張碧華,陳福安,黃 飛,楊莉萍

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院),北京 100730; 2.北京醫(yī)院中醫(yī)科,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京 100730)

肺癌是目前全球范圍內(nèi)惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因,近年來其發(fā)病率和病死率顯著升高,已成為包括我國在內(nèi)的發(fā)展中國家的主要公共衛(wèi)生問題。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者約占所有肺癌患者的85%,其中約66%的新診斷NSCLC患者已處于Ⅲ/Ⅳ期,失去了手術(shù)治療時機(jī)[1]。對于該類患者,化療和放療仍然是重要的治療手段,但由于上述治療往往伴有胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng),導(dǎo)致患者預(yù)后和生活質(zhì)量較差,因此迫切需要提高其療效和安全性。臨床上越來越多地應(yīng)用中藥聯(lián)合放化療治療晚期肺癌患者,以實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。復(fù)方苦參注射液作為國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療惡性腫瘤的中成藥之一,近年來被廣泛應(yīng)用于NSCLC的放化療聯(lián)合治療[1-11]。該藥是由苦參和白土苓制成的中藥注射劑,具有清熱利濕、涼血解毒和散結(jié)止痛的功效,用于中晚期癌腫疼痛、出血,收載于《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2019年版)和《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知:中藥成方制劑卷》(2015年版)[12]?？焖傩l(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment,HTA)是一種簡化的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估方法,其優(yōu)點(diǎn)包括時效性高、針對性強(qiáng)和易于轉(zhuǎn)化等[13]。本研究通過快速HTA方法,綜合評估復(fù)方苦參注射液治療NSCLC的有效性、經(jīng)濟(jì)性和安全性,為該藥的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型:復(fù)方苦參注射液治療NSCLC的相關(guān)Meta分析/系統(tǒng)評價、HTA報告和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2 研究對象:NSCLC患者;Ⅲ/Ⅳ期。

1.1.3 干預(yù)措施:觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液,對照組采用常規(guī)放化療治療,用藥療程和劑量不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn):非針對復(fù)方苦參注射液治療NSCLC的臨床研究文獻(xiàn)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、藥理研究、安全性評價、會議文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、無法獲得全文的文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會(HTAi)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)、PubMed、the Cochrane Library和Embase等網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫,分別使用“復(fù)方苦參”“巖舒”“fufang kushen”“compound kushen”“compoundSophoraflavescens”和“yanshu”等作為中英文檢索詞,進(jìn)行主題檢索和全文檢索,檢索時限為建庫至2022年9月30日。并進(jìn)一步對已檢出文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯,以保證查全率。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估

將檢索得到的所有文獻(xiàn)先導(dǎo)入Endnote X8軟件自動去重,再進(jìn)一步采用人工比對方法去重。為保證檢出資料的準(zhǔn)確性與客觀性,由2名研究者分別獨(dú)立完成交叉比對和文獻(xiàn)篩選,出現(xiàn)分歧時與第3名研究者協(xié)商解決。為評估文獻(xiàn)質(zhì)量,使用“A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表[14]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評價。

1.4 證據(jù)提取與歸類分析

采用描述性評價方法,將提取得到的資料數(shù)據(jù)分類匯總,并進(jìn)行分析評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索共得到332篇文獻(xiàn),通過初篩、比對去重及閱讀摘要篩選后,共有13篇文獻(xiàn)被納入本研究。其中,關(guān)于復(fù)方苦參注射液治療NSCLC的Meta分析/系統(tǒng)評價11篇[1-11],藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究2篇[15-16],未納入HTA研究。文獻(xiàn)檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig 1 Retrieval and screening process of literature

2.2 文獻(xiàn)資料提取與特征分析

2.2.1 Meta分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn):共納入11篇Meta分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn)[1-11],其中10項(xiàng)研究的干預(yù)措施為復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鉑類藥物化療(platinum-based chemotherapy,PBC)治療NSCLC,1項(xiàng)研究為復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療進(jìn)行對照觀察。臨床評價相關(guān)指標(biāo)包括總有效率、生活質(zhì)量改善率(治療后卡諾夫斯凱計分增加10分以上者[1])、疾病控制率(DCR)和不良反應(yīng)/不良事件等。對納入研究的文獻(xiàn)均使用AMSTAR 2量表進(jìn)行評分(見表1)。納入研究存在的問題主要包括文獻(xiàn)檢索不全面,部分納入研究存在潛在的偏倚風(fēng)險,未對研究結(jié)果的異質(zhì)性提出合理的解釋,所有納入研究缺乏隨訪時間或時間較短,納入報告生存結(jié)局的研究數(shù)量有限或數(shù)據(jù)無法提取,從而可能導(dǎo)致存在一定選擇、測量等方面的偏倚風(fēng)險?？傮w來看,所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低,至少有1項(xiàng)以上關(guān)鍵條目缺失或不達(dá)標(biāo)。

表1 納入的Meta分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的資料提取歸類及方法學(xué)評估Tab 1 Data extraction, classification and methodological evaluation of Meta-analysis/systematic review

2.2.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn):納入的2篇文獻(xiàn)對復(fù)方苦參注射液治療NSCLC進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,其評價方法分別為成本-效用分析法[15]和成本-效果分析法[16];療效評價指標(biāo)包括總有效率及藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等,經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)包括質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)、增量成本-效用比(ICER)和成本-效果比(C/E),見表2。

表2 納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)的資料提取與分析Tab 2 Data extraction and analysis of the included pharmacoeconomic evaluation literature

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 臨床治療有效性:(1)總有效率。參照世界衛(wèi)生組織的實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn),總有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[17]。納入的11篇Meta分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn)[1-11]均對總有效率進(jìn)行了評估,其中10篇文獻(xiàn)[1-3,5-11]結(jié)果顯示,在PBC的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液,總有效率顯著提高,與單純使用PBC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);1篇文獻(xiàn)[4]結(jié)果顯示,在放療基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液,總有效率顯著提高,與單純放療比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。(2)生活質(zhì)量改善率。10篇文獻(xiàn)[1-2,4-11]報告了生活質(zhì)量改善率,結(jié)果均顯示,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合常規(guī)放化療可顯著改善NSCLC患者的生活質(zhì)量,與單純使用常規(guī)放化療比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(3)DCR。對于NSCLC患者,疾病穩(wěn)定也屬于治療有效的一種結(jié)果,而DCR將疾病穩(wěn)定也作為療效判定的指標(biāo),因此較緩解率更為科學(xué)。2篇文獻(xiàn)[1,9]以DCR作為主要結(jié)局指標(biāo),結(jié)果顯示,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC在提高DCR方面比單純使用PBC更有效,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(4)生存率。1篇文獻(xiàn)[1]報告了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC對1年生存率的影響,結(jié)果顯示,NSCLC患者的1年生存率得到顯著提高,與單純使用PBC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。(5)疼痛緩解率。2篇文獻(xiàn)[6,11]報告了疼痛緩解率,結(jié)果顯示,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC在緩解患者疼痛方面顯著優(yōu)于單純使用PBC,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3.2 用藥安全性:納入的11篇Meta分析/系統(tǒng)評價文獻(xiàn)[1-11]均提到了用藥安全性評價指標(biāo),總體結(jié)果顯示,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放化療可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)1981年世界衛(wèi)生組織制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》,化療藥的不良反應(yīng)按照毒性分級可評定為0—Ⅳ級,其中Ⅲ級和Ⅳ級毒性被定義為嚴(yán)重毒性,主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及肝腎功能損傷等[18]。放療的常見不良反應(yīng)為放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制[4]。其中,10篇文獻(xiàn)[1-3,5-11]報告,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC可顯著降低骨髓抑制(包括嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等)發(fā)生率,與單純使用PBC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);9篇文獻(xiàn)[1-3,5-8,10-11]報告,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC可顯著降低胃腸道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、腹瀉和口腔炎等)發(fā)生率,與單純使用PBC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);3篇文獻(xiàn)[1,6,8]報告,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC可顯著降低脫發(fā)發(fā)生率,與單純使用PBC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);1篇文獻(xiàn)[1]報告,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合PBC對嚴(yán)重肝腎功能損傷的發(fā)生率無明顯改善效果。還有1篇文獻(xiàn)[4]報告了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療可顯著降低急性放射性肺炎(P<0.000 01)、放療后3個月放射性肺炎(P<0.000 01)、放療后6個月放射性肺炎(P<0.009)、放射性食管炎(P<0.000 01)和骨髓抑制(P<0.000 01)的發(fā)生率,與單純放療比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價:整體而言,對復(fù)方苦參注射液的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文章較少,僅納入2篇文獻(xiàn),分別將復(fù)方苦參注射液與空白對照[15]及艾迪注射液[16]進(jìn)行了療效比較和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。其中,趙伯翰[15]的研究構(gòu)建并驗(yàn)證了Markov模型,并納入了QALY、支付意愿閾值、轉(zhuǎn)移概率參數(shù)和模型貼現(xiàn)等參數(shù),結(jié)果表明,從我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā),在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液,能提高患者的生活質(zhì)量,延長生存期,而且具有成本效用優(yōu)勢。而占明[16]的研究僅采用了成本-效果分析法,未進(jìn)行QALY、ICER等指標(biāo)的考量,結(jié)果表明,對于NSCLC患者,GP方案化療聯(lián)合艾迪注射液或復(fù)方苦參注射液均有治療效果,但GP方案化療聯(lián)合艾迪注液的C/E更有優(yōu)勢?！吨袊幬锝?jīng)濟(jì)學(xué)評價指南及導(dǎo)讀》[19]曾對治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)和方法進(jìn)行了規(guī)定,因此,有待于未來開展相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究時采用更規(guī)范、更科學(xué)的方法進(jìn)行評價。

3 討論

肺癌屬于中醫(yī)學(xué)中“痰飲”“肺積”“肺疽”和“咯血”等范疇,其病因是由于正氣虛損,外邪侵犯肺臟,致其功能失常,宣降失司,痰凝氣滯,瘀阻脈絡(luò)而發(fā)為腫塊[2]。復(fù)方苦參注射液在臨床被廣泛用于多種實(shí)體瘤的輔助治療,其聯(lián)合放化療對肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌和胃腸道腫瘤等多種惡性腫瘤的療效和安全性均已得到系統(tǒng)評價的驗(yàn)證[20-23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明,該藥中的主要成分苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿和N-甲基胞苷具有顯著的抗腫瘤活性,包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,抑制糖代謝和氨基酸代謝,減少血管生成,以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性等。

本研究通過對復(fù)方苦參注射液治療NSCLC的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評估,結(jié)果顯示,復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放化療能夠顯著提高治療有效率,改善患者生活質(zhì)量及緩解疼痛,提高免疫功能,并能減少放化療引起的不良反應(yīng)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面的文獻(xiàn)較少,且均未考慮隱性成本和間接成本。此外,盡管部分研究設(shè)置了隨訪環(huán)節(jié),但隨訪時間相對較短,同時缺乏對藥物遠(yuǎn)期療效的評估?？傊?由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限且質(zhì)量整體偏低,上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲對照研究加以驗(yàn)證;同時,未來有待于對中藥注射劑開展更規(guī)范的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,以便為臨床合理用藥和資源配置提供更加科學(xué)的依據(jù)。