陳國(guó)慶　馬紅霞

【摘要】 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）并發(fā)肺癌患者的數(shù)量與日俱增，并且COPD合并肺癌的患者相較于普通肺癌患者往往具有更明顯的臨床癥狀及更差的預(yù)后。因此，基于人體尿液、痰液、唾液、支氣管肺泡灌洗液等體液，尋找一種新的生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)COPD合并肺癌的早診、早治十分重要。

【關(guān)鍵詞】 肺癌 COPD 生物標(biāo)志物 體液

Research Progress of Potential Biomarkers in Body Fluids of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Lung Cancer/CHEN Guoqing， MA Hongxia. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -165

[Abstract] The number of patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with lung cancer is increasing day by day， and patients with COPD complicated with lung cancer often have more obvious clinical symptoms and worse prognosis than ordinary lung cancer patients. Therefore， based on human urine， sputum， saliva， bronchoalveolar lavage fluid and other body fluids， it is very important to find a new biomarker to realize the early diagnosis and treatment of COPD complicated with lung cancer.

[Key words] Lung cancer COPD Biomarkers Body fluids

First-author's address： The Fourth Clinical College of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.038

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)性氣道氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)WHO綜合世界各國(guó)已有的調(diào)查研究數(shù)據(jù)分析，目前全世界范圍內(nèi)大約有3.28億COPD患者[1]，而我國(guó)城鄉(xiāng)范圍內(nèi)40歲以上人群當(dāng)中COPD的發(fā)病率高達(dá)8.2%[2]；由COPD導(dǎo)致患者死亡的概率為68/（10萬(wàn)），高居全國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡原因的第3位[3]。2013年我國(guó)肺惡性腫瘤的新發(fā)病數(shù)量、死亡數(shù)量在所有惡性腫瘤患者當(dāng)中的比例分別為19.90%、26.20%，是所有惡性腫瘤中新發(fā)患者、死亡患者中最多的。De等[4]研究顯示，COPD患者中并發(fā)肺癌的概率為16.7%，COPD患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)相較于其他人群增加了2.8倍[5]，Powell等[6]發(fā)現(xiàn)在11 888例肺癌病例中有23%被診斷合并有COPD，積極治療的COPD合并肺癌患者的3年生存期的概率不到單純肺癌患者的1/2。有研究在195例COPD合并肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)其中82.5%的患者確診肺癌時(shí)已處于Ⅲ、Ⅳ期，67.2%的患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，致使這些患者確診時(shí)已經(jīng)喪失了手術(shù)治療機(jī)會(huì)，且通常對(duì)化療反應(yīng)較差[7]。

因此在COPD患者中建立必要的篩查體系以期發(fā)現(xiàn)早期的COPD合并肺癌患者非常重要。然而，現(xiàn)有的生物標(biāo)志物研究主要集中在血液樣本，對(duì)于人體的其他生物樣本如痰液、支氣管肺泡灌洗液、呼出氣、尿液和唾液方面的研究相對(duì)較少。因此，本文就這些未來可能用于COPD合并肺癌患者篩查的潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 尿液

尿液是生物機(jī)體代謝作用的最終結(jié)果，尿液能很好地反映代謝終產(chǎn)物的變化[8]。尿液標(biāo)本獲取方便，檢查無創(chuàng)、價(jià)廉、易行，使尿液檢測(cè)有著大范圍推廣的可操作性，以及被大部分患者接受的可行性。

1.1 激肽原1（KNG1） KNG1具有抗血管生成并介導(dǎo)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生的特性[9]，也可作為促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞炎癥的發(fā)展。王巍偉等[10]發(fā)現(xiàn)，KNG1在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的血漿、支氣管肺泡灌洗液（BALF）、尿液和組織中均呈高表達(dá)，具有一定診斷NSCLC的價(jià)值。其研究給出的數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)Youden指數(shù)診斷NSCLC的最佳預(yù)測(cè)臨界值，KNG1在血漿中為1 653.6 mg/L，在BALF中為52.1 mg/L，在尿液中為2.3 mg/mL，提示尿液的一致性最高，可以說明尿液診斷效果明顯優(yōu)于血漿和BALF。

1.2 8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG） 8-OHdG是人體DNA氧化應(yīng)激和損傷的標(biāo)志物，癌癥患者的含量高于正常人群。人體內(nèi)的肺組織直接暴露于多種病原體之下，易受到氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而產(chǎn)生大量的活性氧，促進(jìn)COPD的進(jìn)展[11]。在肺癌方面，徐興農(nóng)等[12]的研究表明，人尿液中8-OHdG在肺癌的早期診斷及療效評(píng)價(jià)等領(lǐng)域均具有一定的價(jià)值，具有較高的特異性。

1.3 骨橋蛋白（OPN） 在已知的COPD等多種肺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素的刺激下，OPN相較于正常人體呈現(xiàn)高表達(dá)。Papaporfyriou等[13]證實(shí)OPN在肺部慢性炎癥和肺氣腫的發(fā)病、進(jìn)展過程中起了一定的介導(dǎo)作用。但在肺鱗癌患者中，尿液中的OPN水平要低于健康人[14]。

2 痰液

近幾年，誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的臨床評(píng)估中，成為氣道炎性指標(biāo)的主要檢測(cè)手段之一。大量的研究已經(jīng)表明，慢性炎癥被認(rèn)為是連接COPD和肺癌的橋梁[15]，Nunez等[16]研究發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期患者肺部和全身炎癥之間無相關(guān)性，可能導(dǎo)致兩個(gè)部位炎癥致病機(jī)制不同。因此，相較于血液，痰液有可能更能反映氣道炎癥狀況。

2.1 嗜酸性粒細(xì)胞 已有研究表明：高水平痰液嗜酸粒細(xì)胞比高水平血液嗜酸粒細(xì)胞更能識(shí)別具有頻繁惡化、嚴(yán)重肺氣腫的重度COPD亞組[17]。白瑩等[7]對(duì)195例COPD合并肺癌患者和同期住院的189例單純COPD患者進(jìn)行臨床研究，分析的結(jié)果顯示，嗜酸性粒細(xì)胞升高是COPD患者繼發(fā)肺癌的高危風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2 端粒酶 端粒酶可能會(huì)使細(xì)胞獲得無限增殖的能力，與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。并且慢性炎性疾病患者痰液中表達(dá)一定程度的端粒酶活性，提示端粒酶有可能參與了COPD的進(jìn)展。李紅梅等[18]研究中誘導(dǎo)痰端粒酶活性的檢測(cè)，顯示端粒酶檢測(cè)對(duì)于肺惡性腫瘤的診斷敏感度和特異度分別為62.5%、72.0%，準(zhǔn)確度為66.2%，當(dāng)應(yīng)用多種體液中的端粒酶聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可提高準(zhǔn)確性。

3 唾液

唾液中不僅含有與正常人體體液中相同的蛋白質(zhì)，還包括各種遺傳物質(zhì)。而且，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)等生物標(biāo)記物同時(shí)存在于血液和唾液中時(shí)，后者的水平通常更高[19]。COPD患者唾液中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞均高于正常人群[20]。Xiao等[21]通過收集肺癌患者和健康人群的唾液，發(fā)現(xiàn)了觸珠蛋白、鋅β2-糖蛋白、人鈣衛(wèi)蛋白這3種蛋白聯(lián)合應(yīng)用于肺癌早期診斷的敏感度可達(dá)88.5%，特異性可達(dá)92.3%。依靠蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，痰液中有望發(fā)現(xiàn)相比于血液中更敏感的蛋白生物標(biāo)志物。

4 支氣管肺泡灌洗液

通過BALF進(jìn)行檢驗(yàn)檢測(cè)，被研究者稱為“液體活檢”，BALF分析在COPD診斷方面有著可觀的價(jià)值[22]。BALF能準(zhǔn)確反映肺部的炎性狀態(tài)[23]，因此推測(cè)通過BALF的檢測(cè)或許可以做到COPD療效及急性加重的評(píng)估。腫瘤分泌的物質(zhì)會(huì)釋放到肺泡內(nèi)，所以通過檢測(cè)BALF對(duì)于肺癌診斷、進(jìn)展監(jiān)測(cè)、預(yù)后等有重要意義。

4.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1） TGF-β1在氣道炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺部組織及氣管重塑過程當(dāng)中發(fā)揮著重要作用。氣管、支氣管的慢性炎癥可以導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)上皮組織的損傷，在其中，可觀察到灌洗液中的TGF-β1增加[24]。不同分期COPD患者的TGF-β1含量均高于健康人群，急性加重期患者要高于穩(wěn)定期[25]。Chen等[26]發(fā)現(xiàn)肺癌患者BALF中TGF-β1顯著升高。在Jakubowska等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)BALF中TGF-β1水平與晚期肺癌患者的生存率成正相關(guān)。

4.2 腫瘤標(biāo)志物 支氣管BALF可能含有更高濃度的肺癌分泌蛋白，因此被視為獲得腫瘤標(biāo)志物的豐富來源[28]。BALF、胸水、血清的癌胚抗原（CEA）測(cè)定結(jié)果提示，用BALF測(cè)定CEA濃度比常用的胸水、血清測(cè)定更為敏感[29]。有研究分析了肺癌患者和其他肺疾病患者CEA、CYFRA21-1濃度，結(jié)果顯示這兩個(gè)指標(biāo)診斷肺癌的敏感度和特異度分別是69%和68%、43%和89%，當(dāng)這兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)特異度大大提高[30]。CEA、CA19-9與CA125聯(lián)合檢測(cè)肺癌的敏感度和特異度分別能達(dá)到72%和83.5%，均高于單一檢測(cè)，早期肺癌檢出率得到明顯提高[31]。梁爽[32]進(jìn)行對(duì)照研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，COPD患者灌洗液中的血清CA19-9和CA125含量要遠(yuǎn)在健康對(duì)照組之上，數(shù)據(jù)隨著COPD分級(jí)上升而增加，這些數(shù)據(jù)可以被用來評(píng)價(jià)患者病情嚴(yán)重程度。

4.3 淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞亞群在不同呼吸系統(tǒng)疾病中的發(fā)病機(jī)制不同，從而其表現(xiàn)出來的淋巴細(xì)胞亞群特點(diǎn)也不盡相同。辛磊等[33]發(fā)現(xiàn)與外周血比較，COPD患者BALF中CD4+和CD8+ T細(xì)胞表面表達(dá)的CD69和HLA-DR都明顯升高。并且B淋巴細(xì)胞微粒（BLMPs）的數(shù)目在COPD患者BALF中降低，急性加重期降低更明顯，BLMPs數(shù)目的減少可能與疾病分期有關(guān)[34]。楊國(guó)輝等[35]研究結(jié)果表明肺癌患者BALF中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均降低，結(jié)果顯示存在明顯的T淋巴細(xì)胞功能紊亂。而莫揚(yáng)[36]報(bào)道肺癌患者BALF中的甲狀腺激素（Th）水平下降，Th/Ts比值較健康人相比明顯下降。而對(duì)于肺部良性病變患者，BALF中T淋巴細(xì)胞水平通常處于正常水平。通過監(jiān)測(cè)COPD患者BALF中淋巴細(xì)胞水平變化，有助于判斷患者是否有患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

5 呼出氣

通過對(duì)人體呼出氣進(jìn)行檢測(cè)，從中可發(fā)現(xiàn)近

3 500種揮發(fā)性有機(jī)化合物，呼出氣分析廣泛應(yīng)用于疾病生物標(biāo)志物的研究，并發(fā)現(xiàn)呼出氣中有機(jī)化合物種類和水平的變化與多種疾病存在關(guān)聯(lián)。

5.1 呼出氣一氧化氮（FeNO） 少量?jī)?nèi)源性FeNO具有防止氣管過度收縮、調(diào)控肺內(nèi)血流流量、調(diào)節(jié)人體免疫功能等作用[37]。Th2介導(dǎo)的慢性氣道炎癥可在一定程度上由FeNO反應(yīng)[38]。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者存在的肺部炎癥以Th2型炎癥為主，并且Th2介導(dǎo)的反應(yīng)與TAM的M2型分化相關(guān)，可發(fā)揮促腫瘤作用[39-40]。在肺功能檢測(cè)中，Liu等[41]發(fā)現(xiàn)肺癌患者尤其是肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌患者的FeNO水平遠(yuǎn)高于正常水平。劉鵬飛等[42]對(duì)肺癌患者FeNO檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示肺癌患者FeNO遠(yuǎn)高于健康人。徐恩五等[43]評(píng)估了FeNO在肺癌診斷中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)FeNO在篩查肺癌及鑒別肺鱗癌方面有一定價(jià)值。

5.2 醛類 人體呼出氣中包含豐富的生理和疾病的生物特征信息，呼出氣組分的檢測(cè)有助于深入了解人體內(nèi)的代謝過程。Fuchs等[44]對(duì)呼出氣中醛類進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌患者呼氣中戊醛、己醛、辛醛和壬醛的濃度高于對(duì)照組。而國(guó)外的一項(xiàng)研究采用冷凝集技術(shù)檢測(cè)呼出氣，也表明肺癌患者呼出氣中的代謝物醛類增加了COPD患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)[45]。通過對(duì)呼出氣代謝物醛類進(jìn)一步檢測(cè)，有望發(fā)現(xiàn)不同肺部疾病對(duì)于代謝的影響。

總之，體液標(biāo)本獲取的方便性，及其各自在生理、病理中的特殊性，使得COPD合并肺癌患者體液標(biāo)本研究具有更廣闊的前景。將多種體液中的標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于肺癌早篩明顯優(yōu)于單一血清生物標(biāo)志物。多種生物標(biāo)志物相結(jié)合，建立COPD合并肺癌高風(fēng)險(xiǎn)患者的篩查指導(dǎo)模型，是未來實(shí)現(xiàn)肺癌早診早治的努力方向。

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（收稿日期：2022-10-28） （本文編輯：陳韻）