛋白的合成，臨床表現(xiàn)是多器官累及。
WD是一種銅代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳，是由于ATP7B基因突變，導(dǎo)致ATP7B對(duì)銅的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，銅在肝臟過(guò)量沉積，引起肝細(xì)胞損傷，加速肝纖維化進(jìn)程。當(dāng)銅超過(guò)了肝臟儲(chǔ)存容量，就會(huì)以游離銅的形式進(jìn)入血液，并在腦部、腎臟、角膜、關(guān)節(jié)等部位過(guò)量沉積，產(chǎn)生肝臟外的銅毒性，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)?；颊呖梢猿霈F(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（K-F 環(huán)）等表現(xiàn)，是一種多系統(tǒng)、多器官累及的疾病。在世界范圍WD 患病率約 0.25/10000-4/10000，攜帶者頻率約為1/90。
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以肝臟為主要表現(xiàn)的患者，起病方式多樣化，可以是隱匿性、慢性、急性、暴發(fā)性。
1.無(wú)癥狀：有的患者表現(xiàn)為體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的異常，有的患者肝功能正常，腹部超聲提示肝臟回聲增粗。
2.急性肝炎：可出現(xiàn)不明原因的黃疸、胃口差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀。
3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時(shí)干預(yù)常常進(jìn)展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀常常缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。部分發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)有肝硬化。肝硬化可為代償性或失代償性，失代償期肝硬化患者可以嘔血、肝性腦病、腹水等并發(fā)癥就診。
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1.銅藍(lán)蛋白：WD患者常常有銅藍(lán)蛋白的降低，＜0.1g/l，需高度懷疑此病。但是，很多慢性肝病患者都會(huì)有銅藍(lán)蛋白的輕度降低，不是所有銅藍(lán)蛋白降低的肝病都是WD。在臨床確診的患者中，約1/3的患者無(wú)銅藍(lán)蛋白降低。
2.24小時(shí)尿銅：24小時(shí)尿銅＞100μg，對(duì)疾病的診斷具有重要的意義。但兒童患者常常尿銅達(dá)不到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不能因?yàn)闆](méi)有達(dá)到100μ g就擅自排除，兒童尿銅如果＞40μ g，建議需進(jìn)一步完善檢查排除WD。即使是成人患者，如果高度懷疑此病，如果尿銅沒(méi)達(dá)標(biāo)，可進(jìn)一步完善青霉胺排銅試驗(yàn)或結(jié)合其他目前可行的檢查項(xiàng)目綜合判斷。
3.K-F環(huán)：有肝病表現(xiàn)的患者，僅有50%患者可見(jiàn) K-F環(huán)。不能因?yàn)镵-F環(huán)陰性做出排除診斷。
4.肝穿刺病理：沒(méi)有特異性的表現(xiàn)，可表現(xiàn)為輕重不等的炎癥活動(dòng)以及程度不一的纖維化。可表現(xiàn)為急慢性肝炎、脂肪性肝炎及肝硬化。銅染色陰性不能排除此病，銅顆粒主要沉積于匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞內(nèi)，肝硬化結(jié)節(jié)內(nèi)銅沉積相對(duì)較少。由于銅顆粒分布不均或者在疾病早期沉積較少，可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。另外，單純靠銅染色陽(yáng)性不能確定是肝豆?fàn)詈俗冃?。膽汁淤積性肝病時(shí)也可出現(xiàn)銅染色陽(yáng)性。
百變四：治療藥物需根據(jù)體重調(diào)整變化，不能一成不變，治療需個(gè)體化。
WD患者在治療初期應(yīng)避免進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、豆類、貝殼類、堅(jiān)果、巧克力、鴨鵝肉等含銅量高的食物，不用銅制的餐具及用具。治療的藥物常用的有青霉胺和鋅劑，都需要根據(jù)體重及治療效果調(diào)整劑量。
1.青霉胺：是一種螯合劑，可以與組織中的銅結(jié)合，形成復(fù)合物，促進(jìn)銅從尿中排泄。青霉胺是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩氖走x治療藥物。使用前需要做青霉素皮試。服用時(shí)間：餐前1h或餐后2h。劑量：成人初始劑量為125-250mg/d，每4-7d增加250mg/d，至最大劑量1000-1500mg/d，維持劑量為750-1000 mg/d。兒童初始劑量可以更低，逐步增加至20mg/kg/d，最大劑量為750-1000 mg/d，維持劑量為10-20mg/kg/d。常規(guī)建議補(bǔ)充維生素B6。24尿銅作為主要的隨訪指標(biāo)，維持期治療的患者在200-500μ g/24h。
2.鋅劑：誘導(dǎo)腸黏膜合成金屬硫蛋白，阻止銅的吸收；同時(shí)可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白，減輕肝臟銅的沉積。鋅劑目前常用于神經(jīng)型患者或者無(wú)癥狀患者的一線治療以及普通患者的維持治療。服用時(shí)間：餐前1h或餐后2h。常見(jiàn)的副作用：胃部刺激征狀和便秘。推薦劑量：成人一般為150mg/d，分三次口服（葡萄糖酸鋅 每天三次，每次五片）；5-15歲及體重低于50kg兒童，鋅劑劑量為75mg/d，分3次口服；5 歲以下鋅劑劑量為50mg/d，分2次口服。維持期尿銅＜75μg/24h，治療期間尿鋅常為2000-8 000μg/24h。
盡管WD有著獨(dú)特的百變面孔，但是早期識(shí)別，第一時(shí)間診斷和治療，多數(shù)患者病情可獲有效控制，像正常人一樣生長(zhǎng)發(fā)育、學(xué)習(xí)、工作和享受人生。如果不能早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療或者自行中斷藥物治療，則會(huì)引起肝硬化、肝功能衰竭等并發(fā)癥，甚至危及生命。雖然它是一種遺傳代謝性疾病，但是這個(gè)疾病卻與眾不同，治療的藥物價(jià)格并不昂貴，只要堅(jiān)持復(fù)診、規(guī)范服藥，預(yù)后良好。
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