宋嘉霖，陳望梁，姚林聲遠(yuǎn)，林鑫成，舒兵

（1.廣東藥科大學(xué)新藥研發(fā)中心，廣東 廣州 510006；2.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

吲唑酮衍生物是重要的含氮雜環(huán)化合物，存在于一系列的藥物分子和功能材料中[1-3]。一些稠合的和官能團(tuán)化的吲唑酮衍生物（代表性化合物的結(jié)構(gòu)式見圖1）具有多種良好的生物活性，如抗炎、抗腫瘤、抗生育、抗高血壓等，已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注和研究[4-6]。吲唑酮類化合物作為吡咯酮的生物電子等排體，在藥物化學(xué)和各類藥物研究中較常見[7]。其中，氨基側(cè)鏈和嘧啶基取代的吲唑酮類化合物在抗癌活性方面表現(xiàn)出潛在活性而備受關(guān)注[8-9]。此外，吲唑酮衍生物具有優(yōu)異的光學(xué)性能，可以用作有機半導(dǎo)體和熒光探針[10-12]。因此，開發(fā)有效和實用的合成稠合吲唑酮衍生物的方法具有非常重要的意義。

圖1 含有稠合吲唑酮骨架的代表性生物活性化合物Figure 1 Representative bioactive compounds containing fused indazolone skeleton

目前，合成稠合吲唑酮的方法已有不少文獻(xiàn)報道[13-15]。據(jù)文獻(xiàn)報道，吲唑酮可以作為導(dǎo)向基團(tuán)，在金屬Rh（Ⅲ）、Ir（Ⅰ）、Pd（Ⅱ）的催化下以串聯(lián)反應(yīng)的方式合成稠合吲唑酮雜環(huán)（圖2a）。例如，Perumal等[16]報道了N-苯基吲唑酮為導(dǎo)向基團(tuán)與炔烴的活化反應(yīng)，該反應(yīng)通過Rh（Ⅲ）催化C-H/N-H [4+2]環(huán)化，用于合成吲唑并[1，2-a]噌啉。2018 年，Sakhuja課題組使用α-重氮羰基化合物作為C-C 鍵合成子，在Ir（Ⅰ）催化下與1-芳基吲唑酮發(fā)生[4+2]環(huán)化反應(yīng)，合成了稠合的吲唑酮[17]。該課題組于2021 年和2022年，先后報道了1-芳基吲唑酮通過Rh（Ⅲ）催化的C-H 活化/烯烴插入/還原與各種硝基烯烴的反應(yīng)[18]和1-芳基吲唑酮在Pd（Ⅱ）催化下與丙烯酸進(jìn)行C-H 活化/[4+2]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建稠合的吲唑酮[19]。此后，Hu等[20]開發(fā)了一種使用碘鎓葉立德作為環(huán)化試劑合成稠合吲唑酮骨架的方法。盡管上述方法為合成稠合吲唑酮類化合物提供了很好的策略，但是對過渡金屬催化吲唑酮的C-H 官能化和進(jìn)一步環(huán)化反應(yīng)的探索，以及通過新反應(yīng)模式和新偶聯(lián)試劑構(gòu)建稠合吲唑酮化合物的方面來看，仍具有很大的研究空間。

圖2 吲唑酮導(dǎo)向的過渡金屬催化的C-H活化/環(huán)化反應(yīng)Figure 2 Indazolone directed transition metal catalyzed C-H activation/annulation reactions

本研究擬采用過渡金屬催化劑三價銠，通過1-苯基吲唑酮和碳酸亞乙烯酯之間的C-H/N-H 環(huán)化反應(yīng)，建立反應(yīng)條件溫和、原料易于獲得、操作簡單的合成稠合吲唑酮類衍生物的新方法（圖2b）。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（河南鞏義予華有限公司）；ZF-7A 手提式紫外分析儀（杭州齊威儀器有限公司）；N-1300V-W 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海艾朗儀器有限公司）；ME104 電子天平、SHB-III 循環(huán)水式多用真空泵（鞏義市科瑞儀器有限公司）；Advance Bruker 400M 超導(dǎo)核磁共振波譜儀（瑞士BRUKER 公司），以CDCl3或DMSO-d6為溶劑；柱層析硅膠（200～300 目硅膠）和G254薄層色譜硅膠（山西諾泰生物科技有限公司）；[Cp*RhCl2]2、碳酸亞乙烯酯（分析純，上海畢得醫(yī)藥有限公司），其余所有溶劑如DCE、HFIP、DCM、EA 等均為市售分析純，用前未經(jīng)處理，直接使用。

1.2 合成方法

將0.10 mmol 1-苯基吲唑酮（1）、0.12 mmol碳酸亞乙烯酯（2）、0.002 5 mmol [Cp*RhCl2]2，0.010 mmol AgSbF6、0.10 mmol CsOAc、0.50 mL 六氟異丙醇（HFIP）依次加入15 mL 的耐壓瓶中，旋緊塞子，在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應(yīng)12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應(yīng)過程。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離[二氯甲烷-甲醇（體積比80∶1～40∶1）]，即得到目標(biāo)產(chǎn)物3。合成路線見圖3。

圖3 1-苯基吲唑酮類化合物的合成Figure 3 Synthesis of 1-arylindazolone compounds

1.3 克級實驗

將5.0 mmol 6-甲基-1-苯基吲唑酮（1d）、6.0 mmol碳酸亞乙烯酯（2）、0.125 mmol[Cp*RhCl2]2，0.50 mmol AgSbF6、5.0 mmol CsOAc、25 mL 六氟異丙醇（HFIP）依次加入100 mL 的耐壓瓶中，旋緊塞子，在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應(yīng)12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應(yīng)過程。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離[二氯甲烷-甲醇（體積比80∶1～40∶1）]，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3d。

1.4 控制實驗

將0.10 mmol 1-苯基吲唑酮（1a）、0.12 mmol 碳酸亞乙烯酯（2）、0.002 5 mmol [Cp*RhCl2]2或0.010 mmol AgSbF6、0.10 mmol CsOAc、0.50 mL 六氟異丙醇（HFIP）依次加入15 mL 的耐壓瓶中，旋緊塞子，在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應(yīng)12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應(yīng)過程。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的鑒定

6-羥基-5H-吲唑并[1，2-a]噌啉-8（6H）-酮（3a）：淡黃色固體。1H NMR（400 MHz，DMSO）δ: 7.98(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd,J=11.5, 4.1 Hz, 1H), 7.38(dd,J=13.3, 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t,J=7.4 Hz, 1H),7.12 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J=3.2 Hz, 1H), 6.31(d,J=1.6 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ:156.58, 139.02, 135.04, 133.06,130.51, 127.68, 123.84, 123.32, 122.43, 121.24, 116.06,114.26, 111.11, 70.11, 34.48。 HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H12N2O2Na [M+Na]+275.0797; Found 275.0802。

10-溴-6-羥基-5H-吲唑并[1，2-a]噌啉-8（6H）-酮（3b）：淡黃色固體。1H NMR（400 MHz，DMSO）δ：7.96（d，J=9.0 Hz，2H），7.84-7.71（m，2H），7.39（t，J=7.7 Hz，2H），7.15（t，J=7.4 Hz，1H），6.94（d，J=3.9 Hz，1H），6.37-6.27（m，1H），3.21-3.14（m，1H），3.14-3.07（m，1H）。13C NMR（101 MHz，DMSO）δ：155.58，137.91，135.86，134.92，130.96，128.12，126.37，124.14，123.03，118.15，114.91，113.67，113.20，70.69，34.76。 HRMS（ESI）m/zcalcd.for C15H11BrN2O2Na[M+Na]+352.990 2；Found 352.991 0。

6-羥基-10-硝基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3c):黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:8.61 (s, 1H), 8.44 (d,J=7.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J=7.1 Hz,2H), 7.27 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J=2.5 Hz, 1H),6.42-6.28 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ: 156.26, 141.29, 140.36, 133.91,131.14,128.27,128.22,125.56,124.21,121.13,116.02,115.85, 111.83, 71.02, 34.67。HRMS (ESI)m/zcalcd.for C15H11N3O4Na[M+Na]+320.064 8;Found 320.065 1。

6-羥基-11-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3d):黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.81(d,J=8.0 Hz,2H),7.71(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.32 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.04 (d,J=8.0 Hz,1H), 6.81 (d,J=3.7 Hz, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H),3.20-3.03 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO)δ: 157.07, 144.05, 139.99, 135.54,130.87, 128.02, 123.85, 123.54, 123.26, 122.77,114.73, 114.31, 111.17, 70.45, 34.94, 22.41。HRMS(ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O2Na [M+Na]+289.095 3;Found 289.095 9。

6-羥基-11-甲氧基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3e):黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ: 7.81 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J=8.7 Hz, 1H),7.45-7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (t,J=7.4 Hz,1H), 6.81 (dd,J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J=3.9 Hz,1H), 6.29-6.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.19-3.04 (m,2H)。13C NMR (101 MHz,DMSO)δ:164.06,157.10,141.09,135.44,130.86,128.13,125.33,123.74,123.15,114.91, 111.31, 109.83, 94.18, 70.55, 56.27, 35.04。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O3Na [M+Na]+305.090 2;Found 305.090 5。

11-氟-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3f):淡黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.94-7.72 (m, 3H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.21-7.10 (m,1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.87 (d,J=8.8 Hz, 1H),6.36-6.23 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:165.90 (d,J=247.5 Hz),156.48,139.84(d,J=12.4 Hz),134.92,130.89,128.15,126.59(d,J=10.4 Hz), 124.10, 122.94, 115.02, 113.11,110.15 (d,J=24.8 Hz), 98.29 (d,J=28.9 Hz), 70.58,34.82。19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -105.49。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H11FN2O2Na [M+Na]+293.070 3;Found 293.070 8。

11-溴-10-氟-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H) - 酮(3g): 黃色固體。1H NMR (400 MHz,DMSO)δ: 8.34 (d,J=5.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J=7.4 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.4 Hz, 1H),6.96 (d,J=3.9 Hz, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 3.17 (d,J=15.5 Hz, 1H), 3.09 (d,J=15.3 Hz, 1H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ:155.85 (d,J=3.9 Hz), 153.64(d,J=239.7 Hz), 136.17, 134.87, 130.87, 128.21,124.26, 122.96, 116.38 (d,J=7.6 Hz), 115.98, 115.37(d,J=24.0 Hz),115.09,110.45(d,J=25.0 Hz),70.90,34.72。19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ:-116.52。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H10BrFN2O2Na [M+Na]+370.980 8;Found 370.981 0。

6-羥基-3-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3h):白色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=7.9 Hz,1H),7.60(d,J=8.5 Hz,1H),7.51(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m,3H), 6.39-6.32 (m, 1H), 3.14 (dd,J=15.1, 3.1 Hz,1H), 3.04 (dd,J=15.1, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ: 157.81, 138.77, 134.14,132.81, 132.56, 131.02, 128.36, 124.25, 122.29,121.16, 115.54, 114.16, 110.51, 71.52, 34.25, 20.85。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O2Na [M+Na]+289.095 3;Found 289.095 8。

3-溴-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3i):白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.96(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (t,J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.54 (dd,J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t,J=7.5 Hz, 1H),6.87(d,J=4.1 Hz,1H),6.30(d,J=3.3 Hz,1H),3.21-3.07(m,2H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:157.02,139.36,134.71,133.57,133.27,130.63,125.50,124.30,121.99, 116.68, 116.52, 115.14, 111.59, 70.30, 34.64。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H11BrN2O2Na [M+Na]+352.990 2;Found 352.990 8。

2-氯-6-羥基-3-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3j):黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.42(s,1H),7.21-7.14(m,2H),7.03(t,J=6.9 Hz,1H),6.46-6.42 (m, 1H), 3.14 (dd,J=15.3, 2.2 Hz, 1H), 3.00(dd,J=15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ:157.72, 138.65, 133.57, 133.21,132.93,132.56,131.65,124.43,121.44,120.65,115.85,114.59, 110.36, 71.45, 33.75, 19.49。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H13ClN2O2Na [M+Na]+323.056 4;Found 323.056 4。

8-羥基-7H-苯并[h]吲唑并[1,2-a]噌啉-10(8H)-酮(3k):白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:8.06(dd,J=6.0,3.4 Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.82(dd,J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J=3.4 Hz,1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 3.19 (dd,J=15.5, 1.9 Hz,1H), 3.10 (dd,J=15.5, 2.1 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz,DMSO)δ:159.54,142.70,133.93,132.97,130.63,129.14,128.32,126.49,126.43,126.17,125.26,124.86,124.28, 123.94, 121.27, 116.23, 111.52, 73.05, 36.11。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C19H14N2O2Na [M+Na]+325.095 3;Found 325.096 0。

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以1-苯基吲唑酮（1a）和碳酸亞乙烯酯（2）為模板反應(yīng)，先后考察了催化劑、反應(yīng)溫度、添加劑、銀鹽、溶劑等反應(yīng)條件對產(chǎn)物3a 收率的影響，結(jié)果見表1?？梢姡翰煌慕饘俅呋瘎┲?，以[Cp*RhCl2]2的催化效果最佳；適當(dāng)升高反應(yīng)溫度會使產(chǎn)物收率增加，但是溫度過高則會導(dǎo)致產(chǎn)率降低，所以在60 ℃的條件下有利于反應(yīng)的進(jìn)行；添加劑[B（OH）3、PivOH、Na2CO3、KH2PO4、CsOAc]對反應(yīng)結(jié)果也產(chǎn)生明顯的影響，其中CsOAc 可以有效促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生；對反應(yīng)中銀鹽進(jìn)行篩選的結(jié)果表明，AgSbF6是最適合的銀鹽；當(dāng)使用的溶劑由DCE 替換為HFIP時，反應(yīng)收率提高到了83%。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 Reaction condition optimization

綜上所述，最佳反應(yīng)條件為：1-苯基吲唑酮（0.1 mmol），碳酸亞乙烯酯（0.12 mmol），催化劑[Cp*RhCl2]2（0.002 5 mmol），銀鹽AgSbF6（0.01 mmol），添加劑CsOAc（0.1 mmol），反應(yīng)溶劑六氟異丙醇（HFIP，0.5 mL），60 ℃下反應(yīng)12 h。

2.3 目標(biāo)化合物的合成

在得到了最佳的反應(yīng)條件后，考察該反應(yīng)條件的底物適應(yīng)性。結(jié)果表明，含有各種不同官能團(tuán)的1-苯基吲唑酮（1）都可以轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物3。當(dāng)化合物1 的C5 或C6 位置為單取代基時，獲得目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，尤其是C5 位置溴取代，C6 位置甲基、甲氧基、氟取代時，產(chǎn)率高達(dá)97%（3b、3d、3e、3f），C5 位置是硝基取代時，也依然有81%的產(chǎn)率（3c）。但是C5、C6 位置為二取代基的1-苯基吲唑酮就表現(xiàn)出了較弱的相容性（3g）。當(dāng)1-苯基位置有取代時，顯現(xiàn)出相對較低的反應(yīng)產(chǎn)率。1-苯基4位為甲基時，產(chǎn)率較高，達(dá)70%，但1-苯基4 位溴取代時則表現(xiàn)出了較低的產(chǎn)率，只有30%（3h、3i、3j）。這可能說明1-苯基上的取代基情況對該反應(yīng)產(chǎn)率影響較大。此外，在最優(yōu)條件下，1-萘基取代的吲唑酮也依然耐受，得到了相應(yīng)的產(chǎn)物（3k）。

通過以上底物擴展結(jié)果推測：當(dāng)吸電子基和給電子基在化合物1 的C5 或C6 位置單取代時，對反應(yīng)的影響不大；但當(dāng)1-苯基上為吸電子基單取代時，對反應(yīng)的影響較大，可能是由于1-苯基上的吸電子基影響了C-H活化過程，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率較低。

2.4 克級實驗

通過上述實驗，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)條件的底物適應(yīng)性良好，為進(jìn)一步使該催化方法被推廣及應(yīng)用，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行了克級實驗。最終以88%的產(chǎn)率得到所需的吲唑酮衍生物3d（圖4）。在最優(yōu)條件下，將6-甲基-1-苯基吲唑酮1d（5.0 mmol，1.12 g）與碳酸亞乙烯酯2（6.0 mmol，516.3 mg）反應(yīng)12 h，最終得到產(chǎn)物1.17 g，產(chǎn)率88%。

圖4 克級實驗Figure 4 Gram-scale experiment

2.5 控制實驗

為了深入了解該合成反應(yīng)的機制，進(jìn)行了相應(yīng)的控制實驗（圖5）。結(jié)果顯示，該反應(yīng)在不添加催化劑[Cp*RhCl2]2或銀鹽AgSbF6的情況下均未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物3a的生成，表明銠催化劑和銀鹽是該反應(yīng)中不可缺少的要素。

2.6 可能的反應(yīng)機制

根據(jù)初步的機制研究數(shù)據(jù)和以往的文獻(xiàn)，本文提出了一種合理的反應(yīng)機制（圖6）：[Cp*RhCl2]2、AgSbF6和添加劑CsOAc 之間進(jìn)行配體交換生成了活性催化劑Cp*Rh（Ⅲ）物種Ⅰ，Cp*Rh（Ⅲ）物種Ⅰ與底物1a 通過協(xié)同的C-H 活化過程形成關(guān)鍵的銠配合物Ⅱ，隨后與碳酸亞乙烯酯配位并發(fā)生遷移插入得到銠配合物Ⅲ；銠配合物Ⅲ的Rh-C鍵發(fā)生遷移且同時脫去一分子CO2后生成中間體Ⅳ，再經(jīng)過質(zhì)子化反應(yīng)得到中間體Ⅴ，并且使Cp*Rh（Ⅲ）催化劑再生，用于下一個催化循環(huán)；最后中間體Ⅴ發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物3a。

圖6 可能的反應(yīng)機制Figure 6 Mechanistic proposal

3 結(jié)論

建立了一種以1-苯基吲唑酮和碳酸亞乙烯酯為原料，[Cp*RhCl2]2作為催化劑，六氟異丙醇作為反應(yīng)溶劑，通過三價銠催化的C-H/N-H 環(huán)化反應(yīng)生成稠合吲唑酮并噌啉類衍生物的合成方法。該反應(yīng)具有條件溫和、原料易于獲得、產(chǎn)率高（97%）、對官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點，為具有吲唑酮骨架的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣活性化合物或藥物分子的合成提供了一條新型的合成路徑。