邢 晨 馬敬鈔 允寒琦 劉青菁 常瀟月 王宴慶 周 雯

（1）中國科學(xué)院心理研究所，腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101；2）中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京 100049；3）北京腦科學(xué)與類腦研究中心，北京 102206）

新型冠狀病毒感染（COVID-19），下簡稱“新冠”，是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARSCoV-2）引發(fā)的全球性大流行病。臨床表現(xiàn)多樣，感染并不局限于呼吸道，也可累及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等。其中，嗅覺損傷是常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重影響了大量民眾的生活質(zhì)量。本文從嗅覺系統(tǒng)和嗅覺障礙入手，梳理了新冠患者嗅覺障礙的流行現(xiàn)狀、機(jī)制和毒株間的差異，并就“長新冠”患者持續(xù)性嗅覺障礙的流行現(xiàn)狀、機(jī)制和影響及可行的嗅覺功能恢復(fù)和治療方法展開了探討。通過綜述新冠相關(guān)嗅覺障礙的研究證據(jù)，本文可以幫助研究者更全面地認(rèn)識SARSCoV-2對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并為后續(xù)神經(jīng)功能的保護(hù)和康復(fù)研究提供思路。

1 嗅覺系統(tǒng)和嗅覺障礙

1.1 嗅覺系統(tǒng)

嗅上皮位于鼻孔后上方約7 cm處的鼻腔末端，覆蓋了部分鼻中隔（nasal septum）、篩狀板和上鼻甲［1］，總面積約5 cm2（每側(cè)鼻腔各2.5 cm2）［2］，是產(chǎn)生人類嗅知覺的關(guān)鍵部位。嗅上皮中主要存在3 種細(xì)胞：嗅覺感覺神經(jīng)元（olfactory sensory neurons，OSNs）、支持細(xì)胞（supporting cells or sustentacular cells）和基底細(xì)胞（basal cells）。其中，基底細(xì)胞又分為兩種：水平基底細(xì)胞（horizontal basal cells）和球形基底細(xì)胞（globose basal cells）。此外還有微絨毛細(xì)胞（microvillar cells）、分泌黏液（mucus）的嗅腺細(xì)胞（Bowman gland cells）和嗅鞘細(xì)胞（又名嗅覺膠質(zhì)細(xì)胞，olfactory ensheathing cells）等［1，3］。支持細(xì)胞在調(diào)節(jié)OSNs的穩(wěn)態(tài)和增殖中起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)支持細(xì)胞受到破壞，OSNs 的功能就會受到損傷［4］。而嗅腺細(xì)胞不僅可以通過導(dǎo)管將黏液分泌至嗅上皮表面，浸潤OSNs的樹突末梢和嗅覺纖毛（olfactory cilia），對OSNs 起到保護(hù)作用，還含有IgA、IgM 和J 鏈等大量免疫球蛋白，具有重要的免疫功能［4］。

嗅質(zhì)（odorant）是指能夠刺激神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生氣味（odor）感知的外界物質(zhì)［5］。就像光線射入視網(wǎng)膜，激活視錐和視桿細(xì)胞使人類產(chǎn)生了視覺一樣，嗅質(zhì)與OSNs 表達(dá)的嗅覺受體（olfactory receptor）結(jié)合是產(chǎn)生嗅覺的開始。人類嗅上皮存在1~2 千萬的OSNs［6］，每個成熟的OSN 只特異性表達(dá)一種嗅覺受體［7］。人類基因組包含800多種嗅覺受體基因，其中有相當(dāng)比率的假基因，最終產(chǎn)生約400種功能性的嗅覺受體［8］。不同的個體在嗅覺受體基因及表達(dá)上有顯著差別［9］，這導(dǎo)致人類在氣味感知上存在很大的個體差異［8-9］。除了嗅覺受體本身的變異性，嗅質(zhì)和嗅覺受體之間的關(guān)系也非常復(fù)雜。一個受體可以對多種嗅質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，一種嗅質(zhì)也可以激活多個受體［10］。此外，嗅質(zhì)之間也會對同一個神經(jīng)元產(chǎn)生交互作用，即一種氣味分子的存在可能會增強(qiáng)或抑制該神經(jīng)元對另一種氣味分子的反應(yīng)［11］。因此，人類使用僅僅上百個受體就能識別上萬種氣味［10］，甚至有研究估計(jì)人類可以辨別的氣味多達(dá)1萬億種［12］。

嗅質(zhì)伴隨著每次的吸氣（sniff）進(jìn)入鼻腔。在嗅上皮區(qū)域，嗅質(zhì)會被嗅質(zhì)結(jié)合蛋白（odorantbinding protein）運(yùn)輸至OSNs 樹突端的嗅覺纖毛上，與嗅覺受體（大多為G 蛋白偶聯(lián)受體）相結(jié)合，使化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為電信號［13］。之后嗅覺信息再通過OSNs 軸突形成的嗅絲傳出，穿過篩狀板，進(jìn)入顱內(nèi)，到達(dá)嗅球（olfactory bulb）［14］。編碼相同嗅覺受體基因的嗅絲會匯聚在一起，投射到位于嗅球中特定位置的嗅小球（olfactory glomerulus）之中。嗅小球的數(shù)量個體差異較大，一般在3 000到9 000 之間，平均約5 500 個［15］。嗅小球的傳出神經(jīng)元是僧帽細(xì)胞（mitral cells） 和叢狀細(xì)胞（tufted cells），其軸突形成嗅束（olfactory tract），投射到下游的梨狀皮質(zhì)（piriform cortex）、杏仁核（amygdala）、嗅結(jié)節(jié)（olfactory tubercle）和內(nèi)嗅皮質(zhì)（entorhinal） 等腦區(qū)，合稱為初級嗅皮質(zhì)（primary olfactory cortex）。從初級嗅覺皮質(zhì)往后，嗅覺信息被進(jìn)一步的投射到眶額皮質(zhì)（orbitofrontal cortex）、腦 島（insula）、下 丘 腦（hypothalamus）和海馬（hippocampus）等廣泛區(qū)域（圖1a）。

Fig. 1 The human olfactory system and infection with SARS-CoV-2圖1 人類嗅覺系統(tǒng)與SARS-CoV-2感染

1.2 嗅覺障礙

嗅覺障礙（olfactory dysfunction）是指在吸嗅（鼻前嗅覺，orthonasal olfaction）或進(jìn)食（鼻后嗅覺，retronasal olfaction）期間嗅覺功能的減退或扭曲［18］。嗅覺障礙主要包括嗅覺喪失（anosmia）、嗅覺減退（hyposmia）、嗅覺倒錯（parosmia）和幻 嗅（phantosmia）， 涉 及 嗅 覺 閾 限（odor threshold）、嗅覺分辨（odor discrimination）和嗅覺識別（odor identification） 3 種不同的嗅覺能力［19］。一般認(rèn)為，嗅上皮屬于外周嗅覺系統(tǒng)（peripheral olfactory system），而中央嗅覺系統(tǒng)（central olfactory system）則包括嗅球及其下游腦區(qū)。從嗅上皮到中樞的嗅覺系統(tǒng)中任何一個區(qū)域的損傷都有可能造成嗅覺障礙（圖1）［20］。位于嗅上皮的OSNs是唯一與環(huán)境直接接觸的神經(jīng)元，容易受到外界危險因素的影響而發(fā)生損傷，比如外傷、病毒［21］、細(xì)菌和真菌感染［22］。在這里發(fā)生的嗅覺損傷會直接影響到氣味敏感性，表現(xiàn)為嗅覺閾限的上升；而在中央嗅覺系統(tǒng)發(fā)生的損傷，除了影響嗅覺功能，還可能伴隨認(rèn)知功能（如注意、學(xué)習(xí)、記憶和決策）的障礙。

在眾多危險因素中，病毒感染是造成嗅覺障礙的主要原因。比如，副流感病毒（parainfluenza virus）、 鼻 病 毒 （rhinovirus） 和 冠 狀 病 毒（coronavirus）都會對嗅覺系統(tǒng)產(chǎn)生影響［23］。這些病毒引發(fā)的嗅覺障礙主要是由于嗅上皮和嗅覺神經(jīng)通路的損傷［22］。嗅上皮感染病毒后，會發(fā)生OSNs的凋亡，其再生也會減少［24］，最終神經(jīng)上皮可能會被呼吸上皮或變性鱗狀上皮所取代［25-26］。對于中樞而言，嗅上皮受損后OSNs信號輸入減少，可能會導(dǎo)致嗅球體積減小等變化［27］。近年來，COVID-19肆虐全球，與副流感病毒、鼻病毒等相比，SARS-CoV-2 引發(fā)的嗅覺障礙似乎更為多見，這可能源自它能高效利用靶點(diǎn)蛋白附著在鼻上皮的活動纖毛上，進(jìn)而利用纖毛跨過黏膜層而侵入胞體［28］。SARS-CoV-2導(dǎo)致的嗅覺損傷情況也區(qū)別于其他冠狀病毒。SARS-CoV-1與該靶點(diǎn)蛋白的親和力較低，對嗅覺的損傷有限，而中東呼吸綜合征（MERS-CoV）并不損害嗅覺［29］。引發(fā)普通感冒的冠狀病毒則會導(dǎo)致鼻竇炎癥，可引起短暫或慢性的嗅覺喪失［22］，但是SARS-CoV-2 引起彌散性鼻竇炎癥的比率較低［29］。

嗅覺障礙的發(fā)生還與帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈癥等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，被視作相關(guān)疾病的前驅(qū)期和疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物（biomarker）之一［30-32］。追蹤研究提示，在認(rèn)知功能正?；蜉p度障礙的人群中嗅覺功能的減退預(yù)示未來罹患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，且嗅覺功能狀況可以輔助鑒別帕金森病和特發(fā)性震顫等非神經(jīng)退行性疾病［33］。一些自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，與嗅覺障礙間也存在關(guān)聯(lián)［34］。理解嗅覺障礙的發(fā)生機(jī)制，并找到相應(yīng)的治療和應(yīng)對策略非常必要。

2 新冠患者的嗅覺障礙

2.1 流行現(xiàn)狀

在新冠患者的諸多急性期癥狀中，嗅覺障礙尤其受到關(guān)注，被視作提示感染的早期指標(biāo)［35］。嗅覺障礙在SARS-CoV-2感染初期、其他癥狀尚未出現(xiàn)時便可發(fā)生，無癥狀感染者也表現(xiàn)出一定程度的嗅覺功能損傷［36］，體內(nèi)病毒載量越高，嗅覺功能受損越嚴(yán)重［37］。此外，新冠患者的嗅覺障礙也往往伴隨味覺功能障礙和三叉神經(jīng)敏感性減退［38］。

現(xiàn)有研究報告新冠患者在急性期出現(xiàn)嗅覺障礙的比率相差很大，在5%~85%之間［39-40］。差異可能與3方面因素有關(guān)：嗅覺評估工具、采樣人群和流行毒株種類。嗅覺評估工具可分為客觀嗅覺功能評估（使用校驗(yàn)過的氣味材料和工具進(jìn)行測量）和主觀嗅覺功能評估（如自我報告）。在新冠患者中，客觀嗅覺功能評估探測到的嗅覺障礙的發(fā)生率高于使用主觀嗅覺功能評估所得到的發(fā)生率［41］，經(jīng)過校驗(yàn)的主觀評估工具的檢出比率高于未校驗(yàn)過的主觀評估工具［42］。新冠患者嗅覺障礙的發(fā)生率也受到采樣人群的人口學(xué)變量的影響。相比于男性，女性的嗅覺功能似乎更容易受到新冠的影響［43］；相比于老年人，年輕人感染后發(fā)生嗅覺障礙的嚴(yán)重程度似乎更高［44］。由于SARS-CoV-2 的毒株一直在變異，嗅覺障礙的發(fā)生率也隨之變化［45-46］，研究采樣時當(dāng)?shù)亓餍卸局甑姆N類也會影響到研究結(jié)果。基于疫情早期研究的元分析研究提示新冠患者嗅覺障礙的發(fā)生率大概為50%［47-48］。

2.2 機(jī)制

SARS-CoV-2 作為一種冠狀病毒，使用其刺突糖蛋白（spike glycoprotein）與宿主細(xì)胞的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合，通過胞吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞，并利用跨膜絲氨酸蛋白酶2 （transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）將刺突糖蛋白裂解為S1（受體結(jié)合） 以及S2 （膜融合） 兩個結(jié)構(gòu)域（domain）來感染細(xì)胞（圖1b）［49］。通過這種感染方式，SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主體內(nèi)后，可能會引發(fā)嗅裂炎癥以及嗅上皮、嗅球和后續(xù)嗅覺神經(jīng)通路的損傷，從而導(dǎo)致急性期乃至持續(xù)的嗅覺障礙。

2.2.1 嗅裂炎癥

嗅覺的產(chǎn)生需要?dú)馕斗肿禹樦乔粌?nèi)的氣流，穿過狹窄的嗅裂（olfactory cleft）并接觸到鼻腔末端的OSNs。研究發(fā)現(xiàn)嗅覺喪失的新冠患者表現(xiàn)出嗅裂炎癥性阻塞［50］。嗅裂的阻塞會阻礙氣味分子到達(dá)鼻腔末端與OSNs 接觸，導(dǎo)致病人嗅覺喪失。例如， 有研究基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對比了20 名嗅覺喪失的新冠患者（嗅覺喪失時間范圍：1~13 d；平均嗅覺喪失時間：5.3 d）和20 名年齡匹配的健康對照組神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20 名嗅覺喪失的感染者中有19 人表現(xiàn)出嗅裂完全阻塞，而所有對照組的嗅裂均正常［51］。即使在23 名感染者嗅覺喪失1~4個月之后，其中仍有17 人的嗅裂呈現(xiàn)渾濁化［52］。值得注意的是，在臨床癥狀中，大部分新冠患者出現(xiàn)的嗅覺障礙并不伴隨鼻塞［53］，但是在神經(jīng)影像數(shù)據(jù)上表現(xiàn)出嗅裂炎癥性阻塞［54］，這可能是由于SARS-CoV-2 通過氣溶膠傳播，沉積主要發(fā)生在嗅裂內(nèi)，很少在鼻呼吸道上皮沉積［55］，且ACE2 受體在嗅上皮的表達(dá)量比在呼吸上皮的表達(dá)量更高［56］。

2.2.2 嗅上皮的損傷

a. 支持細(xì)胞的感染和死亡

支持細(xì)胞的感染和死亡可能會造成嗅上皮黏液減少、嗅覺纖毛失去能量來源和嗅覺纖毛脫落（deciliation）等后果，從而影響OSNs的功能。

（1）嗅上皮黏液減少。嗅上皮中的支持細(xì)胞和嗅腺細(xì)胞所分泌的黏液對嗅覺功能具有重要的作用。首先，嗅質(zhì)結(jié)合蛋白可以通過液體環(huán)境將嗅質(zhì)運(yùn)送至嗅覺受體［13］。其次，黏液中還含有抗氧化劑、生長因子、免疫因子、肽、抗菌和調(diào)節(jié)蛋白等。黏液蛋白酶會迅速分解代謝嗅質(zhì)和異物，其代謝效率會影響嗅覺功能［57］；并且一些細(xì)胞因子水平的變化會影響OSNs的功能和再生［58］。值得注意的是，嗅上皮的支持細(xì)胞和嗅腺細(xì)胞除了分泌黏液，還是SARS-CoV-2 侵入嗅覺系統(tǒng)的主要靶點(diǎn)［56］。研究發(fā)現(xiàn)這兩類細(xì)胞大量表達(dá)SARS-CoV-2的 進(jìn) 入 蛋 白（viral entry proteins）、 ACE2 和TMPRSS2（圖1b）。病毒對支持細(xì)胞和嗅腺細(xì)胞的感染和損傷導(dǎo)致了黏液的減少以及成分變化，阻礙了嗅質(zhì)的溶解，由此改變了嗅質(zhì)引發(fā)的神經(jīng)信號傳導(dǎo)和處理［59］。也有動物研究表明感染后嗅上皮的黏液量有顯著的減少［60］。這可能說明黏液量和化學(xué)成分的變化會導(dǎo)致嗅覺功能的紊亂［21，61］。

（2）嗅覺纖毛失去能量來源。大量嗅覺纖毛生長在OSNs的頂端，它們在黏液中組織成一個重疊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，對溶解在黏液中的嗅質(zhì)進(jìn)行吸收和探測。由于OSNs 的樹突節(jié)（knob）缺乏足夠的核糖體為纖毛提供能量［62］，為保證纖毛的正常功能，需要支持細(xì)胞和嗅腺細(xì)胞將葡萄糖通過基底層下面的血管輸送到黏液中。支持細(xì)胞在基底層通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glucose transporters 1，GLUT1）輸入葡萄糖，在頂端通過GLUT3 分泌葡萄糖到黏液中［62］。由于嗅質(zhì)和嗅覺受體結(jié)合的過程依賴葡萄糖提供的能量，當(dāng)GLUT受損導(dǎo)致黏液中葡萄糖的濃度降低時嗅覺信號傳導(dǎo)便會受到阻礙。當(dāng)支持細(xì)胞感染受損，這一能量供給被阻礙時，失去能量來源的纖毛便會功能失調(diào)。有一項(xiàng)動物研究支持了上述機(jī)制，對感染SARS-CoV-2的倉鼠嗅上皮支持細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA 測序分析（single-cell RNA sequencing analyses）發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因是最早表達(dá)下調(diào)（downregulated）的基因之一［63］。此外，在支持細(xì)胞中大量表達(dá)的ACE2 為腎素-血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）的一部分，RAAS 相關(guān)的蛋白酶（peptidases）也會參與到離子/水平衡和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)中［64］。因此，嗅覺信號傳導(dǎo)對支持細(xì)胞所提供能量的依賴，為SARS-CoV-2導(dǎo)致嗅覺障礙創(chuàng)造了條件［65］。

（3）嗅覺纖毛脫落。早先研究顯示，支持細(xì)胞被特異性毒素破壞時，OSNs 與其失去聯(lián)系，樹突節(jié)會開始膨脹和退化（degeneration），并失去纖毛［66］。這說明支持細(xì)胞和OSNs 之間存在一種局部、接觸介導(dǎo)的維持信號，兩類細(xì)胞之間的接觸緊密［64］。在動物模型中，SARS-CoV-2感染同樣引發(fā)嗅覺纖毛的迅速脫落，這與急性感染期患者嗅覺障礙突然發(fā)生的特點(diǎn)吻合［61，67］。此外，SARS-CoV-2會導(dǎo)致纖毛生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxj1（forkhead box J1）在OSNs 中的表達(dá)下調(diào)［63］。由于纖毛是嗅覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的必要條件［68］，而支持細(xì)胞是纖毛維持的重要前提［61］，支持細(xì)胞死亡和纖毛維持因素缺失導(dǎo)致的纖毛脫落可能是嗅覺障礙的其中一個原因。

b. 感染者的免疫反應(yīng)

感染者對SARS-CoV-2的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致了宿主嗅覺障礙，包括宿主嗅覺受體和其他信號分子的基因表達(dá)下調(diào)和免疫炎癥反應(yīng)。

（1）嗅覺受體和其他信號分子的基因表達(dá)下調(diào)。在嗅上皮中一些細(xì)胞因子水平的增加（比如干擾素（interferon，IFN））會降低OSNs 中嗅覺受體的表達(dá)［69］。在小鼠模型中，不僅僅嗅覺受體基因，其他參與嗅覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的基因也被下調(diào)表達(dá)［67］；但是在人類群體中，嗅覺受體的基因表達(dá)正常，在感染和未感染的嗅上皮之間不存在差異［70］，然而另一種和嗅覺受體相關(guān)的信號分子，腺苷酸環(huán)化酶3（adenylate cyclase 3，ADCY3）的水平降低［21］。一些研究表明這些信號分子的減少會導(dǎo)致嗅覺信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)受損［63，67］。

感染者體內(nèi)細(xì)胞因子的來源以及導(dǎo)致嗅覺受損的相關(guān)細(xì)胞因子沒有確定的研究結(jié)果［65］。大多數(shù)研究報告了發(fā)生SARS-CoV-2感染后，嗅上皮細(xì)胞中的IFNs水平增加［61，63，67］。除了IFNs，還有白介素-6（interleukin-6，IL-6）以及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）也可能參與了嗅覺損傷的過程，但是它們在該過程發(fā)揮作用的機(jī)制仍存在爭議［69］。

總體而言，SARS-CoV-2 感染對OSNs 內(nèi)基因表達(dá)有廣泛的影響。這些變化可能導(dǎo)致了嗅覺纖毛的脫落和OSNs的退化［65］。

（2） 免疫細(xì)胞因子炎癥對嗅上皮的破壞。SARS-CoV-2 對鼻腔內(nèi)細(xì)胞的感染迅速地引起了免疫細(xì)胞對嗅上皮的浸潤（infiltration），從而導(dǎo)致嗅上皮發(fā)生脫屑（desquamation），上皮細(xì)胞被驅(qū)逐至內(nèi)腔（lumen）。這些細(xì)胞，包括部分OSNs，大部分發(fā)生凋亡［71-72］。嗅上皮細(xì)胞的損傷和死亡會導(dǎo)致嗅覺障礙，而細(xì)胞的生長再生會帶來嗅覺的恢復(fù)［65］。

2.2.3 中樞的損傷

嗅球是嗅覺神經(jīng)環(huán)路中重要的樞紐，基于神經(jīng)影像學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，患有嗅覺障礙的新冠患者嗅球體積顯著低于正常對照組［73］，且部分感染者的嗅球表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)異常（如：左右不對稱［74］、形態(tài)發(fā)生變化［52］）或者信號異常［52］?；诓《綬NA 和蛋白質(zhì)的檢測發(fā)現(xiàn)新冠患者的嗅球中存在病毒感染［75-76］，且在嗅球外層檢測到CD148（炎癥標(biāo)志物）和病毒抗原［77-78］。研究者推測感染者嗅球的結(jié)構(gòu)性變化主要源自病毒對嗅上皮支持細(xì)胞和干細(xì)胞的損傷［50］。SARS-CoV-2使嗅上皮細(xì)胞被大量破壞，嗅神經(jīng)纖維軸突損傷［79］，進(jìn)而導(dǎo)致嗅球中營養(yǎng)因子的缺失［49］；而干細(xì)胞的損傷使得嗅上皮細(xì)胞無法正常再生，從而造成感染幾周后嗅球的影像結(jié)構(gòu)變化［80］。

SARS-CoV-2 也可能影響腦內(nèi)其他與嗅覺功能有關(guān)的結(jié)構(gòu)。研究者在感染者的尸檢樣本中發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2除了入侵嗅球，還感染了三叉神經(jīng)節(jié)和延髓等神經(jīng)區(qū)域［75］?；谌四X類器官和小鼠的實(shí)驗(yàn)顯示SARS-CoV-2 能夠感染人類和小鼠腦組織［81］。神經(jīng)影像研究提示新冠患者眶額皮質(zhì)體積減少［82］，代謝活動下降［74］?？纛~皮質(zhì)接受次級嗅覺投射，與嗅覺意識相關(guān)，其改變也可能是SARSCoV-2 導(dǎo)致嗅覺障礙的原因之一。SARS-CoV-2 影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體途徑和機(jī)制尚有爭議。有研究者認(rèn)為SARS-CoV-2 可直接通過與血腦屏障（blood-brain-barrier） 中腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain capillary endothelial-like cells）表達(dá)的ACE2受體結(jié)合而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（圖1b）［83］。也有研究者認(rèn)為SARS-CoV-2入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制涉及神經(jīng)纖毛蛋白1（neuropilin-1，NRP-1），神經(jīng)纖毛蛋白1是一種跨膜糖蛋白，當(dāng)刺突糖蛋白被furin蛋白酶或TMPRSS2 裂解時激活神經(jīng)纖毛蛋白1，使病毒進(jìn)入表達(dá)神經(jīng)纖毛蛋白1的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞［84］。

2.3 不同毒株的差異

自COVID-19 爆發(fā)以來，SARS-CoV-2 不斷變異，從最初的原始毒株、Alpha、Delta到如今全球廣泛流行的Omicron。不同毒株導(dǎo)致嗅覺障礙的發(fā)生率存在非常大的差異（不論是主觀報告還是客觀測量）［45-46］。Menni 等［45］于2021 年中至2022 年初通過手機(jī)軟件收集近萬感染者的癥狀，Delta 毒株感染引發(fā)的嗅覺障礙的發(fā)生率大概為52.7%，而Omicron毒株感染引發(fā)的嗅覺障礙的發(fā)生率大概為16.7%；Cardoso 等［46］根據(jù)巴西流行毒株的測序信息，基于自我報告的大樣本數(shù)據(jù)，比較不同毒株感染后嗅覺障礙發(fā)生的比率，研究結(jié)果表明原始毒株感染所引發(fā)的嗅覺障礙的發(fā)生率最高，為52.6%，Delta 毒株次之，為42.1%，Gamma 毒株為27.5%，Omicron毒株引起嗅覺障礙的發(fā)生率僅為5.8%。新冠患者嗅知覺改變的發(fā)生比率也隨SARS-CoV-2毒株的變異而波動，2020 年初進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺倒錯和幻嗅的發(fā)生比率為7.6%和8.3%［38］，采樣集中在2020 年中的研究報告的比率分別為26.4%和13.6%［85］，而這兩個比率在2020 年末到2023 年初進(jìn)行的研究中分別變?yōu)榱?5.5%和18.6%［44］。另有少數(shù)案例報告和小樣本研究報道嗅覺障礙在重復(fù)感染不同毒株的個體中仍有發(fā)生［86］，且發(fā)生嗅覺障礙的比率在兩次感染中不存在顯著差異，但第二次感染時嗅覺障礙的癥狀持續(xù)時間更短［87］。

總的來說，相比于原始毒株（D614），當(dāng)同一批患者被Alpha 和Delta 毒株（G614）感染時，嗅覺受損癥狀出現(xiàn)的比率更大［88］。刺突糖蛋白的D614G 突變似乎加強(qiáng)了感染嗅上皮的支持細(xì)胞和嗅腺細(xì)胞的能力，因此不同毒株在感染支持細(xì)胞的效率方面存在差異［65］。原始的D614毒株會導(dǎo)致刺突過早脫落，刺突密度降低，因此進(jìn)入細(xì)胞的效率較差［89］。這可能導(dǎo)致支持細(xì)胞的感染率較低，嗅覺障礙的發(fā)生率較低（約10%）［88］。G614 變種病毒有D614G 突變，它能穩(wěn)定刺突的三聚體，防止刺突過早脫落，較高的刺突密度能使該種變體更有效地感染細(xì)胞［89］，因此嗅覺障礙發(fā)生率相對較高［88］。

同樣作為G614 變種毒株，Omicron 毒株導(dǎo)致化學(xué)感覺障礙（嗅覺和味覺）的發(fā)生率相比于同種的G614 變 異（Alpha 和Delta 毒 株） 似 乎 更低［45，90］。Omicron 毒株的疏水性更強(qiáng)，在黏液中的溶解度可能更低，使得接觸到支持細(xì)胞的病毒更少［90］。此外，由于較低的furin 蛋白酶裂解（furin cleavage）效率會導(dǎo)致由TMPRSS2 介導(dǎo)的表面膜融合（surface membrane fusion）減少，Omicron 在表達(dá)TMPRSS2 的細(xì)胞中的進(jìn)入效率較低，更傾向于對細(xì)胞采用感染效率較低的內(nèi)體途徑（endosomal pathway）［89，91-92］。支持細(xì)胞對這種方式的入侵具有更強(qiáng)的抵抗力，比如干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白（interferon-indued transmembrane，IFITM）可以阻止病毒與細(xì)胞膜融合［63］。圖2 總結(jié)了D614原始毒株、G614 Alpha/Delta 和G614 Omicron 感染嗅上皮支持細(xì)胞的方式。

Fig. 2 Infection mechanisms and results of different SARS-CoV-2 variants圖2 SARS-Cov-2不同毒株的感染機(jī)制和結(jié)果

3 “長新冠”患者的持續(xù)性嗅覺障礙

3.1 流行現(xiàn)狀

“長新冠”一般指感染SARS-CoV-2 后的癥狀持續(xù)超過3 個月［76］，一項(xiàng)基于自我報告的元分析顯示90%的患者在感染SARS-CoV-2后90 d內(nèi)嗅覺恢復(fù)，但仍有5%的患者在感染半年后仍存在持續(xù)嗅覺或味覺障礙［93］。影響病程的因素包括年齡、性別和遺傳等［94］。嗅覺倒錯和幻嗅可在COVID-19引起的嗅覺減退康復(fù)數(shù)月后作為遲發(fā)性癥狀發(fā)生［95］。此外，Boscolo-Rizzo等［96］發(fā)現(xiàn)，主觀報告和客觀測量結(jié)果不同，在康復(fù)6 個月后，112 名自我報告嗅覺正常的患者中，只有41%的患者在賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別測驗(yàn)中表現(xiàn)出正常嗅覺。

3.2 機(jī)制

關(guān)于新冠急性感染期嗅覺障礙的機(jī)制已經(jīng)有諸多研究結(jié)果，然而目前探討“長新冠”患者持續(xù)性嗅覺障礙機(jī)制的實(shí)證研究相對較少，仍有很多假說亟待驗(yàn)證。總體而言，SARS-CoV-2 可能通過誘發(fā)宿主體內(nèi)炎癥反應(yīng)（細(xì)胞非自主性機(jī)制）和直接入侵宿主細(xì)胞（細(xì)胞自主性機(jī)制）兩種方式造成嗅覺系統(tǒng)的長期損傷。這兩種方式之間也可能存在復(fù)雜的相互作用。

有研究證據(jù)支持SARS-CoV-2可以通過誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)來造成OSNs的長期損傷。SARS-CoV-2對嗅上皮的感染導(dǎo)致了炎癥環(huán)境，在感染者尸體樣本中，OSNs 軸突處的微血管出現(xiàn)了損傷，并產(chǎn)生了退化，表明微血管中存在局部炎癥［79］，提示髓源性巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被募集至受感染的嗅上皮并分泌促炎癥細(xì)胞因子［61］?！伴L新冠”患者嗅黏膜的活檢樣本中存在大量的IBA+（ionized calcium binding adapter molecule 1）小膠質(zhì)細(xì)胞，并且出現(xiàn)了促炎癥細(xì)胞因子IL-6 的上調(diào)表達(dá)［61］。盡管大多數(shù)OSNs在急性感染期存活［63，97］，但是對感染后存在持續(xù)性嗅覺障礙個體的嗅上皮樣本的分析顯示，其在病毒清除后仍存在T 細(xì)胞介導(dǎo)的長期慢性炎癥，并且成熟OSNs 的數(shù)量顯著下降。由此，SARS-CoV-2 導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)可使OSNs 受到持續(xù)的免疫攻擊，數(shù)量持續(xù)減少，從而帶來持續(xù)性嗅覺障礙［98］。

類比慢性鼻竇炎中嗅覺障礙的機(jī)制，部分研究者提出炎性環(huán)境以及促炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α）的持續(xù)產(chǎn)生還可能會降低水平基底細(xì)胞的分化潛力，抑制其分化形成OSNs，致使OSNs 的再生受阻，從而導(dǎo)致嗅覺障礙的持續(xù)［99］。SARS-CoV-2誘發(fā)的長期炎癥反應(yīng)可能通過同時破壞OSNs和抑制其再生來影響“長新冠”患者的嗅覺功能。

除了誘發(fā)炎癥反應(yīng)，SARS-CoV-2 也可以通過ACE2 和TMPRSS2 受體直接入侵破壞宿主細(xì)胞。由于基底細(xì)胞和支持細(xì)胞都可以表達(dá)ACE2 和TMPRSS2 受體，有利于SARS-CoV-2 的直接入侵，而兩種細(xì)胞又對OSNs的再生和功能維持具有至關(guān)重要的作用。有假說認(rèn)為SARS-CoV-2對嗅上皮干細(xì)胞（比如水平基底細(xì)胞）的持續(xù)感染可能會引起嗅上皮再生能力的長期下降。動物實(shí)驗(yàn)中，SARSCoV-2的核衣殼（nucleocapsid）蛋白在水平基底細(xì)胞中被檢出，這為該假說中SARS-CoV-2入侵水平基底細(xì)胞提供了證據(jù)支持［99-101］。同時另有假說認(rèn)為SARS-CoV-2的持續(xù)感染也可以造成大量嗅覺相關(guān)細(xì)胞（比如支持細(xì)胞）的凋亡。正常情況下，支持細(xì)胞可從嗅上皮的干細(xì)胞中不斷再生，但是持續(xù)性的感染導(dǎo)致其再生的速度減慢，嗅覺障礙的恢復(fù)便會推遲，從而出現(xiàn)持續(xù)性嗅覺障礙［65］。

也有研究者從更微觀的角度提出了假說。Schirinzi 等［102］通過分析“長新冠”患者的OSNs，發(fā)現(xiàn)了PK2（prokineticin-2）和P物質(zhì)（substance P，SP）的過度表達(dá)，且前者與殘存嗅覺功能正相關(guān)。該研究者假設(shè)PK2 和SP 可能對持續(xù)性嗅覺障礙產(chǎn)生著不同的作用， PK2 是嗅覺再生（olfactogenesis）的因素，而SP 是嗅覺損傷的中介物［102］。PK2 對于嗅覺系統(tǒng)中神經(jīng)元的成熟（maturation）和遷移（migration）以及嗅覺信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要［103-104］，因此PK2 的表達(dá)有利于嗅覺能力的恢復(fù)。SP 作為一種神經(jīng)源性炎癥的中介分子［105-106］，可能會導(dǎo)致大規(guī)模且有害的炎癥反應(yīng)［107］，包括細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的激活［108］，因此SP的持續(xù)大量表達(dá)引發(fā)的炎癥環(huán)境可能會導(dǎo)致持續(xù)的嗅覺障礙。除了炎癥，SP 還可能作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接影響嗅覺信號的傳導(dǎo)［109］。此外，在倉鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)OSNs的核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了大規(guī)模的重組，并且順式和反式接觸（cis- andtrans-contacts）的嗅覺受體基因之間的物理相互作用大量減少，OSNs 染色質(zhì)重組會導(dǎo)致與嗅覺信號傳導(dǎo)相關(guān)基因持續(xù)性的表達(dá)異常［63］。

3.3 影響

3.3.1 對認(rèn)知功能的影響

嗅覺功能是大腦認(rèn)知完好性的一個指標(biāo)［110］，嗅覺受損則與認(rèn)知能力的下降和部分腦結(jié)構(gòu)（例如梭狀回、海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì)等顳葉結(jié)構(gòu)）的萎縮及神經(jīng)退行性變有關(guān)［111］。從神經(jīng)功能解剖的角度看，阿爾茨海默病和帕金森病早期病理性改變均發(fā)生在參與嗅覺加工的腦區(qū)，與涉及記憶和注意的腦區(qū)緊密相連［112-113］。從病理學(xué)的角度看，目前還不清楚是怎樣的機(jī)制導(dǎo)致了嗅覺改變和神經(jīng)疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。一個頗有影響的假說是“嗅覺媒介假說”（olfactory vector hypothesis，OVH），它認(rèn)為嗅覺神經(jīng)容易受到外源因素的入侵，環(huán)境中的異生素（xenobiotics），包括病毒、霧化金屬和細(xì)菌毒素等，可以通過嗅黏膜進(jìn)入大腦誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。異生素可以直接滲入到OSNs 中導(dǎo)致病變，而OSNs又穿過篩狀板投射到嗅球和其他下游大腦區(qū)域，使病變得以擴(kuò)散到與疾病病理學(xué)相關(guān)的大腦區(qū)域，最終誘發(fā)神經(jīng)退行性疾?。?14］。根據(jù)這個假說，SARS-CoV-2 也可能通過侵入嗅覺系統(tǒng)進(jìn)而影響“長新冠”患者的認(rèn)知功能。有研究者推論，全球大范圍的新冠蔓延將增加未來神經(jīng)退行性疾病流行的風(fēng)險［76，115］。

3.3.2 對心理健康的影響

長期嗅覺障礙患者由于抑郁、焦慮、進(jìn)食相關(guān)問題和由此而來的日常生活困擾，生活質(zhì)量較低，約70%出現(xiàn)嗅覺障礙的“長新冠”患者報告生活質(zhì)量下降［116］。由于對食物的風(fēng)味感知下降，87%的“長新冠”患者存在食欲不振［117］；57%的患者無法檢測到有害氣體（如火災(zāi)、煤氣泄漏和煙霧）［117］，這增加了個體的安全風(fēng)險。嗅覺減退的患者中報告患有抑郁癥的比率高達(dá)43%［117］；相比無嗅覺減退的“長新冠”患者，存在嗅覺減退的患者自殺意念和抑郁的瞬時風(fēng)險高出30%［118］。綜合來看，嗅覺障礙對生活質(zhì)量和心理健康的影響相互交織，可形成惡性循環(huán)。

4 恢復(fù)和治療

4.1 恢復(fù)

有些新冠患者會出現(xiàn)鼻塞的癥狀，導(dǎo)致氣味傳遞受阻，嗅質(zhì)無法接觸到嗅上皮，暫時失去嗅覺。然而這種情況并不能代表嗅覺系統(tǒng)真的受到了破壞，當(dāng)鼻塞導(dǎo)致的氣味受阻解除后，嗅覺功能就會隨之恢復(fù)。就像上文提到，大部分出現(xiàn)嗅覺障礙的新冠患者并不伴隨鼻塞，而是嗅覺傳導(dǎo)通路發(fā)生了障礙。嗅覺系統(tǒng)在整個生命周期中都具有可塑性，嗅上皮中的基底細(xì)胞及其固有層的嗅鞘細(xì)胞被認(rèn)為是前體細(xì)胞或干細(xì)胞，能夠?qū)崿F(xiàn)OSNs和其他嗅上皮細(xì)胞的再生，促進(jìn)嗅覺功能自發(fā)恢復(fù)。具體來講，水平基底細(xì)胞可被某些轉(zhuǎn)錄因子激活，分化為球形基底細(xì)胞，進(jìn)而分化為嗅上皮的OSNs和支持細(xì)胞等，促進(jìn)嗅上皮的恢復(fù)。OSNs 的生長周期為30~90 d，而支持細(xì)胞的生長周期為4~8 d，因此新冠患者出現(xiàn)的嗅覺障礙大多數(shù)會在2~4周內(nèi)自行康復(fù)［65，119］。但是仍有相當(dāng)一部分人群無法自發(fā)恢復(fù)，需要治療干預(yù)的手段。

4.2 治療

4.2.1 嗅覺訓(xùn)練

Hummel 等［120］最 早 將 嗅 覺 訓(xùn) 練（olfactory training）用于改善嗅覺喪失患者的嗅覺功能，要求患者使用4 種嗅質(zhì)（玫瑰、桉樹、檸檬、丁香）訓(xùn)練，每種嗅質(zhì)持續(xù)專注嗅聞10 s左右，早晚各聞一次，該法實(shí)施簡單且無副作用。由于嗅上皮細(xì)胞獨(dú)特的再生能力，在連續(xù)12 周的訓(xùn)練后，患者對嗅質(zhì)的敏感性得到提升。

一般認(rèn)為，基于嗅覺系統(tǒng)的可塑性，反復(fù)的氣味暴露可使嗅質(zhì)刺激嗅上皮及下游嗅覺皮質(zhì)，從而增強(qiáng)神經(jīng)元的突觸連接，重塑嗅覺傳導(dǎo)通路，并改善嗅覺功能［121-122］。Negoias等［123］發(fā)現(xiàn)對人類受試者偏側(cè)化的嗅覺訓(xùn)練使訓(xùn)練側(cè)及其對側(cè)的嗅球體積均顯著增加。Kollndorfer等［124］使用功能性磁共振成像（fMRI）分析了嗅覺喪失患者梨狀皮質(zhì)的功能網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)12 周的嗅覺訓(xùn)練使患者梨狀皮質(zhì)與大腦多個非嗅覺區(qū)之間無序的連接減弱，提示嗅覺訓(xùn)練誘導(dǎo)梨狀皮質(zhì)功能連接的重組。嗅覺訓(xùn)練也被發(fā)現(xiàn)能增加患者部分嗅覺相關(guān)腦區(qū)皮質(zhì)的厚度或局部灰質(zhì)體積［125］。

嗅覺訓(xùn)練的效果受患者年齡、性別、病程、治療時間等因素影響，總體有效率為30%~50%［126］。嗅覺訓(xùn)練常被用于治療與上呼吸道病毒感染、頭部創(chuàng)傷相關(guān)的嗅覺障礙，也被用于改善老年人的嗅覺障礙。在嗅覺功能得到改善的同時，老年人的語言功能和主觀幸福感也有所改善，抑郁癥狀有所減輕［127］。另外，嗅覺訓(xùn)練可能對神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的嗅覺減退也有效果［128］。影響嗅覺訓(xùn)練效果的因素很多，如嗅質(zhì)濃度、分子質(zhì)量大小、嗅質(zhì)組合等，雖然相關(guān)研究結(jié)果不太一致，但可以肯定的是如果嗅覺訓(xùn)練持續(xù)時間越長，患者的依從性越好，嗅覺訓(xùn)練效果就更好。

作為一種新興的非藥物治療方案，嗅覺訓(xùn)練在病毒感染后嗅覺障礙的治療中顯示出良好的前景。Lechien等［129］歷時兩年，對歐洲2020年3月至6月確診COVID-19的患者進(jìn)行嗅覺訓(xùn)練直到其完全恢復(fù)嗅覺，表明嗅覺訓(xùn)練在中長期恢復(fù)也具有積極影響，在感染后一年半隨訪時發(fā)現(xiàn)患者較高的客觀嗅覺測試得分與堅(jiān)持嗅覺訓(xùn)練顯著相關(guān)。嗅覺訓(xùn)練對“長新冠”患者持續(xù)性嗅覺障礙的改善也可能是由于嗅質(zhì)中具有生物活性的化學(xué)成分抑制了炎癥，進(jìn)而促進(jìn)了嗅上皮的再生和嗅覺的恢復(fù)［98，130］。據(jù)此，研究者建議將有抗炎作用和對SARS-CoV-2有結(jié)合親和力的化學(xué)成分作為訓(xùn)練材料，或許可以有效促進(jìn)“長新冠”患者的嗅覺恢復(fù)［130］。

4.2.2 藥物及其他治療方法

文獻(xiàn)報道的治療嗅覺障礙的藥物有許多，如糖皮質(zhì)激素、維生素B、銀杏葉提取物、維生素A滴鼻、卡羅維林、α硫辛酸、檸檬酸鈉緩沖液、口服Omega-3補(bǔ)充劑等，但相關(guān)療效并不十分確切，尤其對新冠相關(guān)的嗅覺障礙是否可以使用糖皮質(zhì)激素治療還存在爭議［119］。嗅覺障礙的治療首先應(yīng)查明病因，如果由炎癥刺激引起，患者可能需要服用抗生素，如果由鼻腔結(jié)構(gòu)異?；蚓植坎∽円?，可能需要采取手術(shù)治療。中醫(yī)針灸也被用于治療嗅覺障礙，但相關(guān)研究效果還待驗(yàn)證。

研究者們開發(fā)了一些新型治療方法來促進(jìn)新冠相關(guān)嗅覺障礙的恢復(fù)： 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）可以通過分泌抗炎細(xì)胞因子和表達(dá)免疫調(diào)節(jié)表面蛋白來緩解免疫失調(diào)，嗅上皮中的支持細(xì)胞是唯一表達(dá)角蛋白K18（keratin-18）的細(xì)胞類型，在患者嗅上皮局部注射與K18結(jié)合的肽或抗體標(biāo)記的間充質(zhì)干細(xì)胞，可以維持間充質(zhì)干細(xì)胞的保留率，減少患者嗅上皮炎癥環(huán)境，加速嗅覺功能的恢復(fù)［99］；富血小板血漿是自體全血經(jīng)離心后得到的血小板濃縮物，含有大量生長因子及蛋白質(zhì)，有研究者將其注射到新冠患者的嗅裂中，3個月后，患者的嗅覺辨別能力得到明顯改善［131］。

另外，神經(jīng)調(diào)控的方法正處在研究中。研究者發(fā)現(xiàn)成熟的OSNs 表達(dá)高水平的多巴胺D2 受體（DRD2），DRD2 作為一種抑制性G 蛋白偶聯(lián)受體會抑制氣味分子與受體結(jié)合的信號通路。小鼠嗅黏膜的局部多巴胺合成被藥物抑制時嗅覺能力會增強(qiáng)，從而證實(shí)鼻腔中的多巴胺D2 受體可作為嗅覺調(diào)控的潛在外周靶點(diǎn)，靶向抑制鼻腔DRD2可能有助于治療精神分裂癥病人的嗅覺障礙［132］。

5 總結(jié)和展望

COVID-19 自爆發(fā)以來，以極快的速度在全球范圍內(nèi)流行擴(kuò)散，對全人類的生活造成了巨大影響。嗅覺障礙作為其主要的神經(jīng)癥狀，與SARSCoV-2感染情況存在密切關(guān)聯(lián)，可以作為一項(xiàng)病毒感染早期的預(yù)測指標(biāo)。目前各項(xiàng)研究報告的新冠患者中嗅覺障礙的發(fā)生率存在很大變異，且以主觀報告方法計(jì)算的研究居多，準(zhǔn)確發(fā)生率的確定需要更多采用客觀測量的方法收集的樣本數(shù)據(jù)?，F(xiàn)階段研究者關(guān)注更多的是嗅覺減退和嗅覺喪失，對嗅知覺異常（如嗅覺倒錯和幻嗅）的研究較少，同時感染者特異性嗅覺喪失（指聞不到某種特定氣味的現(xiàn)象）的發(fā)生率和氣味種類的現(xiàn)象報告也并不全面。

關(guān)于SARS-CoV-2損傷嗅覺功能的機(jī)制，目前已經(jīng)有大量研究從氣流受阻（嗅裂炎癥）、外周損傷（嗅上皮）和中樞損傷（嗅球及下游嗅覺通路）等角度進(jìn)行探討。盡管前文提及了關(guān)于SARSCoV-2可以通過嗅覺系統(tǒng)進(jìn)入中樞的假說，但需要注意的是，這一觀點(diǎn)仍存在爭議［133］，成熟OSNs不表達(dá)ACE2或TMPRSS2，SARS-CoV-2不大可能沿其軸突進(jìn)入嗅球，未成熟的OSNs 雖可能被感染，但它們?nèi)鄙傧蛳掠蔚妮S突投射。在中樞存在的SARS-CoV-2 可能不是經(jīng)由嗅神經(jīng)，而是通過血管或腦脊液腔等途徑進(jìn)入中樞的。關(guān)于SARS-CoV-2入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制尚需更深入的研究。此外，SARS-CoV-2 的不同毒株入侵宿主的機(jī)制并不相同，由此導(dǎo)致嗅覺障礙的發(fā)生率和癥狀特點(diǎn)也不一樣，但是目前將不同毒株納入對比的研究較少，其發(fā)生率和機(jī)制的差異有待進(jìn)一步的探索。

大部分人群在感染SARS-CoV-2后嗅覺功能都會在3個月內(nèi)恢復(fù)，但仍有相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)“長新冠”。目前關(guān)于“長新冠”患者持續(xù)性嗅覺障礙的機(jī)制假說，主要圍繞在T細(xì)胞介導(dǎo)的長期炎癥反應(yīng)、基底細(xì)胞分化潛力受損和OSNs染色質(zhì)重組等方面，亟需未來的實(shí)證研究進(jìn)行支撐和驗(yàn)證。此外，對于“長新冠”患者持續(xù)性嗅覺障礙的機(jī)制是否涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍存在爭議［98］。在經(jīng)歷急性感染期的各種癥狀后，這些“長新冠”患者還要面對持續(xù)的嗅覺障礙、潛在的認(rèn)知功能減退和心理健康問題。有研究者預(yù)計(jì)新冠患者的嗅覺障礙可能指向未來的神經(jīng)退行性疾病，但這之中的因果關(guān)系尚未得到充分認(rèn)識，仍需進(jìn)一步的實(shí)證研究和追蹤調(diào)查。

盡管目前有若干基于嗅覺訓(xùn)練或藥物的手段對感染SARS-CoV-2 后出現(xiàn)嗅覺障礙的患者進(jìn)行治療，但是總體有效率還不理想，這可能和不同患者發(fā)生嗅覺障礙的機(jī)制不盡相同有關(guān)，未來治療手段還需要更好的靶向性。此外，結(jié)合嗅覺訓(xùn)練和藥物進(jìn)行綜合干預(yù)是否可進(jìn)一步提升治療效果也有待研究。