龍苗苗，程 賢，趙振東，陳玉湘，畢良武

1. 中國林業(yè)科學(xué)研究院林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所，江蘇 南京 210042

2. 南京林業(yè)大學(xué) 江蘇省林業(yè)資源高效加工利用協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210037

3. 無錫衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校 藥學(xué)系，江蘇 無錫 214028

迷迭香酸是一種天然來源的酚酸類化合物，由咖啡酸和3,4-二羥基苯基乳酸縮合而成[1]，結(jié)構(gòu)式見圖1。迷迭香酸分布廣泛，尤其是在紫草科、唇形科、葫蘆科等中更為常見[2-3]。意大利化學(xué)家首次從迷迭香RosmarinusofficinalisLinn 中提取分離得到，并將其命名為迷迭香酸[4]。作為重要的多酚類抗氧化劑，迷迭香酸在食品、化妝品中有廣泛的應(yīng)用[5-6]，同時(shí)具有很好的抗炎、抗菌、抗癌等藥理活性[7]，因此受到廣泛關(guān)注。然而，迷迭香酸理化性質(zhì)的缺陷導(dǎo)致其生物利用度不高。目前研究中主要使用劑型為粉末和水溶液，無法滿足臨床用藥需求。而藥物遞送技術(shù)可以改善治療藥物理化性質(zhì)的缺點(diǎn)，增強(qiáng)對疾病部位的遞送，提高治療效果，從而促進(jìn)藥物的開發(fā)和患者依從性。因此，本文對迷迭香酸的藥理作用和新型藥物遞送的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為迷迭香酸的藥用開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

圖1 迷迭香酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig. 1 Chemical structure of rosmarinic acid

1 迷迭香酸的藥理作用

1.1 抗氧化作用

1.2 抗炎作用

炎癥是機(jī)體對于刺激的一種防御反應(yīng)，通常表現(xiàn)為紅腫熱痛和功能障礙。眾多研究證明迷迭香酸具有良好的抗炎作用。炎癥部位通常發(fā)生補(bǔ)體激活，而迷迭香酸可以與活性補(bǔ)體物質(zhì)C3b 共價(jià)結(jié)合從而抑制補(bǔ)體活性，且不產(chǎn)生副反應(yīng)[14]。環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種危險(xiǎn)的炎癥因子，Scheckel 等[15]發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞和良性乳腺上皮細(xì)胞中COX-2基因的表達(dá)。Lembo 等[16]證明在人類角質(zhì)形成細(xì)胞系中迷迭香酸能夠防止中波紫外線輻射誘導(dǎo)的損傷，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1 等炎癥介質(zhì)的生成，促進(jìn)保護(hù)性IL-10 的生成。此外，Rocha 等[17]通過建立角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足部局部炎癥水腫模型、肝臟缺血/再灌注模型和全身炎癥熱損傷模型，評價(jià)迷迭香酸口服或靜脈給藥的抗炎活性，與對照組相比，迷迭香酸治療組大鼠足部水腫減少約60%，可能是由于迷迭香酸通過降低促炎因子TNF-α、IL-6 和IL-1β 表達(dá)發(fā)揮抗炎活性。在肝缺血再灌注模型中，迷迭香酸可顯著降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶的血漿濃度。在全身炎癥熱損傷模型中，迷迭香酸可通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP9）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），降低多器官功能障礙標(biāo)志物。Ghasemzadeh Rahbardar 等[18]通過研究迷迭香酸對神經(jīng)性疼痛小鼠模型神經(jīng)炎癥環(huán)境的影響，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過減少COX-2、IL-1β、前列腺素E2和MMP2 等炎癥因子和氧化標(biāo)志物調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。

1.3 抗腫瘤作用

眾所周知，癌癥可嚴(yán)重威脅人類健康。而迷迭香酸對結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌等多種癌癥均具有調(diào)節(jié)作用。Cao 等[19]研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可以通過抑制腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞因子和NF-κB 通路，對肝癌具有治療作用，通過調(diào)節(jié)CD4+/CD8+的值和IL-2、γ-干擾素的分泌，抑制IL-6 和IL-10 表達(dá)，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2），上調(diào)Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 表達(dá)，從而有效抑制腫瘤生長。李宏等[20]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可下調(diào)Bcl-2基因和上調(diào)Bax基因，從而抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Karthikkumar 等[21]采用1,2-二甲肼誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸癌模型，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過影響大鼠體內(nèi)的抗氧化酶水平，調(diào)節(jié)結(jié)腸癌前的病變。Saiko 等[22]用迷迭香酸作用于人白血病HL-60 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過抑制核苷酸還原酶活性，減少dNTP 的產(chǎn)生，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。Han等[23]研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸通過誘導(dǎo)腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，降低MMP2 和MMP9 的表達(dá)，減少黏附及黏附分子如細(xì)胞間黏附分子-1、整合素β1 的表達(dá)，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。此外，在小鼠模型中，迷迭香酸可通過激活A(yù)MPK 顯著減少肺轉(zhuǎn)移性腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量。

1.4 抗微生物作用

迷迭香酸對細(xì)菌具有一定的抑制作用，迷迭香酸500 mmol/L 可以抑制葡萄球菌，且抑菌活性受pH 值及離子濃度影響[24]。Abedini 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸0.3～1.3 mg/mL 對金黃色葡萄球菌5001、路鄧葡萄球菌T26A3、嗜麥芽窄食單胞菌、糞腸球菌C159-6、銅綠假單胞菌ATCC27583、棒狀桿菌、包皮垢分枝桿菌5003 和沃氏葡萄球菌T12A12 均有抑制作用。迷迭香酸通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)，抑制細(xì)菌的Na+,K+-ATP 酶活性，從而抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和枯草芽孢桿菌，且不同細(xì)菌的抑制作用不同[26]。此外，迷迭香酸還具有抗病毒作用。在酸性條件下，迷迭香酸與亞硝酸鹽離子反應(yīng)得到6-硝基和6,6-二硝基迷迭香酸[27]。這些化合物在微摩爾水平可作為人類免疫缺陷病毒-1 整合酶抑制劑，抑制人T 細(xì)胞白血病MT-4 細(xì)胞中的病毒復(fù)制，提高抗整合酶抑制作用和抗病毒作用。

1.5 其他藥理作用

除以上作用外，迷迭香酸還具有神經(jīng)保護(hù)、抗血管生成、抗抑郁等作用。迷迭香酸的神經(jīng)保護(hù)和抗血管生成作用與其抗氧化性和抗炎性密切相關(guān)。Ren 等[28]通過體外神經(jīng)毒性細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，迷迭香酸的保護(hù)作用與減少活性氧產(chǎn)生和降低線粒體功能有關(guān)。在阿爾茨海默病大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)迷迭香酸具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能是由于其可以阻止β 淀粉樣蛋白引起的抗氧化失衡及膽堿能損傷[29]。Shang 等[30]研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠降低小鼠脊柱損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)炎癥因子NF-κB 和促炎因子，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Huang 等[31]選擇人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究迷迭香酸的抗血管生成作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可呈劑量相關(guān)性抑制包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、黏附和成管等血管生成過程，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)和IL-8 釋放。Mahmoud 等[32]也證明迷迭香酸通過抑制血管生成增強(qiáng)紫杉醇對乳腺癌治療效果。另外，有研究表明迷迭香酸具有抗抑郁作用。Lataliza 等[33]通過研究迷迭香酸對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型的影響，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過大麻素受體/過氧化物酶體增殖物活化受體γ 信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。此外，迷迭香酸還具有治療腸炎和痛風(fēng)等作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 迷迭香酸遞送系統(tǒng)的應(yīng)用

如前所述，迷迭香酸具有抗氧化、抗炎等多種藥理作用，可用于多種疾病的治療。但目前常用的劑型為粉末和溶液，難以滿足不同給藥途徑和疾病部位的需求。而且，迷迭香酸本身理化性質(zhì)的缺陷也限制了其在臨床上的應(yīng)用[34]。為了解決這些問題，研究者大多采用新型藥物載體進(jìn)行迷迭香酸的遞送，以提高其治療效果。

2.1 納米乳

納米乳是水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑等自發(fā)形成的乳劑，通常粒徑為1～100 nm，熱力學(xué)穩(wěn)定的透明或半透明的均相分散體系，具有增加難溶性藥物的溶解度，提高穩(wěn)定性、減少刺激性和增強(qiáng)緩釋和靶向作用等優(yōu)點(diǎn)[35]。Fachel 等[36-37]采用磷脂自乳化法和響應(yīng)面設(shè)計(jì)法制備了水包油型迷迭香酸納米乳，并通過殼聚糖進(jìn)行表面修飾，得到殼聚糖包被的迷迭香酸納米乳，鼻黏膜給藥研究結(jié)果表明，納米乳黏附性好，可延緩藥物釋放，滲透時(shí)間長，藥物在豬鼻黏膜的滲透/滯留率較高，且對神經(jīng)損傷的保護(hù)作用優(yōu)于腹腔注射途徑，提高了迷迭香酸在大腦中的生物利用度。進(jìn)一步證明迷迭香酸納米乳可通過降低活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生和一氧化氮水平，防止總硫醇含量的降低，顯著降低星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞壞死的改變[38]。Marafon 等[39]制備了迷迭香酸納米乳，評估在處方中添加非離子助表面活性劑聚山梨酯80 的局部應(yīng)用效果，結(jié)果顯示聚山梨酯80 對迷迭香酸在全皮膚中的保留/滲透有積極作用，可適用于抗衰老護(hù)膚品局部應(yīng)用的開發(fā)。Panya 等[40]通過對乳劑中α-生育酚與迷迭香酸的相互作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在O/W 乳劑中，迭香酸與α-生育酚表現(xiàn)出較強(qiáng)的協(xié)同作用，增加了咖啡酸的形成，導(dǎo)致乳劑的氧化穩(wěn)定性進(jìn)一步提高。Kittipongpittaya 等[41]考察了pH 對乳劑中迷迭香酸和α-生育酚抗氧化作用的影響，在pH 值為7 時(shí)，二者的協(xié)同抗氧化活性最強(qiáng)。綜上表明迷迭香酸可作為研究抗氧化劑在乳劑中的相互作用的工具。

納米乳屬于納米制劑的一種，其納米級粒子和油水混合體系，能夠增加藥物的溶解度、避開肝臟首關(guān)效應(yīng)等。迷迭香酸納米乳在鼻腔和經(jīng)皮給藥中具有一定的優(yōu)勢，但是納米乳的油含量不高可能導(dǎo)致其黏度低，在黏膜給藥部位的滯留有待提高。此外，納米乳的處方組成和穩(wěn)定性也是研究者需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。

2.2 脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒（solid lipidnano particles，SLN）是以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)膜中制成的納米粒給藥系統(tǒng)，具有良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性、靶向性、生物相容性及調(diào)節(jié)藥物釋放的特點(diǎn)[42]。Madureira 等[43]利用硬脂酸和巴西棕櫚蠟通過熱熔超聲法制備包載迷迭香酸的SLN（rosmarinic acid-loaded SLN，RA SLN），并考察二者在胃腸道中的釋放，結(jié)果表明消化道pH 和酶對RA SLN 有顯著影響。納米粒的電位在胃液模擬條件下增大，在小腸模擬條件下降低，尤其是巴西棕櫚蠟制備的RA SLN 在腸內(nèi)的粒徑顯著增大。在人結(jié)直腸腺癌Caco-2 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，對2 種類型的SLN 表現(xiàn)出相似的藥物攝取。然而，在Caco-2 細(xì)胞和人結(jié)腸癌HT29x 細(xì)胞的混合實(shí)驗(yàn)中，巴西棕櫚蠟制備的SLN的藥物攝取低于硬脂酸制備的SLN。Kuo 等[44]則采用5 種固體脂質(zhì)材料（蜂蠟、可可脂、甘油二山崳酸酯、甘油三癸酸酯、雙磷脂酰甘油）和表面活性劑大豆磷脂、聚山梨酯80 制備了W/O/W 型SLN，并將神經(jīng)生長因子、迷迭香酸、姜黃素、槲皮素進(jìn)行共載。然后，在SLN 表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白，增加對血腦屏障細(xì)胞的靶向性。結(jié)果表明，該納米?？山档退幬飳ρX屏障細(xì)胞的毒性，增加對血腦屏障細(xì)胞的靶向性，并通過抑制過表達(dá)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、應(yīng)激活化蛋白激酶和p38 絲裂原活化蛋白激酶，減少IL-6 分泌，增強(qiáng)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白和磷酸化ERK5 的表達(dá)，提高抗氧化應(yīng)激能力。另外，納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructure lipid carrier，NLC）與SLN 類似，但其處方中液體脂質(zhì)的加入更利于藥物的包載[42]。Chaiyana 等[45]制備了包載迷迭香酸提取物的NLC納米粒。該納米粒能夠控制藥物釋放，在豬皮膚中的釋放和滯留時(shí)間均優(yōu)于納米乳劑型，是用于迷迭香酸皮膚給藥的理想制劑。

據(jù)了解，開展這項(xiàng)活動(dòng)主要是讓結(jié)親干部與結(jié)親戶同學(xué)習(xí)、同娛樂，達(dá)到相互配合、相互扶持、相互融合的效果?；顒?dòng)中設(shè)置的節(jié)目由機(jī)關(guān)各科室工作人員各自負(fù)責(zé)，大家都拉著自己的“親戚”積極參加各項(xiàng)活動(dòng)，大家相互配合、優(yōu)劣互補(bǔ)、勁往一處使，玩中學(xué)，學(xué)中玩，現(xiàn)場氣氛異?；钴S。

脂質(zhì)納米粒使用天然或合成的類脂材料，具有良好的生物相容性，對藥物的釋放具有不同的調(diào)節(jié)作用。迷迭香酸脂質(zhì)納米粒子在靜脈注射、鼻腔給藥、透皮給藥和腸黏膜滲透等方面顯示出良好的效果。然而，迷迭香酸的疏水性不強(qiáng)，可能會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)納米粒存在藥物突釋和包封率較低的問題。而且，目前可使用的脂質(zhì)種類有限，無法較好解決藥物載藥量與緩釋性能間的矛盾。因此，迷迭香酸的衍生化修飾和性能優(yōu)異的載體材料對其脂質(zhì)納米粒的開發(fā)具有推動(dòng)作用。

2.3 聚合物膠束

聚合物膠束亦稱高分子膠束，主要是兩親性共聚物在水中通過自組裝驅(qū)動(dòng)力包載難溶性藥物，形成納米結(jié)構(gòu)的膠束溶液[46]。Arranz 等[47]利用蛋白膠束包載迷迭香酸，評價(jià)載體和功能成分間的相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)載體對藥物包封率有顯著影響，能夠發(fā)揮較好的生物學(xué)功能，表明蛋白載體作為迷迭香酸藥物載體的潛力。此外，迷迭香酸不但可以作為藥物活性分子，還可以成為膠束載體部分。Chung 等[48]通過酰胺反應(yīng)將聚乙二醇的氨基與迷迭香酸的羧基結(jié)合形成嵌段共聚物，該嵌段共聚物可以在緩沖液中自組裝形成粒徑為（63.5±4.0）nm的聚合物膠束，與靜脈注射的游離藥物相比，迷迭香酸聚合物膠束可更好地減輕結(jié)腸炎癥，抑制促炎因子的表達(dá)和產(chǎn)生。此外，該膠束可作為藥物載體，遞送地塞米松，在結(jié)腸炎模型中顯示出協(xié)同的治療效果。Liu 等[49]將迷迭香酸連接到多硫酸化丙烯-聚乙二醇聚合物上，自組裝成膠束遞送丹參酮IIA。該膠束可有效調(diào)節(jié)NF-κB 通路，降低血管細(xì)胞黏附分子-1 的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療動(dòng)脈粥樣硬化。

聚合物膠束具有熱力學(xué)穩(wěn)定性性，通過選擇親疏水嵌段的種類、比例等調(diào)節(jié)聚合物結(jié)構(gòu)，優(yōu)化藥物包載性能。迷迭香酸不但可以包載到聚合物膠束的內(nèi)部，也可作為載體材料的一部分，共遞送其他藥物，達(dá)到協(xié)同作用。此外，聚合物膠束可通過特異性靶向分子修飾或引入微環(huán)境敏感的連接鍵，達(dá)到更好地治療效果。然而，聚合物載體的選擇、體內(nèi)降解性能、體內(nèi)穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)與性能間的關(guān)系等制約著聚合物膠束的開發(fā)和利用。

2.4 高分子微/納米粒

基于生物可降解聚合物材料的高分子微/納米粒安全無毒，可將藥物包封于結(jié)構(gòu)內(nèi)部，是具有應(yīng)用前景的藥物載體[50-51]。殼聚糖生物相容性好，結(jié)構(gòu)利于改性，具有抗氧化和抗炎活性，可用于迷迭香酸遞送，發(fā)揮協(xié)同增效作用。Da Silva 等[52]利用殼聚糖納米粒保護(hù)生物活性抗氧化劑的特征，制備載迷迭香酸的納米粒，從而實(shí)現(xiàn)安全和創(chuàng)新的治療。在pH 值為5.8 時(shí)，通過一定比例的三聚磷酸鈉離子凝膠法制備殼聚糖納米粒包載迷迭香酸，并通過光子相關(guān)光譜、掃描電子顯微鏡、高效液相色譜和抗氧化活性等方法進(jìn)行表征，結(jié)果表明制備的納米粒為300 nm 左右的光滑球形粒子，迷迭香酸載藥量達(dá)到40%，具有較好的抗氧化活性。眼部遞送研究發(fā)現(xiàn)，納米粒對人視網(wǎng)膜上皮ARPE-19 細(xì)胞及人角膜上皮HCE-T 細(xì)胞安全無毒，在HCE-T 細(xì)胞和IARPE-19 細(xì)胞的單分子層滲透實(shí)驗(yàn)表觀滲透系數(shù)分別為（3.41±0.99）×10-5和（3.39±0.18）×10-5，具有緩釋藥物的特點(diǎn)[53]。Casanova 等[54]采用噴霧干燥法制備了粒徑為4～7 μm 的迷迭香酸殼聚糖微粒，可以控制藥物的釋放速率，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的局部遞送。此外，聚乳酸/羥基乙酸 [poly(D,L-lactic-co-glycolic acid)，PLGA] 是一種最常用的生物降解聚合物，通常采用丙交酯和乙醇酸開環(huán)共聚的方法合成。García-Melero 等[55]利用PLGA 為載體材料，包載迷迭香酸，制備70～100 nm 的納米粒，該納米?？梢钥刂扑幬锞徛尫牛哂辛己玫淖杂苫宄芰?，不影響細(xì)胞增殖活性，并且可增強(qiáng)細(xì)胞攝取。以上結(jié)果均為迷迭香酸納米粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

高分子微/納米粒是緩控釋藥物遞送應(yīng)用的理想選擇，可以包載不同性質(zhì)的藥物分子，保護(hù)藥物不被降解和改變體內(nèi)代謝分布，容易通過多種途徑給藥。迷迭香酸高分子微粒遞送系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)迷迭香酸的控釋和緩釋曲線，改善滲透性，具有傷口愈合、抗炎和神經(jīng)保護(hù)等作用，可用于眼部、皮膚、靜脈注射等途徑給藥。但與聚合物膠束類似，高分子材料種類、功能化修飾手段、體內(nèi)安全性及藥物性質(zhì)與高分子材料間的作用等仍需進(jìn)行深入研究。

2.5 接枝聚合物

天然聚合物，如蛋白質(zhì)和多糖等，是一種生物降解和生物相容性的生物材料，廣泛用于藥物遞送和組織工程[56]。將活性單體或化合物接枝到聚合物上，利用其優(yōu)良性質(zhì)能夠達(dá)到更好的生物活性。Ge等[57]通過化學(xué)反應(yīng)首次將迷迭香酸偶聯(lián)到明膠骨架上，然后用甘油增塑，雙醛黃原膠交聯(lián)，制備出迷迭香酸-明膠生物降解膜，結(jié)果表明，該膜劑具有良好的耐水性、較強(qiáng)的機(jī)械性能和優(yōu)良的紫外線阻隔能力。迷迭香酸的引入使明膠膜的抗氧化和抗菌活性增強(qiáng)，在醫(yī)藥和食品包裝領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。Huerta-Madro?al 等[58]將不同量的迷迭香酸連接到殼聚糖上，合成新型水溶性殼聚糖-迷迭香酸共軛物（chitosan-rosmarinic acid conjugates，CSRA）。CSRA 能夠清除自由基、提高抗菌能力、減弱紫外線誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞損傷和活性氧的產(chǎn)生，在皮膚應(yīng)用中具有較好的潛力。此外，基于迷迭香酸的藥理活性，Zhang 等[59]通過殼聚糖或衍生物與迷迭香酸或迷迭香酸鹽連接，合成了系列接枝聚合物。所有聚合物均能顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7 細(xì)胞中一氧化氮和TNF-α 的產(chǎn)生，且無細(xì)胞毒性。以上結(jié)果表明，與迷迭香酸接枝的殼聚糖衍生物具有良好的抗氧化和抗炎性能。

接枝聚合物是一種獨(dú)特的藥物形式，通過化學(xué)鍵或交聯(lián)劑將藥物連接到不同的聚合物鏈上，穩(wěn)定性好、載藥量高，還能夠特異性控制藥物釋放。研究者主要將迷迭香酸與殼聚糖等聚合物連接，增強(qiáng)其抗炎抗菌作用。目前，接枝聚合物中常用的化學(xué)鍵或連接鍵有限，不同聚合物及連接鍵對藥物分子的釋放、體內(nèi)動(dòng)力學(xué)及作用研究較淺，且通常缺乏對比性研究。

2.6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體主要是由磷脂和膽固醇組成的雙層納米顆粒，生物相容性好，易于跨膜，可包載親水性和親脂性藥物，是一種非常有應(yīng)用潛力的藥物載體。Yücel 等[60]制備了載迷迭香酸的脂質(zhì)體和納米球，其包封率分別為55.6%和43.4%，穩(wěn)定性好，具有更好的抗氧化活性。進(jìn)而對迷迭香酸醇質(zhì)體和脂質(zhì)體的經(jīng)皮應(yīng)用有效性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體能夠一定程度控制迷迭香酸的釋放，在不同溫度下儲(chǔ)存3個(gè)月后穩(wěn)定性降低。然而，透皮滲透和酶抑制性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體包載迷迭香酸比脂質(zhì)體更有效[61]。Baranauskaite 等[62]將迷迭香酸包載到脂質(zhì)體以提高其溶解性和穩(wěn)定性。采用無胃蛋白酶人工胃液籃法測定載藥脂質(zhì)體中藥物的溶出行為，驗(yàn)證其良好的穩(wěn)定性。Subongkot 等[63]開發(fā)了含有油酸、亞油酸和亞麻酸的脂肪酸脂質(zhì)體，以提高迷迭香酸的皮膚滲透性。所制備脂質(zhì)體粒徑約50 nm，載藥量達(dá)到24.02%，脂肪酸能夠顯著促進(jìn)載藥脂質(zhì)體的皮膚滲透率。激光共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體會(huì)附著在皮膚上，然后釋放包載的迷迭香酸透過皮膚。這表明含脂肪酸的脂質(zhì)體能夠增加迷迭香酸的透皮效率。

脂質(zhì)體是雙分子層的囊泡結(jié)構(gòu)，疏水性藥物分子裝載到磷脂層中。而脂質(zhì)納米粒是由單硬脂酸甘油酯等固體或液體脂質(zhì)和表面活性劑組成的實(shí)心納米粒，藥物分散在脂質(zhì)中。因此，脂質(zhì)體與脂質(zhì)納米粒相似，也會(huì)面臨包封率低、突釋和泄露的問題。但迷迭香酸脂質(zhì)體的生物活性優(yōu)于游離藥物，在透皮給藥中具有較好的前景。

2.7 其他遞送載體

新型載體遞送系統(tǒng)能夠改善藥物的性質(zhì)，便于給藥，提高穩(wěn)定性和生物利用度。除了上述介紹的遞送系統(tǒng)外，環(huán)糊精包合物、囊泡、磷脂復(fù)合物、凝膠和聚合物植入劑等也用于迷迭香酸的遞送[39,64-67]。環(huán)糊精與藥物能夠形成包合物、非包合物、共軛物和絡(luò)合物，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和吸收。迷迭香酸主要以1∶1插入環(huán)糊精的腔內(nèi)，形成包合物[64,68]。Fateminasab等[68]制備了迷迭香酸與β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精的包合物，迷迭香酸在15～25 ℃溶解度呈線性增加。此外，β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精的絡(luò)合可顯著降低迷迭香酸對紫外光輻射的光敏性，具有較長的半衰期（389.76～491.84 min）?？寡趸钚詫?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)迷迭香酸加入到環(huán)糊精腔時(shí)，在一定藥物濃度內(nèi)抗氧化活性都有輕微的下降，推測包合物的形成可使迷迭香酸的某些羥基被掩蓋。然而，也有研究表明，環(huán)糊精絡(luò)合可增強(qiáng)迷迭香酸自由基清除力、銅還原抗氧化能力和氧自由基吸收能力，這與絡(luò)合物中迷迭香酸的高水溶性、防止快速氧化及分子內(nèi)氫鍵的形成有關(guān)[69-70]。此外，Rodríguez-Luna 等[71]將迷迭香酸載入傳遞體，然后加入到卡波姆中，制備成凝膠，并評價(jià)其在銀屑病樣皮膚炎癥小鼠體內(nèi)的抗炎活性，該凝膠劑對迷迭香酸氧化指數(shù)和抗氧化活性具有較好保護(hù)作用，可顯著降低穿孔水腫、TNF-α和IL-6 水平。Vieira 等[67]研制了負(fù)載迷迭香酸的PLGA 眼用聚合物植入劑，用于治療眼內(nèi)新生血管，結(jié)果顯示迷迭香酸植入劑安全性好，在玻璃體內(nèi)持續(xù)6 周釋放藥物，能夠顯著減少新血管形成，表明其在眼科疾病中預(yù)防新生血管的應(yīng)用潛力。

綜上，這些遞送載體系統(tǒng)均能提高迷迭香酸的溶解度、滲透性、穩(wěn)定性和生物利用度等，促進(jìn)其應(yīng)用潛力。然而，載體組成和制備方法等變量可改變給藥系統(tǒng)的載藥特性及體內(nèi)外作用。目前很多研究僅進(jìn)行了體外的研究，體內(nèi)作用效果、藥動(dòng)學(xué)和體內(nèi)組織分布等研究較少。

3 結(jié)語與展望

目前，醫(yī)藥研究者們?nèi)找骊P(guān)注具有藥理活性的天然化合物的開發(fā)。如前所述，迷迭香酸能夠通過多種機(jī)制發(fā)揮抗炎、抗氧化活性、抗腫瘤等藥理學(xué)作用[72]，代表性作用機(jī)制見圖2，已成為一種極具開發(fā)前景的新型候選藥物[73-74]。

圖2 迷迭香酸代表性藥理作用機(jī)制Fig. 2 Representative pharmacological mechanism of rosmarinic acid

迷迭香酸多樣的藥理學(xué)作用可用于不同的疾病部位，但這也導(dǎo)致現(xiàn)有簡單劑型無法充分發(fā)揮它的作用。此外，迷迭香酸在體內(nèi)能夠以不同形式的快速代謝，包括水解、甲基化、硫酸化、葡萄糖醛酸偶聯(lián)等[75]。但是其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在報(bào)道中有所差異，如達(dá)峰時(shí)間 [（0.19 ± 0.06）、（1.08±0.38）、（0.74±0.12）h]和最大血藥濃度[（1 087.64 ± 572.72）、（48.67±11.24）、（37.19±13.85）ng/mL][76-78]。迷迭香酸口服絕對生物利用度較低，一般不超過5%[76,79]，這可能與胃腸道水解、通過腸上皮膜的滲透性差及肝臟的首關(guān)效應(yīng)有關(guān)，其表觀滲透系數(shù)為（0.20±0.05）×10-6cm/s 也證明迷迭香酸的滲透率較低[80]。

藥物遞送系統(tǒng)能夠增強(qiáng)迷迭香酸的溶解度和滲透性，改變體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征，提高生物利用度。負(fù)載迷迭香酸的磷脂復(fù)合物最大血藥濃度和藥-時(shí)曲線下面積（1 063.299 ng/mL、183 569.927 ng·min/mL）比游離藥物（327.068 ng/mL 和 83 670.936 ng·min/mL）顯著提高[81]，聚乙二醇納米粒的半衰期和平均滯留時(shí)間也增加4 倍以上[46]。當(dāng)前研究中多以乳劑、納米粒、膠束、脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物等遞送載體為主，雖然這些遞送系統(tǒng)的配比和處方等會(huì)影響制劑性質(zhì)和藥物效果，但是經(jīng)藥物載體包載后，迷迭香酸的理化性質(zhì)和抗氧化、抗炎、抗菌等藥理學(xué)活性得到顯著改善。

迷迭香酸的新劑型和結(jié)構(gòu)衍生物旨在提高生物利用度和減少毒性。目前，雖然自然界中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多效果較好的迷迭香酸衍生物，但是這些發(fā)現(xiàn)往往是無規(guī)律可循[82]。今后應(yīng)通過對其作用機(jī)制的深入研究，有針對性地進(jìn)行迷迭香酸結(jié)構(gòu)修飾，并系統(tǒng)考察基于衍生物給藥系統(tǒng)的影響因素和不同藥理作用。此外，大多研究主要采用包合物、乳劑等常規(guī)的載體系統(tǒng)遞送迷迭香酸，用于不同途徑的給藥。后續(xù)應(yīng)著重考慮疾病部位的生理環(huán)境（如炎癥部位的活性氧增多等）和不同給藥途徑特點(diǎn)（如口服跨膜吸收和肺吸入的適宜粒徑等），設(shè)計(jì)可控釋放的迷迭香酸給藥系統(tǒng)。當(dāng)前迷迭香酸給藥系統(tǒng)在攝取入胞、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等細(xì)胞水平作用機(jī)制和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征等方面仍缺乏深入研究，在后續(xù)研究中應(yīng)選擇合適的體外評價(jià)模型和體內(nèi)評價(jià)方法，完善迷迭香酸給藥系統(tǒng)作用機(jī)制和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的研究基礎(chǔ)，對未來迷迭香酸的開發(fā)和利用尤為重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突