李治綱,劉珊珊,潘明珍,周春燕,史迎新,何 福#

(1.喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院藥學(xué)部,新疆 喀什844000; 2.喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院腎病科,新疆 喀什 844000)

高尿酸血癥指人體血尿酸水平過(guò)高而誘發(fā)的機(jī)體狀態(tài),隨著近年來(lái)我國(guó)居民生活水平提升、老齡化進(jìn)程加劇,該病出現(xiàn)高患病率、年輕化趨勢(shì)[1]。痛風(fēng)為常見(jiàn)代謝性疾之一,與嘌呤代謝障礙有關(guān)。研究結(jié)果證實(shí),高尿酸血癥是痛風(fēng)生理、病理基礎(chǔ),痛風(fēng)伴高尿酸血癥病情若未及時(shí)控制,可引起肝腎功能損害、關(guān)節(jié)破壞和心腦血管意外,嚴(yán)重危害患者健康[2]。非布司他為新型降尿酸藥,具有安全性高、降尿酸快等優(yōu)勢(shì),在臨床上已得到廣泛應(yīng)用[3]。但其用法、用量目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療是歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟首次提出的理念,要求降尿酸治療需使血尿酸<360 μmol/L,從而溶解尿酸鹽結(jié)晶,并抑制新結(jié)晶形成[4]。目前,臨床對(duì)痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療的研究頗多[5]。然而其達(dá)標(biāo)率仍不甚理想。鑒于此,本研究通過(guò)觀察不同劑量非布司他在痛風(fēng)伴高尿酸血癥中的應(yīng)用效果,并分析影響其療效的相關(guān)因素,旨在為臨床防治痛風(fēng)提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批件號(hào):KY20200228107)。選取2020年3月至2022年2月我院收治的痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者146例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》[6]中痛風(fēng)伴高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),血尿酸>460 μmol/L;近2個(gè)月無(wú)降尿酸藥服用史;患者知情本研究,簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并腹膜透析、尿毒癥和血液透析等患者;伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性疾病、心腦血管疾病或精神疾病者;妊娠期、哺乳期女性。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組、B組,各73例。A組患者中,女性21例,男性52例;病程1～10年,平均(5.43±2.01)年;年齡32～74歲,平均(53.28±9.76)歲。B組患者中,女性24例,男性49例;病程2～9年,平均(5.76±1.48)年;年齡34～72歲,平均(52.65±9.12)歲。兩組患者的一般資料均衡可比。

1.2 方法

A組患者以小劑量非布司他片(規(guī)格:40 mg)治療,1次40 mg,口服,1日1次。B組患者以大劑量非布司他片(規(guī)格同上)治療,1次80 mg,口服,1日1次。兩組患者均持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察治療前后兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)情況及血尿酸水平,尿酸達(dá)標(biāo)指血尿酸<360 μmol/L。(2)治療前后分別取兩組患者空腹靜脈血2 mL,離心后分離血清,以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定過(guò)氧化物酶(MPO)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)水平,試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供。(3)記錄治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。(4)自行設(shè)計(jì)痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療調(diào)查表,收集患者年齡、性別、體重指數(shù)、病程、合并癥、吸煙史、飲酒史、飲水情況、運(yùn)動(dòng)情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、腎功能、肝功能、尿pH和尿蛋白等),比較不同臨床特征資料患者的尿酸達(dá)標(biāo)率。(5)痛風(fēng)伴高尿酸血癥尿酸達(dá)標(biāo)率的多因素分析。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效:臨床體征或癥狀消失,血尿酸<360 μmol/L或降低>35%,關(guān)節(jié)功能正常;有效:關(guān)節(jié)功能及臨床特征有所改善,血尿酸為360～440 μmol/L或降低20%～35%;無(wú)效:關(guān)節(jié)功能及臨床特征無(wú)明顯改善,血尿酸>440 μmol/L或降低<20%[7]?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

A組患者的總有效率為89.04%,與B組的91.78%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.316,P=0.574),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 尿酸達(dá)標(biāo)情況及血尿酸水平

治療后,兩組患者的血尿酸水平較治療前明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但治療前后兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)率及血尿酸水平組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)情況及血尿酸水平比較Tab 2 Comparison of uric acid compliance rate and uric acid level between two groups

2.3 炎癥因子水平變化

治療后,兩組患者的MPO、TNF-α和IL-6水平較治療前明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療前后,兩組患者M(jìn)PO、TNF-α和IL-6水平組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中,A組患者出現(xiàn)1例關(guān)節(jié)疼痛;B組患者出現(xiàn)1例惡心,1例氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高;對(duì)癥處理后緩解,均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.5 臨床特征資料不同的患者尿酸達(dá)標(biāo)率比較

不飲酒、飲水≥2 000 mL/d、運(yùn)動(dòng)≥5次/周及肝功能正常患者的尿酸達(dá)標(biāo)率高于飲酒、飲水<2 000 mL/d、運(yùn)動(dòng)<5次/周及肝功能異常者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 臨床特征資料不同的患者尿酸達(dá)標(biāo)率比較Tab 4 Comparison of uric acid compliance rate of patients with different clinical characteristics

2.6 痛風(fēng)伴高尿酸血癥尿酸達(dá)標(biāo)率的多因素分析

以痛風(fēng)伴高尿酸血癥尿酸達(dá)標(biāo)率(實(shí)際值)為因變量,表4中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量(飲酒:是=1,否=0;飲水:<2 000 mL/d=1,≥2 000 mL/d=2;運(yùn)動(dòng):<5次/周=1,≥5次/周=2;肝功能:異常=1,正常=0),納入Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,飲酒、飲水情況、運(yùn)動(dòng)情況及肝功能與痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的尿酸達(dá)標(biāo)率有關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 痛風(fēng)伴高尿酸血癥尿酸達(dá)標(biāo)率的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of uric acid compliance rate of gout with hyperuricemia

3 討論

痛風(fēng)伴高尿酸血癥是常見(jiàn)的慢性代謝異常性疾病,多發(fā)于中年男性,若未及時(shí)診治,極易引發(fā)高尿酸血癥腎病、尿路結(jié)石,增加治療難度[8]。既往常通過(guò)別嘌呤醇進(jìn)行治療,但其不僅會(huì)抑制尿酸形成,還可抑制其他酶合成,且不良反應(yīng)多,應(yīng)用有明顯限制[9]。因此,尋求更加高效、安全的降尿酸藥有積極意義。

非布司他屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,能口服吸收,不影響正常嘌呤、嘧啶代謝,生物利用度高,可特異性抑制氧化型、還原型黃嘌呤氧化酶,促進(jìn)尿酸排泄,減少尿酸形成,從而達(dá)到降尿酸效果[10-11]。文獻(xiàn)報(bào)道,非布司他能明顯減輕腎功能損害,相較于別嘌呤醇,其降尿酸效果更佳[12]。本研究結(jié)果顯示,40 mg非布司他治療的總有效率為89.04%,而80 mg非布司他治療的總有效率為91.78%,且治療后兩組患者血尿酸水平均顯著降低。提示不同劑量非布司他均可達(dá)到理想的降尿酸效果。本研究結(jié)果還顯示,治療過(guò)程中,兩組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng),A組患者僅出現(xiàn)1例關(guān)節(jié)疼痛,B組患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、惡心各1例,對(duì)癥處理后緩解。表明不同劑量非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的安全性均較高。其原因在于非布司他可特異性抑制黃嘌呤氧化酶,故藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低,療效更佳[13]。

研究結(jié)果證實(shí),痛風(fēng)伴高尿酸血癥能促進(jìn)氧自由基合成、脂質(zhì)過(guò)氧化和血小板聚集、黏附,參與炎癥反應(yīng),產(chǎn)生一系列炎癥因子[14]。MPO為血紅素蛋白酶,含有血紅素輔基,主要由中性粒細(xì)胞或部分巨噬細(xì)胞分泌,其表達(dá)能反映人體炎癥狀態(tài),是目前炎癥反應(yīng)常用評(píng)價(jià)指標(biāo)[15]。TNF-α是涉及系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子之一,有研究結(jié)果指出,痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者常伴有TNF-α高表達(dá)[16]。IL-6與炎癥高度相關(guān),不僅能誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白合成,且其表達(dá)升高能刺激巨噬細(xì)胞分泌、釋放大量炎癥因子,如TNF-α[17]。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者的血清MPO、TNF-α和IL-6水平均較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但組間比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示不同劑量非布司他均能明顯抑制血清MPO、TNF-α和IL-6表達(dá)。其原因在于非布司他除降尿酸外,還可提高痛風(fēng)患者抗氧化、抗炎功能,增強(qiáng)胰島素敏感性,因此可抑制痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的炎癥因子表達(dá),減輕炎癥反應(yīng)。

規(guī)范達(dá)標(biāo)的治療配合科學(xué)有效的管理能顯著降低患者尿酸水平,改善預(yù)后。然而,因部分患者對(duì)飲食、尿酸達(dá)標(biāo)治療的認(rèn)知不足,我國(guó)的痛風(fēng)治療效果仍然欠佳,國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心報(bào)道,治療3個(gè)月后痛風(fēng)患者尿酸達(dá)標(biāo)率僅為29.12%,而治療6個(gè)月后尿酸達(dá)標(biāo)率也僅38.20%[18]。因此,深入探討影響痛風(fēng)治療效果的有關(guān)原因,制定針對(duì)性干預(yù)措施顯得十分關(guān)鍵。本研究中發(fā)現(xiàn),肝功能異常是痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者尿酸達(dá)標(biāo)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與相關(guān)研究結(jié)果一致[19]。分析原因:嘌呤核苷酸合成途徑包括補(bǔ)救合成、從頭合成,補(bǔ)救合成指利用飲食或細(xì)胞內(nèi)降解的核苷酸合成核苷酸;從頭合成指通過(guò)前體分子生成核苷酸,外源性、內(nèi)源性嘌呤通過(guò)肝臟代謝合成尿酸[20]。而肝功能異常者,嘌呤代謝過(guò)程可能由于某一特定酶活性改變?cè)黾幽蛩岷铣?降低尿酸達(dá)標(biāo)率。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),飲酒是痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者尿酸達(dá)標(biāo)率的危險(xiǎn)因素,而運(yùn)動(dòng)≥5次/周、飲水≥2 000 mL/d是其保護(hù)因素。分析原因:(1)乙醇能加快嘌呤合成,增加尿酸合成量;乙醇代謝不僅需消耗三磷酸腺苷,還可形成大量乳酸,而三磷酸腺苷分解可形成尿酸,乳酸能抑制尿酸排泄,使尿酸水平升高[21]。(2)大量飲水利于尿酸排泄,可明顯降低尿酸水平。同時(shí),堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)能增加血磷含量,減少三磷酸腺苷及其代謝產(chǎn)物,提高三磷酸腺苷周轉(zhuǎn)率,降低尿酸水平[22]。因此,適度運(yùn)動(dòng)、增加飲水量有利于降尿酸。

綜上所述,不同劑量非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者均具有良好療效,可抑制炎癥因子表達(dá),降低血尿酸水平,且可保證治療安全性;其療效影響因素包括飲水量、運(yùn)動(dòng)情況、飲酒和肝功能,據(jù)此加強(qiáng)疾病管理,根據(jù)個(gè)體情況,制定針對(duì)性的診療方案,有益于提高療效,改善疾病預(yù)后。