王曉宇，張潤華，2，3，趙博特，劉改芬，2，3

1 平臺試驗設(shè)計背景

隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）作為評價干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)，被廣泛應(yīng)用于臨床研究中[1]。但隨著研究的進(jìn)展和新的臨床數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，傳統(tǒng)的試驗設(shè)計難以滿足實時調(diào)整的需要和個體化診療要求，此外，評價多種干預(yù)措施時，傳統(tǒng)試驗設(shè)計需要耗時耗力地進(jìn)行多個獨(dú)立的試驗，是導(dǎo)致試驗效率低和阻礙藥物開發(fā)的重要因素之一[2-3]。因此，尋找高效的試驗設(shè)計方法迫在眉睫。

2018年，美國食品和藥品管理局提出了一種新型試驗設(shè)計方法——主方案試驗設(shè)計（master protocol），旨在在單一總體方案下單獨(dú)或聯(lián)合評價多種療法或?qū)Χ喾N疾病的療效，包括籃式設(shè)計（basket trial）、傘式設(shè)計（umbrella trial）和平臺試驗設(shè)計（platform trial）3種研究設(shè)計方法[4-5]。其中，平臺試驗旨在長期、動態(tài)地評價某種疾病的多種治療方法，并允許新的試驗藥物隨時加入，有利于最佳干預(yù)方式的選擇和新型藥物及干預(yù)方式的評價[6]。2021年1月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心頒布《藥物臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》，為我國建立和運(yùn)行籃式、傘式和平臺試驗提供了試驗思路和指導(dǎo)意見[7]。平臺試驗設(shè)計依賴其高效、靈活、共享的特點(diǎn)，在臨床研究中受到愈加廣泛的關(guān)注[6]。

2 平臺試驗設(shè)計思路

平臺試驗用于評估多種藥物/治療措施對同一疾病的療效，從而尋找對該類疾病最好的治療策略，是持續(xù)性、動態(tài)的研究過程。圖1展示了較為常規(guī)的平臺試驗設(shè)計思路[8]。在試驗開始時，招募的患者接受篩查，根據(jù)篩查結(jié)果將患者隨機(jī)分配到常規(guī)治療組、藥物1組和藥物2組。以常規(guī)治療組作為對照，評估兩種藥物的療效。在試驗進(jìn)程中，研究人員按照原定計劃進(jìn)行兩次期中分析和一次最終分析。在第一次期中分析中，藥物1滿足事先設(shè)定的試驗“成功”或“失敗”的標(biāo)準(zhǔn)，該組終止，藥物2進(jìn)行既定計劃的最終分析。當(dāng)有證據(jù)表明藥物3與藥物4具有潛在療效時，研究人員分別在第一次和第二次期中分析過程中將其引入平臺，與之前納入的患者共享同一個對照組，重復(fù)上述試驗過程。

圖1 常規(guī)平臺試驗設(shè)計示意

圖2展示了涉及生物標(biāo)志物的平臺試驗設(shè)計思路[4]。在試驗開始時，利用統(tǒng)一的生物標(biāo)志物篩選平臺，對招募的患者進(jìn)行標(biāo)志物A和B的篩查，并根據(jù)結(jié)果將其分配到標(biāo)志物A陽性組、標(biāo)志物B陽性組和標(biāo)志物均為陰性組。隨后，標(biāo)志物A陽性組患者被隨機(jī)分配到藥物1組、藥物2組和標(biāo)準(zhǔn)治療A組，以標(biāo)準(zhǔn)治療A組為對照，評估藥物1和藥物2的療效。當(dāng)藥物1符合事先設(shè)定的試驗“成功”標(biāo)準(zhǔn)時，藥物1取代標(biāo)準(zhǔn)治療A成為新的對照。藥物2完成原計劃入組并停止新的入組。當(dāng)靶向標(biāo)志物A的新藥物5出現(xiàn)后，標(biāo)志物A陽性組進(jìn)行隨機(jī)化分組，分為藥物5組和替代原有標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物1組，以藥物1作為對照，評估藥物5的療效。當(dāng)藥物3未達(dá)到試驗“成功”標(biāo)準(zhǔn)時，標(biāo)志物B組停止入組新的患者，藥物3組的研究也因患者未獲益而終止。此時，標(biāo)志物B陽性患者被分配到標(biāo)志物陰性組。當(dāng)研究過程中出現(xiàn)了新的標(biāo)志物C及其對應(yīng)的靶向藥物6時，設(shè)立新的標(biāo)志物C陽性組，對患者進(jìn)行生物標(biāo)志物A和C的篩查并分配到適當(dāng)?shù)臉?biāo)志物組，重復(fù)上述試驗進(jìn)程。

圖2 生物標(biāo)志物平臺試驗設(shè)計思路

3 平臺試驗設(shè)計的特點(diǎn)及其與籃式設(shè)計、傘式設(shè)計的關(guān)系

平臺試驗設(shè)計作為主方案試驗設(shè)計的重要組成部分，受主方案設(shè)計整體框架的約束，在主方案約束下可加入或終止子研究，隨著時間推移而持續(xù)進(jìn)行，沒有固定的終止日期。平臺試驗遵循適應(yīng)性隨機(jī)化設(shè)計，在不破壞試驗的整體性和有效性的前提下，可以根據(jù)前期的試驗和積累的信息與數(shù)據(jù)，對后續(xù)的試驗方案進(jìn)行調(diào)整，遵循盡可能讓更多患者獲益的原則，以研究積累的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行治療分配，將更多的患者分配到更有效的治療組?；@式設(shè)計、傘式設(shè)計與平臺試驗設(shè)計均為主方案試驗設(shè)計的重要組成，三者之間有一定的聯(lián)系和區(qū)別（表1）[4，9]?；@式設(shè)計是一種將多類疾病聯(lián)合起來，篩選出共同的作用靶點(diǎn)，進(jìn)而評價特定的治療方式對該靶點(diǎn)作用效果的研究設(shè)計?；@式設(shè)計涉及多種疾病，尤其有利于對罕見病的研究，但同時由于不同疾病的治療方案不同，該試驗設(shè)計的對照組選擇略顯困難。相反，傘式設(shè)計是對同一類疾病的多種生物標(biāo)志物進(jìn)行篩查，進(jìn)而評價各類標(biāo)志物對應(yīng)的靶向治療對該疾病的療效，有助于針對同一疾病探索不同的有效治療方案。由于疾病類型單一，傳統(tǒng)的治療方式可作為共享對照組，因此，對照組的選擇更加方便快捷。平臺試驗設(shè)計與傘式設(shè)計相似，均研究多種靶向治療方案對同一疾病的療效，但平臺試驗設(shè)計是持續(xù)性的、動態(tài)的過程，有利于治療方案的更新，且設(shè)計和執(zhí)行均較為復(fù)雜。

表1 籃式設(shè)計、傘式設(shè)計和平臺試驗設(shè)計的特點(diǎn)

4 平臺試驗設(shè)計中需要考慮的重要問題

平臺試驗設(shè)計具有共享性和靈活性的特點(diǎn)，被越來越多地應(yīng)用在大規(guī)模臨床研究中[10-12]。在平臺試驗的準(zhǔn)備階段，研究人員需考慮以下幾個問題（表2）[8]。

表2 平臺試驗設(shè)計中需要考慮的重要問題

①為保證試驗效能，可以同時引入的干預(yù)組的最大數(shù)量是多少？

平臺試驗通常根據(jù)其可操作性和可行性預(yù)先確定最大干預(yù)臂的數(shù)量，隨著招募的臂的數(shù)量增加，入組時間不斷增加，數(shù)據(jù)管理和物資供應(yīng)的壓力也會逐漸增加[13-15]。

②試驗進(jìn)程中新加入的治療組是否可以選擇過去已入組的對照？

目前已有研究解釋了對照組的時效性，當(dāng)應(yīng)用于臨床的治療方案或試驗方案改變，可能影響對照組數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性時，應(yīng)更換為新的對照組；反之，如無足夠證據(jù)證明對照組數(shù)據(jù)發(fā)生改變，則可使用已入組對照[8]。

③在試驗進(jìn)程中應(yīng)進(jìn)行幾次期中分析？

平臺試驗允許早期終止某項干預(yù)，沒有校正的期中分析可能終止有效的干預(yù)，增加了假陰性錯誤的風(fēng)險；在部分平臺試驗中，某項干預(yù)達(dá)到原定的“成功”標(biāo)準(zhǔn)而終止，并未進(jìn)行校正的期中分析，增加了假陽性錯誤的風(fēng)險[16-17]。因此，對期中分析的次數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計調(diào)整尤為重要。

④期中分析與最終分析的結(jié)局指標(biāo)有何關(guān)聯(lián)？

在期中分析時，結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量與最終分析的主要結(jié)局相同，但在主要結(jié)局難以獲得的情況下，可以使用更易測量的替代結(jié)局進(jìn)行期中分析；此外，替代結(jié)局須與主要結(jié)局之間有著較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，不應(yīng)使用無關(guān)的結(jié)局指標(biāo)[8，18]。例如：在慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療方式研究中，期中分析結(jié)局可選擇無進(jìn)展生存期這一與主要結(jié)局（總生存期）高度相關(guān)的指標(biāo)[19]。

⑤應(yīng)在何時進(jìn)行期中分析？

過早的進(jìn)行期中分析易出現(xiàn)樣本量不足引起的隨機(jī)誤差[16-17]。應(yīng)綜合多種因素決定適當(dāng)?shù)钠谥蟹治鰰r間，如干預(yù)和隨訪的持續(xù)時間、入組數(shù)量和速度以及預(yù)期的治療效果等[16]。

⑥新的干預(yù)組的加入需要考慮哪些科學(xué)問題？

干預(yù)組的引入需考慮預(yù)先制定的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的全身治療：藥物療效評估（systemic therapy in advancing or metastatic prostate cancer：evaluation of drug efficacy，STAMPEDE）研究中規(guī)定，新的干預(yù)組引入時，應(yīng)有證據(jù)表明其具有較強(qiáng)的生物學(xué)合理性和抗腫瘤活性[11]。在通過影像和分子分析預(yù)測治療效果的系列研究調(diào)查2（investigation of serial studies to predict your therapeutic response with imaging and molecular analysis 2，I-SPY2）研究中，新的干預(yù)組應(yīng)具有較強(qiáng)的生物學(xué)合理性，并有至少一項臨床Ⅰ期試驗表明其與紫杉烷類藥物聯(lián)用時具有安全性[12]。

⑦應(yīng)在何時引入新的干預(yù)組？

在平臺試驗進(jìn)程中，對照組隨時間推移而更新，因此，適時引入新的干預(yù)組至關(guān)重要[8]。在STAMPEDE研究中，研究人員綜合了前期試驗結(jié)果和多項RCT的系統(tǒng)分析結(jié)果后，發(fā)現(xiàn)多西他賽改善了前列腺癌患者生存率，將多西他賽聯(lián)合雄激素剝奪療法替代原有雄激素剝奪療法，作為前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法[10，20-21]。

5 平臺試驗設(shè)計案例分析

評估新型冠狀病毒（corona virus disease 2019，COVID-19）感染的多種靶向治療方法療效的COVID-19治療隨機(jī)評估（randomised evaluation of COVID-19 therapy，RECOVERY）研究[22]，采用了大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗設(shè)計，該平臺試驗旨在評估多種潛在有效的治療方式，包括洛匹那韋/利托那韋、干擾素-β和小劑量皮質(zhì)類固醇等對COVID-19的療效。試驗開展過程中隨時加入其他待評估的治療手段。符合條件的COVID-19感染患者在簽署知情同意書后加入該平臺，被隨機(jī)分組后接受各組的特定治療。試驗的主要結(jié)局為28 d死亡，次要結(jié)局為候選藥物對住院時間、通氣需求及腎臟替代治療的影響。該平臺的各類治療方式處于不斷更新狀態(tài)，當(dāng)有證據(jù)表明存在潛在有效的治療方式時，及時將其添加為新的干預(yù)組，當(dāng)現(xiàn)有的或新的治療手段確認(rèn)有效或無效時，及時移除該干預(yù)組，并將有效的治療方式替代常規(guī)治療成為新的對照組。截至2022年5月，由于不同的藥物引入或刪除，此研究的版本已被更新至V25.0，圖3展示了該試驗重要版本的更新時間和內(nèi)容[22]。目前，試驗結(jié)果顯示巴瑞替尼、地塞米松、單克隆抗體組合、托珠單抗可降低COVID-19感染住院患者的28 d死亡率。

圖3 新型冠狀病毒感染治療隨機(jī)評估研究版本更新

平臺試驗設(shè)計針對單一疾病可同時評價多種藥物，并可根據(jù)不同的藥物療效，動態(tài)地調(diào)整干預(yù)組。與傳統(tǒng)的RCT相比，平臺試驗更加靈活和高效，加快了新藥研發(fā)和開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的進(jìn)程。但同時，平臺試驗設(shè)計較為復(fù)雜，在持續(xù)的試驗進(jìn)程中需要消耗較多的時間和資源[23]。在后續(xù)的研究中，可進(jìn)一步完善平臺試驗研究設(shè)計中面臨的問題，提升其可操作性。平臺試驗設(shè)計有望在臨床研究領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用，為臨床治療方法的改進(jìn)和患者受益做出積極貢獻(xiàn)[24]。