魏明龍，黃啟良，程雪健，鄭 麗，李鳳敏，曹立冬（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所，北京 100193）

農(nóng)藥在保障糧食產(chǎn)量與品質(zhì)中有著至關(guān)重要的作用，傳統(tǒng)劑型改良和研制新劑型是實(shí)現(xiàn)作物化學(xué)保護(hù)比較迅速、有效的途徑[1]。農(nóng)藥原藥是由各類農(nóng)藥中間體及基礎(chǔ)化工產(chǎn)品經(jīng)化學(xué)合成或者其他技術(shù)所制備[2]，需要加工成適宜劑型才能應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)，劑型加工是農(nóng)藥商品化生產(chǎn)和推廣的前提[3]，而適宜的劑型設(shè)計(jì)需要綜合考慮原藥理化性質(zhì)、應(yīng)用性能（如有效性與安全性）、加工成本等因素，其物理性質(zhì)對(duì)制劑活性有很大的影響，尤其是熔點(diǎn)的高低影響原藥在劑型加工中的粒徑尺度[4]，同時(shí)對(duì)其劑型有一定的決定作用，如加工懸浮劑的原藥室溫下最好為固態(tài)，通常熔點(diǎn)需要在60℃以上[5]。部分原藥熔點(diǎn)較低，對(duì)懸浮劑的生產(chǎn)和應(yīng)用構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)[6]。2020年美國化學(xué)會(huì)（ACS）第246屆會(huì)議以低熔點(diǎn)原藥為主題，強(qiáng)調(diào)了解決低熔點(diǎn)原藥給制劑加工帶來的問題的重要性[7]。同時(shí)農(nóng)藥在我國實(shí)行登記管理制度，隨著環(huán)境保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)，我國農(nóng)藥登記管理對(duì)劑型環(huán)境相容性要求日趨嚴(yán)格[8]，傳統(tǒng)劑型逐漸被水性、粒狀、緩控釋、省力化劑型替代[9]。懸浮劑兼具乳油、可濕性粉劑的優(yōu)點(diǎn)，制備過程全封閉，沒有粉塵污染，很少或不使用有機(jī)溶劑，是具有“劃時(shí)代”意義的新劑型[10]。莊占興等[11]指出，對(duì)于農(nóng)藥水懸浮劑在貯存中穩(wěn)定性問題、解決方法及影響因素還可以從物理化學(xué)角度去探討。對(duì)于低熔點(diǎn)原藥（常溫下熔點(diǎn)低于60℃）在水性、粒狀、緩控釋、省力化劑型加工方面面臨諸多挑戰(zhàn)[12]，低熔點(diǎn)原藥在研磨制劑過程中會(huì)產(chǎn)生局部高溫，還會(huì)導(dǎo)致砂磨口堵塞等問題，所以很難通過常規(guī)的研磨方法將這些原藥制成懸浮劑[13]。

早期國內(nèi)的農(nóng)藥劑型加工工藝和生產(chǎn)設(shè)備比較簡(jiǎn)陋，生產(chǎn)的劑型種類相對(duì)單一，大部分原藥都是生產(chǎn)成乳油使用，助劑種類少，性能差，導(dǎo)致農(nóng)藥使用效率和制劑效果均不好[14]。近年來，隨著膠體與界面化學(xué)、表面活性化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的快速發(fā)展，我國農(nóng)藥行業(yè)進(jìn)展也十分迅速，技術(shù)的發(fā)展帶來了制劑水平的提高和環(huán)境友好度的契合[15]。馮建國等[16]指出，水基化劑型已經(jīng)成為趨勢(shì)，并且強(qiáng)調(diào)懸浮劑和水乳劑的重要性。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，勞動(dòng)力成本增大，如何高效、省力、精簡(jiǎn)化使用農(nóng)藥成為了目前的研究熱點(diǎn)[17]?？煞稚⒂蛻腋?、水分散粒劑、泡騰片劑、顆粒劑、展膜油劑、熱霧劑、超低容量液劑等高效和省力劑型受到人們一致認(rèn)同[18]。在實(shí)際應(yīng)用過程中，由于農(nóng)藥品種、理化性質(zhì)以及使用目的不同，對(duì)農(nóng)藥實(shí)現(xiàn)緩釋和控釋同樣有著十分重大的意義，微囊懸浮劑的開發(fā)能夠有效地實(shí)現(xiàn)控釋和緩釋的效果[19]。縱觀國內(nèi)外農(nóng)藥整個(gè)發(fā)展史，農(nóng)藥劑型正向著環(huán)保、省力、精簡(jiǎn)化的方向發(fā)展。

克服原藥低熔點(diǎn)問題，用懸浮劑、水乳劑、微囊懸浮劑、可分散油懸浮劑等環(huán)境友好型制劑替代乳油、可濕性粉劑等，可以產(chǎn)生巨大的環(huán)境效益和一定的經(jīng)濟(jì)效益。根據(jù)原藥熔點(diǎn)高低，或者克服熔點(diǎn)問題將原藥劑型多樣化，符合農(nóng)藥減量政策，同時(shí)更加環(huán)保[20]。本文基于我國農(nóng)藥登記產(chǎn)品信息，對(duì)登記前20位的低熔點(diǎn)原藥劑型情況進(jìn)行分析，綜述低熔點(diǎn)原藥劑型加工研究進(jìn)展，探討低熔點(diǎn)農(nóng)藥懸浮劑等水基化劑型加工中關(guān)鍵技術(shù)問題，為新形勢(shì)下我國低熔點(diǎn)原藥劑型設(shè)計(jì)及產(chǎn)品升級(jí)換代提供思路和技術(shù)依據(jù)。

1 低熔點(diǎn)原藥劑型研發(fā)與登記情況分析

本文分析了目前市面上常見的126種低熔點(diǎn)（＜60℃）原藥，并統(tǒng)計(jì)了登記量最多的前20種低熔點(diǎn)農(nóng)藥原藥及劑型，如表1和圖1所示。

圖1 登記量前20 低熔點(diǎn)原藥的劑型占比

表1 登記量前20 種低熔點(diǎn)農(nóng)藥熔點(diǎn)及登記量

目前國內(nèi)所登記的乙草胺劑型中乳油占比最高，為79.69%；其次為可濕性粉劑，占比11.72%；水乳劑占比為4.69%，其他劑型如懸浮劑、微囊懸浮劑僅有少量登記。毒死蜱登記劑型以乳油登記量最多，占比為64.63%；其次為顆粒劑，占比為9.82%；水乳劑和微囊懸浮劑占比分別為7.76%和7.45%，其他登記劑型為微乳劑、可濕性粉劑、懸乳劑，并有1種可分散油懸浮劑和1種懸浮劑及5種種子處理懸浮劑。國內(nèi)所登記的聯(lián)苯菊酯劑型中乳油占比最大，為69.27%，水乳劑和懸浮劑占比分別為13.54%和12.24%，聯(lián)苯菊酯微囊懸浮劑有4種產(chǎn)品已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化，同時(shí)顆粒劑與水分散粒劑有少量登記。登記的炔草酯以可濕性粉劑居多，微乳劑、水乳劑其次，三者占比分別為28.34%、22.46%、18.71%，炔草酯乳油登記占比為14.97%，還有4.28%懸浮劑。氰氟草酯的劑型種類大致有3種，乳油、水乳劑和可分散油懸浮劑占比分別為36.40%、29.71%、29.71%，剩下的4.18%由微乳劑、可濕性粉劑和懸浮劑組成。高效氯氟氰菊酯乳油登記量位居榜首，占比高達(dá)59.81%；水乳劑和微乳劑的登記量也逐漸上升，目前占比分別為20.90%和10.29%；高效氯氟氰菊酯懸浮劑的研發(fā)也逐漸增加，目前所登記的懸浮劑有19種。仲丁威乳油登記量占比高達(dá)93.75%，微乳劑登記量占比3.57%，水乳劑和懸浮劑各登記1種。甲氰菊酯乳油占比高達(dá)92.63%，水乳劑占比為5.26%，微乳劑和懸浮劑各有1種登記。氰戊菊酯所登記劑型僅有乳油和水乳劑，乳油占絕大多數(shù)，占比為96.39%。氟硅唑的乳油占比為45.3%，水乳劑、微乳劑占比分別為27.35%和15.38%，可濕性粉劑占比為7.69%，水分散粒劑登記1種，此類藥物在生產(chǎn)中也被以熱霧劑的形式使用。稻瘟靈中乳油占比為70.67%，可濕性粉劑占比為17%，水乳劑和微乳劑占比分別為4.67%和4%，生產(chǎn)上稻瘟靈懸浮劑僅有4款，且這4款藥劑都是復(fù)配藥劑。除上述劑型外，還有1種顆粒劑和2種展膜油劑產(chǎn)品。馬拉硫磷所登記劑型大多數(shù)為乳油，占比高達(dá)93.18%，剩下的為水乳劑和超低容量液劑。二甲戊靈的登記劑型中乳油占比最高為78.81%，懸浮劑和微囊懸浮劑占比分別為9.27%和10.6%。辛硫磷登記劑型以乳油為主，其次為顆粒劑，占比分別為84.35%和12.47%，微囊懸浮劑、微乳劑和可濕性粉劑也有少量登記。丙草胺可濕性粉劑占比最高，為31.03%，在其他低熔點(diǎn)原藥制劑中，最常見乳油制劑，但僅占26.29%，其余登記劑型種類相對(duì)豐富，包括水乳劑、微乳劑、懸浮劑、展膜油劑、顆粒劑、超低容量液劑等。咪鮮胺中水乳劑占比46.77%，乳油占比僅為22.15%，懸浮劑和微乳劑登記量接近，分別占登記總量的7.38%和7.08%，可濕性粉劑占4.31%，微囊懸浮劑產(chǎn)品僅有1種，同時(shí)在生產(chǎn)中咪鮮胺也被用作種子處理懸浮劑以及熱霧劑。丙溴磷僅有4種劑型，分別為乳油、水乳劑、微乳劑和顆粒劑，分別占97.01%、1.49%、10.75%和0.75%，目前所登記劑型中均用到了有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境相對(duì)不友好。炔螨特劑型登記中乳油占比最高，為86.28%，與丙溴磷類似，水乳劑和微乳劑也占相當(dāng)一部分。不同的是，炔螨特近年研發(fā)出了1款微囊懸浮劑和1款可濕性粉劑。丙環(huán)唑劑型登記中乳油占70.57%，水乳劑和微乳劑分別占比6.86%和11.43%，懸浮劑登記量?jī)H占總登記量的8%，其中丙環(huán)唑懸浮劑僅有2種單劑，26種復(fù)配。三唑磷登記劑型中乳油獨(dú)占鰲頭，占比為91.81%，水乳劑和微乳劑分別占2.05%和5.46%。

綜合市面上使用較多的前20種低熔點(diǎn)農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)，乳油登記種類最多，占比66.54%；水乳劑第二，占總量的11.31%；微乳劑第三，占總量的5.27%；可濕性粉劑、顆粒劑、懸浮劑、微囊懸浮劑和可分散油懸浮劑占比分別為4.32%、4.55%、2.59%、2.27%和2.15%（數(shù)據(jù)來源于中國農(nóng)藥信息網(wǎng)，2022）。環(huán)保的劑型種類較往年增多，其在工廠加工中的比例也持續(xù)增加，但占比仍然較小，在低熔點(diǎn)農(nóng)藥原藥的劑型種類中，乳油仍是主流產(chǎn)品。因此，克服低熔點(diǎn)問題，用懸浮劑、水乳劑、微囊懸浮劑、可分散油懸浮劑等環(huán)境友好型制劑替換乳油、可濕性粉劑等能夠產(chǎn)生巨大的環(huán)境效益和一定的經(jīng)濟(jì)效益[21]。

2 低熔點(diǎn)原藥劑型加工技術(shù)

2.1 低熔點(diǎn)原藥的液體劑型加工

劉振邦等[22]采用正交試驗(yàn)優(yōu)化了10%聯(lián)苯菊酯水乳劑的加工工藝，并確定其最佳生產(chǎn)工藝為使用高速剪切機(jī)，剪切轉(zhuǎn)速6 000 r/min，剪切時(shí)間4 min。鄭發(fā)嬌等[23]研究助劑對(duì)4.5%聯(lián)苯菊酯水乳劑表面張力、接觸角、持留量的影響，同時(shí)進(jìn)行了田間防治試驗(yàn)，證明了Silwet408助劑對(duì)藥液表面張力和接觸角的影響最大，而礦物油對(duì)藥液持留量的影響最大，添加礦物油的增效作用最明顯，在生產(chǎn)中可以添加0.1%的礦物油與4.5%聯(lián)苯菊酯水乳劑混用防治柑橘木虱，改變助劑或添加其他助劑，能夠更好地發(fā)揮防治效果。周香蘭等[24]采用分段轉(zhuǎn)相法生產(chǎn)15%甲維鹽·毒死蜱水乳劑，相比于傳統(tǒng)的直接乳化法和一次轉(zhuǎn)相法，該方法的產(chǎn)品分散相細(xì)度更高，穩(wěn)定性更好，可見改良加工工藝，尋求最適宜的加工工藝能夠大幅度提升制劑產(chǎn)品品質(zhì)。

陳志三[25]通過將阿維菌素和毒死蜱、溶劑吡咯烷酮、穩(wěn)定劑環(huán)氧乙烷和乳化劑按照順序以一定質(zhì)量比混合成油相，將水與防凍劑乙二醇按一定質(zhì)量比混合成水相，將水相慢慢注入油相，在高剪切乳化機(jī)（8 000 r/min）作用下剪切5～10 min，得到阿維菌素·毒死蜱微乳劑。

Feng等[26]通過不同的工藝制成吡丙醚納米乳，研究了乳化劑的種類、用量、乳化工藝對(duì)納米乳形成及穩(wěn)定性的影響，并得到了負(fù)載吡丙醚的最優(yōu)納米乳配方。試驗(yàn)結(jié)果表明，該納米乳體系與水包油乳狀液和乳油濃縮液相比，干燥時(shí)間更長(zhǎng)，保證了納米乳更持久的防治效果。

孫嵐等[27]通過向乙草胺乳油中加入高滲劑氮酮，并在磁力攪拌下充分乳化，制成了25%高滲乙草胺乳油，其藥效相當(dāng)于50%乙草胺乳油，大大減少了原藥的使用量，有效地增加了農(nóng)藥的利用效率，降低了對(duì)環(huán)境的污染。趙長(zhǎng)民等[28]開展了有機(jī)硅助劑對(duì)農(nóng)藥減量增效作用的研究。結(jié)果表明，25%聯(lián)苯菊酯乳油加有機(jī)硅助劑對(duì)菜豆薊馬有很好的防治效果，用藥量和用水量是常規(guī)用量的四分之三，配加有機(jī)硅助劑的處理，持效期長(zhǎng)達(dá)10 d，能夠有效減少25%農(nóng)藥使用量。

綜合大量低熔點(diǎn)原藥在液體制劑上的加工情況后，筆者認(rèn)為目前低熔點(diǎn)農(nóng)藥液體劑型的加工和常規(guī)農(nóng)藥液體劑型加工方法一致，工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，尤其是乳油、水乳劑、微乳劑的加工，大多數(shù)可以通過攪拌或者高速剪切即可，同時(shí)低熔點(diǎn)農(nóng)藥也能夠和其他常規(guī)農(nóng)藥一樣通過加入非常規(guī)助劑或桶混助劑來提高藥效。

2.2 低熔點(diǎn)原藥的懸浮體系劑型加工

李學(xué)明[29]通過流點(diǎn)法繪制黏度曲線以及大量的試驗(yàn)來篩選各類助劑，最終確定35%吡唑醚菌酯懸浮劑最優(yōu)配方。最優(yōu)配方下的35%吡唑醚菌酯懸浮劑對(duì)小麥白粉病的藥效明顯高于對(duì)照藥劑丙環(huán)唑。

徐開云[30]通過篩選苯醚甲環(huán)唑和丙環(huán)唑不同增效組合, 研制出30%苯醚甲環(huán)唑·丙環(huán)唑懸乳劑，其加工工藝如圖2，乳油部分采用攪拌混合法，將丙環(huán)唑原藥、乳化劑以及溶劑攪拌混合均勻得到丙環(huán)唑乳油半成品。懸浮劑部分采用濕法砂磨超微粉碎法，將苯醚甲環(huán)唑原藥和助劑混合均勻，于砂磨機(jī)中與研磨介質(zhì)混合，直到粒徑合格后得到苯醚甲環(huán)唑懸浮劑半成品。30%苯醚甲環(huán)唑·丙環(huán)唑懸乳劑配制采用高速剪切超微粉碎法。將乳油半成品加入處于高速分散中的懸浮劑半成品中，高速剪切10 min后加入配制好的增稠劑水液，繼續(xù)高速剪切10 min，得苯醚甲環(huán)唑·丙環(huán)唑懸乳劑成品[30]。

圖2 30%苯醚甲環(huán)唑·丙環(huán)唑懸乳劑工藝流程[30]

2019年靳沙沙[31]根據(jù)晶體工程策略，首次提出通過農(nóng)藥共晶體系來解決低熔點(diǎn)帶來的問題，選用甲基硫菌靈作為農(nóng)藥配體分子與低熔點(diǎn)農(nóng)藥分子氟硅唑和吡唑醚菌酯分別形成共晶，隨后對(duì)2種共晶的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及懸浮劑制備過程的機(jī)理進(jìn)行了探究。目前雖未得到應(yīng)用，但這一研究為低熔點(diǎn)農(nóng)藥制劑加工的發(fā)展提供了一種新思路。

秦國寶等[32]在2021年通過將低熔點(diǎn)原藥或含有少量高沸點(diǎn)溶劑的原藥加熱至熔化，在剪切后將熔化的油相緩慢加入表面活性劑水相中形成乳液，攪拌降溫至原藥熔點(diǎn)以下形成固體原藥的懸浮分散體系，最后添加一定量的增稠劑和防凍液制得懸浮劑成品。這種方法不需要研磨，降低了熔點(diǎn)低對(duì)研磨效率的影響，但其加工工藝上耗能相對(duì)較高，對(duì)于原藥成本較低的農(nóng)藥來說，對(duì)環(huán)境友好但缺乏經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

將低熔點(diǎn)農(nóng)藥原藥加工成為對(duì)環(huán)境友好的懸浮體系劑型還是比較困難的，目前來說將這類農(nóng)藥做成懸浮體系可以通過復(fù)配、懸乳劑化、加入一些特殊的助劑以及共晶化處理，在加工的同時(shí)保持低溫處理?？巳R恩化工（中國）有限公司通過復(fù)配體系研發(fā)出11.5%噻蟲嗪＋7.5%聯(lián)苯菊酯懸浮劑。杰世化工（上海）有限公司通過選擇合適的表面活性劑成功地研發(fā)出10%醚菊酯SC配方。浙江新化工公司通過將毒死蜱和乙蟲腈懸乳劑化，分別制備乙蟲腈懸浮劑和毒死蜱水乳劑，再按比例混合并高速剪切得到毒死蜱·乙蟲腈懸乳劑[33]。綜合來看，選用合適和性能更好的助劑尤為重要，如選用結(jié)構(gòu)特殊的嵌段聚醚類助劑和某些磺酸鹽類和羧酸鹽類助劑，既作分散劑使用，同時(shí)又能起到晶體抑制劑的作用[34]。在研磨工藝中需要控制好冷卻水溫度，控制進(jìn)料量大小和研磨時(shí)間，可以加工得到相對(duì)穩(wěn)定的懸浮劑產(chǎn)品[13]。

2.3 低熔點(diǎn)原藥的固體劑型加工

徐會(huì)會(huì)等[35]通過對(duì)泡騰片劑的載體、黏結(jié)劑、分散劑等助劑的篩選，將96.6%苯醚甲環(huán)唑原藥、95%丙環(huán)唑原藥及助劑進(jìn)行干燥，并分別進(jìn)行粉碎磨細(xì)，按配方混合均勻，最后加入黏結(jié)劑混合均勻后，利用單沖壓片機(jī)壓片進(jìn)行造粒，加工成6%苯醚甲環(huán)唑·丙環(huán)唑泡騰片劑，其對(duì)水稻紋枯病的殺菌活性與30%苯醚甲環(huán)唑·丙環(huán)唑水分散粒劑相當(dāng)。

張保華等[36]利用擠壓-吸附法進(jìn)行造粒，其加工工藝如圖3，并通過篩選載體和助劑確定5%阿維·辛硫磷顆粒劑的配方，對(duì)制劑指標(biāo)性能進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，采用擠壓-吸附造粒法制備的5%阿維·辛硫磷顆粒劑，產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)均符合國家標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量要求，但在擠壓-吸附法中，原藥在最后一道工序時(shí)加入，與其他造粒技術(shù)相比制造過程無藥劑接觸，能夠大大降低原藥對(duì)設(shè)備的污染。

圖3 5%阿維·辛硫磷顆粒劑加工工藝流程[36]

許如芳等[37]通過制備可濕性粉劑，解決了炔草酯原藥在加工中易結(jié)塊、熱儲(chǔ)穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，并篩選出炔草酯可濕性粉劑最佳配方。其加工流程為按配方將原藥、安全劑、助劑、填料進(jìn)行預(yù)混合后加入配有冷凍干燥機(jī)的超微氣流粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，最后收集得到成品。結(jié)果顯示，以炔草酯原藥和載體為原料加上助劑制成的15%炔草酯可濕性粉劑，能夠有效解決炔草酯易熔化的缺點(diǎn)，同時(shí)懸浮率及熱儲(chǔ)后懸浮率達(dá)到70%以上，達(dá)到各項(xiàng)指標(biāo)要求，且助劑成本低廉，有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

2.4 低熔點(diǎn)原藥的控釋劑型加工

李君君等[38]為探究制備毒死蜱微膠囊懸浮劑的工藝條件，采用脲醛樹脂法制備了毒死蜱微膠囊懸浮劑，并對(duì)其主要性能參數(shù)進(jìn)行表征。結(jié)果表明，在室溫條件下，以脲醛樹脂為囊壁材料，二甲苯為溶劑，水為連續(xù)相，制備毒死蜱微膠囊懸浮劑。此方法所得的微膠囊懸浮劑整體為球形，平均粒徑為2.10～5.60 μm，物理穩(wěn)定性、載藥量、包封率等指標(biāo)表現(xiàn)良好。

Luo等[39]通過采用反應(yīng)性乳化劑（OP-10）參與納米乳液的界面聚合，制備了負(fù)載高效氯氟氰菊酯（NCS@LC）的聚合物納米膠囊，并研究了其對(duì)葉面害蟲的防治效果及協(xié)同作用機(jī)理。結(jié)果表明，納米級(jí)狀態(tài)增加了顆粒在葉片表面的分布和黏附性，增加了農(nóng)藥在靶標(biāo)生物不同生理階段和行為活動(dòng)下的接觸效率。殼結(jié)構(gòu)提供了緩釋特性，使農(nóng)藥的抗紫外線能力提高了2.5倍左右。與傳統(tǒng)的負(fù)載高效氯氟氰菊酯的微膠囊(CS@LC)相比，（NCS@LC）不僅表現(xiàn)出快速協(xié)同的殺蟲效果，而且提供了持續(xù)的殺蟲效果。

魯陳琳等[40]通過界面聚合法制備了30%氟樂靈微囊懸浮劑，工藝如圖4，研究了乳化劑、芯材溶劑、保護(hù)膠體和其他助劑在微囊制備中的影響。結(jié)果表明，以150#芳烴溶劑油為芯材溶劑、SP-27001為乳化劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)3% XG為保護(hù)膠體、SP-2206為分散劑，最后加入硅酸鎂鋁、丙三醇、黃原膠、凱松，可得到較好的氟樂靈微囊懸浮劑。性能表征結(jié)果顯示，所得懸浮劑性能指標(biāo)達(dá)標(biāo)，D90為6.260 μm，有效含量為30.7%，懸浮率高達(dá)98%，且其物理穩(wěn)定性良好，加入SP-4028的微囊釋放速率和防效與乳油基本處于同一水平。

圖4 界面聚合法制備30%氟樂靈微囊懸浮劑工藝流程[40]

朱強(qiáng)衛(wèi)[41]通過乳化固定法制備了海藻酸鈉微球，加工工藝如圖5所示，把海藻酸鈉的水溶液分散在油相中制備成W/O型乳液后加入固化交聯(lián)劑，使海藻酸鈉分子之間發(fā)生相互的交聯(lián)反應(yīng)，從而形成微球并制成氟硅唑微球，并對(duì)其緩釋性能做了研究。結(jié)果顯示，此微膠囊在生產(chǎn)中具有一定的緩釋性能，在施藥后的10 d內(nèi)可以保持基本均一的釋放速率，并且能夠保證一定濃度。

圖5 利用海藻酸鈉微球制備氟硅唑微球工藝流程[41]

Huang等[42]以聚乙烯蠟（PW）為包衣基質(zhì)，通過高速攪拌、熱熔乳化、超聲分散等方法制備粒徑80 ～150 nm 的高效氯氟氰菊酯-PW 納米乳液（LC-PW）。優(yōu)化了LC-PW的配方和組成，采用動(dòng)態(tài)光散射（DLS）和TEM分析了LC-PW的形貌，并用UV和IR表征了LC-PW的結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，LC-PW具有良好的抗光解性能，LC-PW可持續(xù)釋放pH和溫度依賴性的高效氯氟氰菊酯，LC-PW和LC-SC（高效氯氟氰菊酯懸浮劑）在相同濃度范圍內(nèi)對(duì)黏蟲的毒力相近，但LC-PW的殺蟲持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于LC-SC，新型LC-PW具有抗光解和控釋的特性。

3 低熔點(diǎn)原藥劑型加工的質(zhì)量控制

3.1 關(guān)鍵控制指標(biāo)及要求

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是提高農(nóng)藥產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的重要依據(jù)，目前我國已經(jīng)發(fā)布并在有效期內(nèi)的農(nóng)藥原藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共213項(xiàng)，涉及203種有效成分[43]。低熔點(diǎn)原藥由于晶型不穩(wěn)定或者雜質(zhì)的存在導(dǎo)致其熔點(diǎn)較低[44]，在加工成為劑型中比較困難，其主要體現(xiàn)在不易加工和貯存不穩(wěn)定2個(gè)方面。在制劑加工過程中，由于粉碎或砂磨導(dǎo)致溫度升高，容易發(fā)黏堵塞設(shè)備，同時(shí)大大降低砂磨效率，導(dǎo)致砂磨不徹底、不均勻，所制成的產(chǎn)品粒徑大，懸浮率低，在作物上難以抵達(dá)靶標(biāo)發(fā)揮藥效，降低農(nóng)藥的利用率。同時(shí)由于熔點(diǎn)較低，在成品制劑中容易發(fā)生奧氏熟化[45]。使原本的粒徑較小的藥粒聚集，再次產(chǎn)生大顆粒[46]，導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)很多貯存問題，如析油、分層、熱儲(chǔ)穩(wěn)定性差等，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的貨架壽命[14]。因此，關(guān)于低熔點(diǎn)原藥所加工劑型的質(zhì)量控制關(guān)鍵在于粒徑與穩(wěn)定性。表2為幾種劑型關(guān)鍵指標(biāo)，其他指標(biāo)參考國內(nèi)最新的《農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編寫規(guī)范》。

表2 農(nóng)藥常見劑型檢測(cè)指標(biāo)

3.2 質(zhì)量檢測(cè)方法

自2017年新修訂的《農(nóng)藥管理?xiàng)l例》頒布實(shí)施以來，農(nóng)藥管理更加注重創(chuàng)新、綠色、安全，農(nóng)藥質(zhì)量控制更加嚴(yán)格[47]。根據(jù)不同的測(cè)定指標(biāo)，采用不同的質(zhì)量檢測(cè)方法。藥物含量一般通過高效液相色譜法來檢測(cè)，目前國內(nèi)外常用的質(zhì)量檢測(cè)方法如表3所示。

表3 不同指標(biāo)的質(zhì)量檢測(cè)方法

4 展望

目前，農(nóng)藥劑型綠色化、多樣化、水基化已經(jīng)成為趨勢(shì)[48]。近年的農(nóng)藥研究重點(diǎn)也正在向水基化偏移，懸浮劑以水基代替溶劑符合行業(yè)發(fā)展潮流，同時(shí)能夠有效降低行業(yè)成本，現(xiàn)有登記的農(nóng)藥劑型很多將會(huì)從乳油轉(zhuǎn)向懸浮劑[49]，而懸浮劑中農(nóng)藥原藥的熔點(diǎn)低導(dǎo)致產(chǎn)品不合格，這一大難題目前大多通過5種方式解決，復(fù)配、懸乳劑化、高溫熔化狀態(tài)制劑、加入一些特殊的助劑以及共晶化處理。其中最簡(jiǎn)潔的便是通過配方調(diào)整，采用一些新型的高分子助劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的小分子助劑，但這種方法僅能應(yīng)用于部分原藥中。其次則是通過復(fù)配或懸乳劑化，將低熔點(diǎn)原藥和其他不產(chǎn)生拮抗作用的原藥混合制劑，或?qū)⒔鉀Q大部分原藥熔點(diǎn)低的問題，這一解決方法也是目前應(yīng)用最多的方法。高溫熔化后也能夠得到較好的制劑產(chǎn)品，但由于其加工過程中耗能較高，增大了加工的成本，因此在實(shí)際加工中使用較少；共晶化則是在2019年靳沙沙[31]首次提出通過農(nóng)藥共晶體系來克服這一問題，但在實(shí)踐中尚未得到應(yīng)用，更多的克服低熔點(diǎn)問題的解決方法有待開發(fā)。為實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益的雙贏，企業(yè)克服熔點(diǎn)問題，用懸浮劑替代乳油、微乳劑、水乳劑等劑型，從而大大降低成本的同時(shí)積極響應(yīng)國家“兩減一增”政策。從科研角度而言，將農(nóng)藥水基化的研究工作主要在克服原藥物理性質(zhì)對(duì)懸浮劑的制備及相關(guān)性質(zhì)的影響，從而使藥物有效成分的粒徑尺度能更好地發(fā)揮生物效應(yīng)[50]。如果能夠克服低熔點(diǎn)對(duì)農(nóng)藥帶來的在懸浮劑粒徑方面的影響，在不久的將來，低熔點(diǎn)原藥相關(guān)制劑的研究熱度將會(huì)更高。