孫善動(dòng),王鵬飛,張繼承,田 靜,甘小雙
(宿州市中醫(yī)醫(yī)院全科醫(yī)療科,安徽 宿州 234000)
食管癌為消化道腫瘤,發(fā)生于食管上皮細(xì)胞,大多數(shù)為鱗狀細(xì)胞癌,全球每年患食管癌的人數(shù)約有50萬(wàn)人,其中我國(guó)食管癌患者占比>50%,在我國(guó)全部腫瘤中食管癌的病死率居第4位[1-2]。食管癌發(fā)病的高危因素為吸煙、重度飲酒、亞硝胺暴露和維生素缺乏等,男性患病率較女性高,農(nóng)村人群患病率高,臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難,開(kāi)始僅為干性食物難以下咽,繼而是半流質(zhì)食物,隨后唾液和水也無(wú)法下咽,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。食管癌發(fā)病初期無(wú)特殊臨床癥狀,確診時(shí)多進(jìn)展為中晚期,該階段患者已錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī),化療是其主要治療方式之一,可延緩疾病進(jìn)展,但化療常伴隨較多不反應(yīng),患者難以耐受[4]。中藥在增效減毒方面效果較好,食管癌化療患者多伴隨氣血虧虛、脾胃不和、陽(yáng)微等現(xiàn)象[5]。橘皮竹茹湯出自《金匱要略》,具有益氣健脾和胃、升陽(yáng)和復(fù)脈固脫的功效,全方寒溫并用,補(bǔ)行兼施,清補(bǔ)降逆,清而不寒,補(bǔ)而不滯,藥性和平;能改善消化吸收功能,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,具有抗炎、鎮(zhèn)吐、解痙和鎮(zhèn)痛的作用。隔姜灸具有活血通絡(luò)、調(diào)理氣血,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)機(jī)體新陳代謝,促進(jìn)血液循環(huán),調(diào)節(jié)臟腑功能等功效。橘皮竹茹湯與隔姜灸聯(lián)合,在調(diào)理患者氣血的同時(shí),也改善患者脾胃、調(diào)和陰陽(yáng),調(diào)節(jié)身體機(jī)能,改善內(nèi)環(huán)境的平衡。本研究旨在觀察加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸對(duì)中晚期食管癌化療后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。
選擇2020年1月至2021年6月于我院治療的100例中晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):食管癌的診斷符合《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理檢查確診;臨床分期為Ⅲ—Ⅳ期;中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7],分型為氣虛陽(yáng)微證;年齡40~75歲;預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;卡諾夫斯凱計(jì)分>80分;符合化療及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)指征;患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):無(wú)法耐受化療者;合并其他惡性腫瘤、造血系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、臟腑功能不全和傳染病者;精神障礙者;哺乳期或妊娠期婦女;行手術(shù)治療者;有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證者;對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。
以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組。研究組50例患者中,女性21例,男性29例;年齡41~74歲,平均(58.31±3.25)歲;臨床分期:Ⅲ期22例,Ⅳ期28例。對(duì)照組50例患者中,女性20例,男性30例;年齡40~73歲,平均(58.25±3.41)歲;臨床分期:Ⅲ期23例,Ⅳ期27例。兩組患者的一般資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):202000688)。
(1)對(duì)照組患者給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑(TPF-T)(規(guī)格:500 mL/瓶)30~40 mL(167~209 kJ/kg),第1日的速度約為20 mL/h,以后逐日增加20 mL/h,最大滴速為100 mL/h,采用泵調(diào)整輸注速度,連續(xù)支持3周。同時(shí)給予患者TP化療方案,紫杉醇注射液(規(guī)格:5 mL∶30 mg)135 mg/m2,靜脈滴注30 min,第1日;奧沙利鉑注射液(規(guī)格:20 mL∶40 mg)130 mg/m2,靜脈滴注,第2—3日;3周為1個(gè)治療周期,連續(xù)治療2個(gè)周期。
(2)研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸治療。①加味橘皮竹茹湯組方:橘皮15 g,竹茹15 g,人參3 g,炙甘草6 g,生姜9 g,大棗5枚,生黃芪30 g,黃精15 g,枸杞子15 g,雞血藤30 g;伴食少納呆者加焦山楂9 g、炒谷芽12 g和炒麥芽12 g;濕重者酌加厚樸9 g、蔻仁9 g和藿香9 g;熱重者加竹茹12 g。藥物由宿州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科煎制,1日1劑,每次煎取200 mL,分3次于餐前溫服。②隔姜灸:選取三陰交穴、足三里穴、下脘穴和梁丘穴,患者取舒適體位,暴露穴位,覆蓋60~75 cm脫脂單層紗布,取姜泥約400 g,將姜泥均勻覆蓋于穴位,厚度約0.5~1.0 cm,將艾條點(diǎn)燃,置于12孔恒溫灸具中,放于穴位處,使皮膚以溫?zé)崾孢m、無(wú)灼痛感為宜,灸30 min后,取下灸條,擦凈姜絨,治療宜在上午進(jìn)行,1日1次,連續(xù)治療6周。
治療前后,抽取兩組患者靜脈血5 mL,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平(CD4+正常值:35%~55%;CD8+正常值:20%~30%);采用溴甲酚綠法(試劑盒購(gòu)自浙江泰司特生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白水平;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購(gòu)自深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司)檢測(cè)血清腫瘤相關(guān)細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、皮質(zhì)醇(Cor)和一氧化氮(NO)水平;采用硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法(試劑盒購(gòu)自深圳子科生物科技有限公司)檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)水平;采用實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)血清食管癌相關(guān)基因4(ECRG4)、細(xì)胞周期蛋白D1(CCND1)、10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因(PTEN)和微小RNA-451(miR-451)水平;采用斑點(diǎn)雜交技術(shù)聯(lián)合增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)胸苷激酶-1(TK-1)水平。記錄治療過(guò)程中兩組患者惡心、嘔吐、脘悶、骨髓抑制、脫發(fā)等發(fā)生情況。
參考實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[8],經(jīng)影像學(xué)檢查,所有病灶消失,無(wú)新病灶出現(xiàn),為完全緩解;與基線時(shí)相比,靶向病灶直徑之和減少>30.00%,并且維持4周以上,為部分緩解;靶向病灶直徑之和趨于完全緩解與部分緩解之間,為疾病穩(wěn)定;靶向病灶直徑之和>20.00%,或產(chǎn)生新病灶,為疾病進(jìn)展。疾病控制率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+疾病穩(wěn)定病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
治療前,兩組患者CD4+、CD8+、轉(zhuǎn)鐵蛋白和前白蛋白水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CD4+、轉(zhuǎn)鐵蛋白和前白蛋白水平降低(P<0.05),CD8+水平升高(P<0.05);研究組患者CD4+、轉(zhuǎn)鐵蛋白和前白蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.05),CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。
表1 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、轉(zhuǎn)鐵蛋白和前白蛋白水平比較Tab 1 Comparison of levels of CD4+, CD8+, transferrin and prealbumin between two groups before and after treatment
治療前,兩組患者Cor、SOD、CRP和NO水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者Cor、CRP水平升高(P<0.05),SOD、NO水平降低(P<0.05);研究組患者Cor、CRP水平較對(duì)照組低(P<0.05),SOD、NO水平較對(duì)照組高(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。
表2 兩組患者治療前后Cor、SOD、CRP和NO水平比較Tab 2 Comparison of levels of Cor, SOD, CRP, NO between two groups before and after
治療前,兩組患者ECRG4、CCND1和PTEN水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CCND1水平降低(P<0.05),ECRG4、PTEN水平升高(P<0.05);研究組患者CCND1水平低于對(duì)照組(P<0.05),ECRG4、PTEN水平高于對(duì)照組(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表3。
表3 兩組患者治療前后ECRG4、CCND1和PTEN水平比較Tab 3 Comparison of levels of ECRG4, CCND1 and PTEN between two groups before and after treatment
治療前,兩組患者Bcl-2、miR-451和TK-1水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者Bcl-2、miR-451和TK-1水平降低,研究組患者Bcl-2、miR-451和TK-1水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。
表4 兩組患者治療前后Bcl-2、miR-451和TK-1水平比較Tab 4 Comparison of levels of Bcl-2, miR-451 and TK-1 between two groups before and after treatment
治療前,兩組患者CYFRA21-1、SCC-Ag水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CYFRA21-1、SCC-Ag水平降低,研究組患者CYFRA21-1、SCC-Ag水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表5。
表5 兩組患者治療前后CYFRA21-1、SCC-Ag水平比較Tab 5 Comparison of levels of CYFRA21-1 and SCC-Ag between two groups before and after treatment
研究組患者的疾病控制率(96.00%)高于對(duì)照組(86.00%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.006,P=0.030),見(jiàn)表6。
表6 兩組患者臨床療效比較Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups
研究組患者惡心、嘔吐、脘悶、骨髓抑制及脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表7。
表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 7 Comparison of toxic and side effects between two groups [cases(%)]
食管癌是食管上皮細(xì)胞異常增生產(chǎn)生的惡性病變,其發(fā)病與多因素密切相關(guān),不良生活習(xí)慣是食管癌發(fā)生的“元兇”。研究結(jié)果顯示,常食粗糙、霉變食物和嗜好煙酒可導(dǎo)致食管炎、食管增生及食管糜爛,該類疾病治療不及時(shí),日久誘發(fā)慢性持續(xù)性真菌性食管炎,促進(jìn)致病細(xì)菌、真菌侵襲感染,食管上皮細(xì)胞逐漸被細(xì)菌、真菌破壞,進(jìn)而誘發(fā)惡性腫瘤;多種細(xì)菌在化學(xué)作用下將機(jī)體中的硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽,且食管炎狀態(tài)是亞硝胺合成的內(nèi)環(huán)境,亞硝胺可作用于食管上皮細(xì)胞,刺激底層細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增生、DNA復(fù)制,增加致癌物質(zhì)敏感性,引起DNA突變,誘發(fā)食管癌;食管癌的發(fā)生還與遺傳因素有關(guān),食管癌具有家族聚集性[9-13]。
食管癌在中醫(yī)學(xué)中屬于“噎膈”范疇,其病因大致為病久體弱、情志不暢、飲食失度,基本病機(jī)為痰、氣瘀互結(jié)相搏,食管壅阻不通發(fā)病,噎膈化療患者還伴隨氣血虧虛、脾胃不和、陽(yáng)氣虧損等現(xiàn)象,脾胃不和可導(dǎo)致水谷精微無(wú)以運(yùn)化,水濕聚而成痰,瘀滯經(jīng)絡(luò),加之患者正氣虛弱、陽(yáng)氣虧損,無(wú)以推動(dòng)血行,不利于疾病康復(fù),化療的同時(shí)需補(bǔ)脾益氣、升陽(yáng)和活血通絡(luò)[14-16]。加味橘皮竹茹湯中,人參大補(bǔ)元?dú)?補(bǔ)脾益肺,生津安神,升陽(yáng),為君藥。生黃芪固表止汗,補(bǔ)氣升陽(yáng);橘皮健脾開(kāi)胃,理氣消食,寬中,燥濕化痰,為臣藥。生姜溫經(jīng)止血,升陽(yáng),化痰止咳,溫中止痛,解毒;竹茹化痰,除煩止嘔;大棗健脾益氣,養(yǎng)血安神,緩和藥性;黃精滋腎潤(rùn)肺,補(bǔ)脾益氣;枸杞子滋腎,潤(rùn)肺,補(bǔ)肝,為佐藥。炙甘草健脾和胃,鎮(zhèn)咳平喘,益氣復(fù)脈,鎮(zhèn)痛,為使藥。伴食少納呆者,加焦山楂、炒谷芽和炒麥芽,健胃消食、行氣散郁;濕重者,酌加厚樸、蔻仁和藿香,燥濕消痰、健胃消食、下氣寬中,還可健胃止嘔;熱重者,加竹茹清熱化痰、解毒。諸藥合用,共達(dá)益氣健脾、和胃止嘔、升陽(yáng)、活血通絡(luò)之功。江蘇省中醫(yī)院劉沈林教授認(rèn)為,食管與胃相連,以胃氣為主,胃為陽(yáng)主,胃氣虛弱、陰陽(yáng)失衡,患者可伴隨胃氣不得降反而上逆現(xiàn)象,產(chǎn)生食道不適,治療需和降胃氣,可宗前人經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用橘皮竹茹湯靈活加減治療食管癌[17]。中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床首席專家李佩文教授示以“從氣論治”治療食管癌的核心辨證思想,認(rèn)為食管癌內(nèi)因?yàn)檎龤獠蛔?外因?yàn)樘怠饣ソY(jié),治療不僅需調(diào)理氣機(jī),還需散結(jié)寬中,常用竹茹解毒抗癌,黃芪健脾益氣,橘皮竹茹湯是常用臨床方劑[18]。研究結(jié)果表示,生姜中含有揮發(fā)油、多糖等有效成分,可調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因異常表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]。人參中含有機(jī)酸、氨基酸、揮發(fā)油、蛋白質(zhì)和皂苷等有效成分,還含有多種微量元素、維生素等,可提升機(jī)體免疫功能,改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng),還可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生抗腫瘤作用;人參中有效成分對(duì)血管緊張素有抑制作用,可調(diào)節(jié)機(jī)體血壓波動(dòng)[20]。隔姜灸是中醫(yī)特色療法,在《針灸大成》中即有記載。本研究所取穴位為三陰交穴、足三里穴、下脘穴和梁丘穴;三陰交穴屬于足太陰脾經(jīng),可調(diào)脾氣、養(yǎng)肝血、易精氣;足三里穴屬于足陽(yáng)明胃經(jīng),可健脾和胃、滲濕、寧心止悸、益氣補(bǔ)虛、通絡(luò)除痹;下脘穴屬于任脈,可降逆合胃、調(diào)和肝脾、補(bǔ)益中氣、疏通水濕;梁丘屬于足陽(yáng)明胃經(jīng),可和胃止痛;上述穴位經(jīng)隔姜灸,可借助艾條的灸熱增強(qiáng)健脾和胃、燥濕通絡(luò)、止痛止嘔等功效,還可產(chǎn)生溫經(jīng)散寒、補(bǔ)虛助陽(yáng)的作用,在改善患者脾胃狀態(tài)下,利于患者進(jìn)食,促進(jìn)物質(zhì)吸收,進(jìn)而改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。研究結(jié)果表明,隔姜灸屬于恒溫灸,灸火溫度穩(wěn)定持久,具有穿透力強(qiáng)的紅外線信號(hào),對(duì)經(jīng)絡(luò)腧穴具有較好的刺激作用,增強(qiáng)調(diào)理臟腑、溫補(bǔ)陽(yáng)氣、疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪的功效[21]。
食管癌患者機(jī)體虛弱,化療對(duì)患者的免疫功能有一定損傷,化療藥在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),會(huì)對(duì)正常的免疫細(xì)胞產(chǎn)生不良反應(yīng),導(dǎo)致化療患者的免疫功能明顯降低。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的核心成分,其中含量最多的為T細(xì)胞,其是反映免疫狀態(tài)的常見(jiàn)指標(biāo),T細(xì)胞亞群包含CD4+、CD8+兩類,CD8+為抑制性細(xì)胞,在免疫損傷中高表達(dá),CD4+為輔助性細(xì)胞,免疫損傷時(shí)低表達(dá),二者失去平衡,免疫功能呈異常狀態(tài)[22-23]。轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白是營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)常用指標(biāo),食道癌是食管上皮的惡性腫瘤發(fā)展到一定水平時(shí)形成的一種疾病,食管癌晚期患者由于無(wú)法進(jìn)食和飲水,會(huì)造成能量攝入受限,水、電解質(zhì)紊亂,產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)不良?;熁颊叱0殡S一定生理應(yīng)激反應(yīng),營(yíng)養(yǎng)不良可增加機(jī)體生理應(yīng)激[24]。Cor、CRP、SOD和NO均為機(jī)體生理應(yīng)激指標(biāo),SOD是抗氧化酶系成員,其水平降低可引起生理應(yīng)激反應(yīng),而持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)可升高機(jī)體Cor水平,加重心理波動(dòng)[25];CRP可促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚,使血管阻力增加,增強(qiáng)白細(xì)胞的氧化應(yīng)激,增加NO的消耗,降低血管的舒張功能,產(chǎn)生生理應(yīng)激[26]。本研究結(jié)果表明,治療后研究組患者Cor、CRP水平較對(duì)照組低,SOD、NO水平較對(duì)照組高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸可改善中晚期食管癌化療患者的免疫狀態(tài),減少生理應(yīng)激反應(yīng)。食管癌的發(fā)生、發(fā)展與原癌基因及抑癌基因密切相關(guān),ECRG4、PTEN屬于抑癌基因,其中ECRG4可抑制環(huán)氧合酶2及核因子κB的生物活性,促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡;PTEN可去磷酸化多種信號(hào)分子,削弱磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶通路介導(dǎo)的促增殖效應(yīng);CCND1為原癌基因,可直接參與細(xì)胞調(diào)控,縮短細(xì)胞增殖周期,促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞增殖[27]。本研究中,研究組患者治療后CCND1水平低于對(duì)照組,ECRG4、PTEN水平高于對(duì)照組,說(shuō)明加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸可提高中晚期食管癌化療患者的抑癌基因水平,降低原癌基因水平。
Bcl-2是一種可抑制細(xì)胞凋亡的原癌基因,可阻滯腫瘤細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞生存期[28];miR-451可降低機(jī)體Bcl-2、磷酸化蛋白激酶B(Akt)、Akt水平,對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及浸潤(rùn)產(chǎn)生抑制作用[29];胸苷激酶是嘧啶代謝循環(huán)中的關(guān)鍵酶之一,TK-1是胸苷激酶的一種存在形式,與細(xì)胞周期聯(lián)系緊密,在惡性腫瘤患者機(jī)體中TK-1水平呈高表達(dá)狀態(tài)[30]。Bcl-2、miR-451和TK-1均與食管癌患者腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)生長(zhǎng)有關(guān),與病情呈正相關(guān)。CYFRA21-1、SCC-Ag均為食管癌的腫瘤標(biāo)志物,與病情呈正相關(guān)。本研究中,治療后研究組患者Bcl-2、miR-451和TK-1水平低于對(duì)照組,CYFRA21-1、SCC-Ag水平低于對(duì)照組,說(shuō)明加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸可降低中晚期食管癌化療患者的Bcl-2、miR-451和TK-1水平,減少腫瘤標(biāo)志物。研究組患者的疾病控制率高于對(duì)照組,不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,說(shuō)明加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸可提高中晚期食管癌化療患者的臨床療效,減少不良反應(yīng)??赡芘c人參、生姜等藥物中有效成分調(diào)節(jié)腫瘤基因、抑制腫瘤生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生抗腫瘤作用有關(guān)。
綜上所述,加味橘皮竹茹湯聯(lián)合隔姜灸治療中晚期食管癌化療患者,可改善其免疫狀態(tài),減少生理應(yīng)激反應(yīng),降低Bcl-2、miR-451和TK-1水平,提高抑癌基因水平,降低原癌基因水平,減少腫瘤標(biāo)志物,提高臨床療效,減少不良反應(yīng)。
中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析2023年5期