吳秀秀 胡文勝 徐峰

[摘要]?目的?探討妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生早產(chǎn)兒凝血功能指標與胎齡的關(guān)系及干預(yù)措施。方法?選取2017年3月至2018年10月溫州市中心醫(yī)院收治的80例妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒作為觀察組，同期選取120例健康產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒作為對照組，比較兩組早期早產(chǎn)兒、中期早產(chǎn)兒和晚期早產(chǎn)兒的凝血功能指標，并分析觀察組中凝血指標與胎齡的關(guān)系。按照治療方法不同將觀察組分為觀察1組（n=46）和觀察2組（n=34）。觀察1組采用微劑量肝素+常規(guī)治療，觀察2組采用常規(guī)治療，比較觀察組不同治療方案患兒凝血功能指標和顱內(nèi)出血發(fā)生率。結(jié)果?兩組的中期早產(chǎn)兒和晚期早產(chǎn)兒的凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated?partial?thrombin?time，APTT）均短于早期早產(chǎn)兒，D-二聚體（D-dimer，D-D）水平均低于早期早產(chǎn)兒，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平均高于早期早產(chǎn)兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中，觀察組早期早產(chǎn)兒、中期早產(chǎn)兒、晚期早產(chǎn)兒的PT、APTT均長于對照組，D-D水平均高于對照組，F(xiàn)IB均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。先兆子癇和子癇PT、APTT均長于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，D-D均高于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，F(xiàn)IB均低于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；子癇患者的PT、APTT均長于先兆子癇患者，D-D高于先兆子癇患者，F(xiàn)IB低于先兆子癇患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，觀察組中PT、APTT、D-D與胎齡均呈負相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)IB與胎齡呈正相關(guān)（P<0.05）。治療前，觀察1組和觀察2組的凝血功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組PT、APTT均短于治療前，D-D水平均低于治療前，F(xiàn)IB水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察2組的PT、APTT均長于觀察1組，D-D水平高于觀察1組，F(xiàn)IB水平低于高于觀察1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察1組和觀察2組顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生早產(chǎn)兒凝血功能顯著改變，且與疾病類型、胎齡有關(guān)，給予微劑量肝素聯(lián)合常規(guī)治療可改善凝血功能且安全性較高，值得臨床普及應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]?妊娠期高血壓疾??；早產(chǎn)兒；凝血功能指標；胎齡；臨床干預(yù)

[中圖分類號]?R446.11+1；R722.6??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.010

Analysis?of?coagulation?function?in?preterm?infants?born?to?mothers?with?hypertensive?disorder?during?pregnancy

WU?Xiuxiu1，?HU?Wensheng2，?XU?Feng3

1.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Hangzhou?First?Peoples?Hospital，?Hangzhou?310008，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Wenzhou?Central?Hospital，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?relationship?between?coagulation?indicators?and?gestational?age?in?preterm?infants?born?to?mothers?with?hypertensive?disorders?of?pregnancy?and?interventions.?Methods?A?total?of?80?preterm?infants?born?to?mothers?with?hypertensive?disorders?in?pregnancy?admitted?to?Wenzhou?Central?Hospital?from?March?2017?to?October?2018?were?selected?as?the?observation?group，?and?120?preterm?infants?born?to?healthy?mothers?were?selected?as?the?control?group?in?the?same?period.?The?coagulation?function?indexes?of?early?preterm，?middle?preterm?and?late?preterm?infants?in?the?two?groups?were?compared，?and?the?relationship?between?coagulation?indexes?and?gestational?age?in?the?observation?group?was?analyzed.?The?observation?groups?were?divided?into?observation?group?1?（n=46）?and?observation?group?2?（n=34）?according?to?the?different?treatment?methods.?The?coagulation?indexes?and?the?incidence?of?intracranial?haemorrhage?were?compared?between?the?different?treatment?regimens.?Results?The?prothrombin?time?（PT）?and?activated?partial?thrombin?time?（APTT）?were?shorter，?the?D-dimer?（D-D）?level?was?lower?and?the?fibrinogen?（FIB）?level?was?higher?in?both?groups?than?those?in?the?early?preterm?infants.?The?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?Among?them，?PT?and?APT?of?early?preterm，?middle?preterm?and?late?preterm?infants?in?the?observation?group?were?longer?than?those?in?the?control?group，?the?D-D?levels?were?higher?than?those?in?the?control?group?and?the?FIB?were?lower?than?those?in?the?control?group，?and?the?differences?were?all?statistically?significant?（P<0.05）.?Pre-eclampsia?and?eclampsia?PT?and?APTT?were?all?longer，?D-D?was?higher?and?FIB?was?lower?in?women?with?gestational?hypertension，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?PT?and?APTT?were?longer?in?patients?with?eclampsia?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?D-D?was?higher?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?and?FIB?was?lower?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?PT?and?APTT?were?longer?in?patients?with?eclampsia?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?D-D?was?higher?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?and?FIB?was?lower?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?Pearson?correlation?analysis?showed?that?PT，?APTT?and?D-D?were?negatively?correlated?with?gestational?age?（P<0.05）?and?FIB?was?positively?correlated?with?gestational?age?（P<0.05）?in?the?observation?group.?Before?treatment，?there?was?no?statistically?significant?difference?between?the?coagulation?function?indexes?of?observation?group?1?and?observation?group?2?（P>0.05）.?After?treatment，?PT?and?APTT?in?both?groups?were?shorter?than?before?treatment，?D-D?levels?were?lower?than?before?treatment?and?FIB?levels?were?higher?than?before?treatment，?all?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?PT?and?APTT?of?observation?2?group?were?higher?than?that?of?observation?1?group，?the?D-D?level?was?higher?than?that?of?observation?1?group，?and?the?FIB?level?was?lower?than?that?of?observation?1?group，?all?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?incidence?of?intracranial?haemorrhage?between?observation?group?1?and?observation?group?2?（P>0.05）.?Conclusion?The?coagulation?function?of?preterm?infants?born?with?hypertensive?disorders?in?pregnancy?is?significantly?altered，?and?is?related?to?the?type?of?disease?and?gestational?age.?The?combination?of?conventional?treatment?with?microdose?heparin?can?improve?coagulation?function?with?a?high?safety?profile?and?is?worthy?of?widespread?clinical?use.

[Key?words]?Hypertensive?disorder?during?pregnancy;?Premature?infants;?Coagulation?function?indicators;?Fetal?age;?Clinical?intervention

妊娠期高血壓疾病是妊娠期的特有疾病，可對母體及胎兒健康產(chǎn)生極大危害。據(jù)統(tǒng)計，我國妊娠期高血壓疾病發(fā)病率較高，可導(dǎo)致早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[1]。另有研究顯示，早產(chǎn)兒由于各項機能發(fā)育狀態(tài)不佳，可出現(xiàn)多種生理學(xué)功能紊亂的情況，如凝血功能障礙、呼吸系統(tǒng)功能差等，尤其是凝血功能障礙與早產(chǎn)兒胎齡、胎兒發(fā)育情況有密切關(guān)系[2-4]。但妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生早產(chǎn)兒的凝血功能是否有明顯異常及其干預(yù)措施仍有待深入探討。鑒于此，本研究對妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生早產(chǎn)兒凝血功能指標與胎齡的關(guān)系及干預(yù)措施進行了探討。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2017年3月至2018年10月溫州市中心醫(yī)院收治的80例妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒作為觀察組，同期選取120例健康產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒作為對照組，進行回顧性分析。納入標準：①觀察組均符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第8版）》[5]妊娠期高血壓疾?。òㄈ焉锲诟哐獕?、先兆子癇、子癇）診斷標準患者所生早產(chǎn)兒；②對照組均為健康孕婦所生早產(chǎn)兒；③20歲≤產(chǎn)婦年齡<35歲；④一般資料完整。排除標準：①妊娠前即存在高血壓疾病者；②產(chǎn)婦合并其他類型妊娠期疾病者；③產(chǎn)婦合并其他類型系統(tǒng)性疾病者；④早產(chǎn)兒存在先天性發(fā)育畸形或功能障礙；⑤早產(chǎn)兒非自然妊娠所生或雙胎、多胎者。對照組中，男68例，女52例，出生日齡2h～3.5d，平均（1.50±0.31）d，胎齡29～37+6周，平均（35.41±1.30）周，產(chǎn)婦年齡20～34歲，平均（26.72±2.40）歲，早期早產(chǎn)兒（胎齡<32周）27例，中期早產(chǎn)兒（32周≤胎齡<36周）61例，晚期早產(chǎn)兒（36周≤胎齡<38周）32例。觀察組中，男43例，女37例，出生日齡2h～3d，平均（1.52±0.33）d，胎齡29～37+6周，平均（35.42±1.28）周，產(chǎn)婦年齡20～34歲，平均（26.74±2.38）歲。其中妊娠期高血壓53例，先兆子癇22例，子癇5例；早期早產(chǎn)兒19例，中期早產(chǎn)兒40例，晚期早產(chǎn)兒21例。按照治療方法不同，將觀察組分為觀察1組（n=46）和觀察2組（n=34）。觀察1組中，男25例，女21例，出生日齡2h～3d，平均（1.53±0.31）d，胎齡29～37+6周，平均（35.41±1.26）周，產(chǎn)婦年齡20～34歲，平均（26.80±2.40）歲；早期早產(chǎn)兒11例，中期早產(chǎn)兒23例，晚期早產(chǎn)兒12例；觀察2組中，男18例、女16例，出生日齡2h～3d，平均（1.51±0.34）d，胎齡29～37+6周，平均（35.43±1.31）周，產(chǎn)婦年齡20～34歲，平均（26.66±2.37）歲；早期早產(chǎn)8例，中期早產(chǎn)17例，晚期早產(chǎn)9例。對照組和觀察組、觀察1組和觀察2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過溫州市中心醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：202210271430000170106）。

1.2??方法

于入院后當天采用日本希森美康XS-500i型血液分析儀檢測兩組的凝血功能（觀察組治療后再次檢測），包括凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated?partial?thrombin?time，APTT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。

觀察2組給予常規(guī)治療：維生素K1（生產(chǎn)單位：山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H11021167，規(guī)格：1ml∶10mg）、酚磺乙胺（生產(chǎn)單位：江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字H32024111，規(guī)格：2ml∶0.25g）按照使用說明書給藥，持續(xù)3d。觀察1組給予微劑量肝素（生產(chǎn)單位：常州千紅生化制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20173075，規(guī)格：10ml∶1000U）+常規(guī)治療。微劑量肝素治療：普通肝素每次10U/kg，溶于2ml生理鹽水中靜脈注射，每8h給藥1次，持續(xù)3d；常規(guī)治療同觀察1組。同時給予氧療、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、抗感染、微量喂養(yǎng)和靜脈營養(yǎng)等治療。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，多樣本比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Pearson相關(guān)性分析凝血功能指標與胎齡相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組不同胎齡早產(chǎn)兒的凝血功能指標對比

兩組的中期早產(chǎn)兒和晚期早產(chǎn)兒的PT、APTT均短于早期早產(chǎn)兒，D-D水平均低于早期早產(chǎn)兒，F(xiàn)IB水平均高于早期早產(chǎn)兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中，觀察組早期早產(chǎn)兒、中期早產(chǎn)兒、晚期早產(chǎn)兒的PT、APT均長于對照組，D-D水平均高于對照組，F(xiàn)IB均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??觀察組不同疾病類型早產(chǎn)兒的凝血功能指標比較

先兆子癇和子癇PT、APTT均長于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，D-D均高于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，F(xiàn)IB均低于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；子癇患者的PT、APTT均長于先兆子癇患者，D-D高于先兆子癇患者，F(xiàn)IB低于先兆子癇患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3??觀察組中凝血功能指標與胎齡的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，觀察組中PT、APTT、D-D與胎齡均呈負相關(guān)（r=–0.673、–0.682、–0.796，P<0.05），F(xiàn)IB與胎齡呈正相關(guān)（r=0.833，P<0.05）。

2.4??觀察1組和觀察2組治療前后凝血功能指標比較

治療前，兩組的凝血功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組PT、APTT均短于治療前，D-D水平均低于治療前，F(xiàn)IB水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察2組的PT、APTT均長于觀察1組，D-D水平高于觀察1組，F(xiàn)IB水平低于觀察1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5??觀察1組和觀察2組顱內(nèi)出血發(fā)生率比較

兩組顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為19.57%（9/46）、17.65%（6/34），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.042，P=0.837）。

3??討論

妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制包括遺傳易感性學(xué)說、胎盤缺血學(xué)說、免疫適應(yīng)不良學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說等[6-7]，有研究指出妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生新生兒可出現(xiàn)不同程度的凝血功能障礙，尤其在早產(chǎn)兒中凝血功能障礙的發(fā)生風(fēng)險更高，程度更嚴重，對新生兒危害較大[8]。

本研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生的不同胎齡早產(chǎn)兒凝血功能均有改變，且妊娠期高血壓疾病、健康母親所生的早產(chǎn)兒凝血功能指標也會隨著胎齡的增加而改善；另外，妊娠期高血壓疾病所生早產(chǎn)兒的凝血功能與母親疾病類型、嚴重程度均有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，隨著妊娠期高血壓疾病的不斷加重，早產(chǎn)兒PT、APTT均逐漸延長，D-D均逐漸升高，F(xiàn)IB則逐漸下降，提示妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生早產(chǎn)兒的凝血功能與母親疾病類型、嚴重程度均有關(guān)，同時本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒的胎齡越小，凝血功能異常程度越嚴重。有研究指出，對妊娠期高血壓疾病應(yīng)當積極延長孕周，對于促進胎兒發(fā)育、降低新生兒凝血功能障礙發(fā)生率有積極作用[9-10]?？偨Y(jié)相關(guān)報道，分析導(dǎo)致本研究結(jié)果的原因，主要有以下幾點。首先，早產(chǎn)兒由于網(wǎng)狀內(nèi)皮結(jié)構(gòu)系統(tǒng)未完善發(fā)育，凝血系統(tǒng)也處于低活性狀態(tài)，維生素K依賴的凝血因子分泌缺乏，可增加凝血功能障礙的發(fā)生風(fēng)險，且其與胎齡有關(guān)[11]。其次，妊娠期高血壓疾病可出現(xiàn)胎盤功能障礙和胎盤組織損傷，使得膠原釋放入血引發(fā)凝血功能異常，且其改變與病情嚴重程度及胎齡均有關(guān)[12]；最后，重度妊娠期高血壓疾病可損傷胎盤組織并借此激活外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂，此類患者所生的早產(chǎn)兒大多胎齡較小，且凝血功能損傷嚴重[13]。

此外，本研究結(jié)果顯示，對妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒在實施對癥支持治療的同時給予微劑量肝素可改善其凝血功能，且安全可靠。肝素可滅活凝血酶及其他一些凝血因子，還可抑制凝血系統(tǒng)的激活，促進微血栓溶解[14]。研究指出，妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生早產(chǎn)兒中FIB合成缺乏，可影響凝血過程，增加顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險，且其濃度越低患兒出血的風(fēng)險越高[15]。相比于健康母親所生早產(chǎn)兒，妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒機體多處于高凝狀態(tài)，循環(huán)中產(chǎn)生大量微血栓，可出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進，纖溶酶可降解交聯(lián)纖維蛋白，進而產(chǎn)生大量D-D，導(dǎo)致惡性循環(huán)[16]。采用微劑量肝素既可保證新生兒的安全性，又可抑制D-D的產(chǎn)生，控制微血栓形成，因而可發(fā)揮理想的療效且不會增加顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險。

綜上，妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦所生的早產(chǎn)兒凝血功能有顯著改變，且均與胎齡、母親疾病嚴重程度有關(guān)。臨床上應(yīng)針對妊娠期高血壓疾病患者實施積極支持治療以延長孕周，并給予微劑量肝素以改善凝血功能，安全可靠，值得臨床普及應(yīng)用。

[參考文獻][1] 張小松.?世界衛(wèi)生組織關(guān)于孕前及孕期補鈣預(yù)防子癇前期及其并發(fā)癥的推薦建議[J].?中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，?2020，?23（8）：?568–569.

[4] BESEND?RFER?M，?M?LLER?H，?WEISS?C，?et?al.?Association?of?clinical?factors?with?postoperative?complications?of?esophageal?atresia[J].?Pediatr?Neonatol，?2021，?62（1）：?55–63.

[14] LIU?Y，?CHAI?Y，?RONG?Z，?et?al.?Prognostic?value?of?ionized?calcium?levels?in?neonatal?sepsis[J].?Ann?Nutr?Metab，?2020，?76（3）：?193–200.