毛天藝 肖喻 方木平

[摘要]?目的?探討帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic?neuralgia，PHN）的危險因素，并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，為帶狀皰疹患者的臨床管理提供理論指導(dǎo)。方法?收集2020年3月至2022年3月于武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院住院的272例帶狀皰疹患者的臨床資料，根據(jù)患者出院1個月后電話隨訪結(jié)果，將患者分為PHN組和非PHN組，比較兩組患者的臨床資料，探討發(fā)生PHN的危險因素。構(gòu)建預(yù)測PHN的列線圖模型并評估列線圖模型對PHN患者的預(yù)測價值。結(jié)果?共258例患者完成隨訪，其中83例（32.2%）發(fā)生PHN。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的年齡、初治時間、皮損面積、他汀類藥物的使用、基礎(chǔ)疾病、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron?specific?enolase，NSE）、三酰甘油（triglyceride，TG）及疼痛視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥70歲、初治時間>7d、皮損面積越大、既往服用他汀類藥物、既往有基礎(chǔ)疾病、血清NSE和TG水平升高、急性期VAS評分高均是發(fā)生PHN的獨立危險因素（P<0.05）?；诎l(fā)生PHN的獨立危險因素建立列線圖模型，其預(yù)測PHN發(fā)生的曲線下面積為0.897（95%CI：0.854～0.940）。校準(zhǔn)曲線與理想曲線貼合良好。結(jié)論?年齡、初治時間、皮損面積、他汀類藥物用藥史、基礎(chǔ)疾病、血清NSE、TG、VAS評分均是發(fā)生PHN的獨立危險因素，據(jù)此建立的列線圖可較好地預(yù)測PHN的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]?帶狀皰疹后神經(jīng)痛；危險因素；列線圖模型

[中圖分類號]?R752.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.005

Research?on?the?risk?factor?of?postherpetic?neuralgia?and?nomogram?predictive?model

MAO?Tianyi1，?XIAO?Yu2，?FANG?Muping2

1.Jinzhou?Medical?University?Graduate?Training?Base?（The?Central?Hospital?of?Xiaogan），?Jinzhou?121000，?Liaoning，?China;?2.Department?of?Dermatology，?Xiaogan?Hospital?Affiliated?to?Wuhan?University?of?Science?and?Technology，?Xiaogan?432000，?Hubei，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?risk?factors?for?postherpetic?neuralgia?（PHN）?and?to?construct?a?nomogram?predictive?model，?so?as?to?provide?theoretical?guidance?for?the?clinical?management?of?patients?with?herpes?zoster.?Methods?From?March?2020?to?March?2022，?the?clinical?data?of?272?patients?hospitalized?in?Xiaogan?Hospital?Affiliated?to?Wuhan?University?of?Science?and?Technology?were?collected.?Based?on?the?results?of?telephone?follow-up?one?month?after?the?patients?discharge，?the?patients?were?divided?into?PHN?group?and?non-PHN?group.?The?clinical?data?of?the?two?groups?were?compared?to?explore?the?risk?factors?of?PHN.?The?nomogram?predictive?model?was?constructed?for?predicting?PHN?and?evaluated?its?predictive?value?for?PHN?patients.?Results?A?total?of?258?patients?were?followed?up，?of?which?83?cases?（32.2%）?developed?PHN.?Univariate?analysis?showed?that?there?were?statistically?significant?differences?in?age，?initial?treatment?time，?skin?lesion?area，?statin?use，?underlying?disease，?serum?neuron?specific?enolase?（NSE），?triacylglyceride，?（TG）?and?visual?analogue?scale?（VAS）?between?the?two?groups?（P<0.05）.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?age?≥70?years，?initial?treatment?time?>?7?days，?larger?lesion?area，?previous?statins，?previous?underlying?disease，?high?serum?NSE?and?TG?levels，?higher?VAS?scores?at?acute?stage?were?all?independent?risk?factors?for?PHN?（P<0.05）.?Based?on?the?independent?risk?factors?of?PHN，?the?nomogram?was?established，?and?the?area?under?the?curve?of?PHN?occurrence?was?0.897?（95%CI：?0.854-0.940）.?The?calibration?curve?fitted?the?ideal?curve?well.?Conclusion?Age，?initial?treatment?time，?lesion?area，?statin?history，?underlying?disease，?serum?NSE，?TG，?and?VAS?score?are?independent?risk?factors?for?PHN.?The?established?nomogram?can?better?predict?the?development?of?PHN?in?this?study.

[Key?words]?Postherpetic?neuralgia;?Risk?factor;?Nomogram?model

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic?neuralgia，PHN）是帶狀皰疹患者發(fā)生的最常見并發(fā)癥，其定義在世界范圍內(nèi)各不相同?！稁畎捳詈笊窠?jīng)痛診療中國專家共識》認(rèn)為PHN通常是指皮損痊愈后疼痛持續(xù)超過1個月以上[1]?；颊叱１憩F(xiàn)為自發(fā)的或陣發(fā)性的疼痛，持續(xù)的慢性疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來極大的痛苦。目前PHN的發(fā)病機(jī)制仍未清楚，且尚無有效的治療措施，一旦發(fā)生，治療較為棘手。臨床關(guān)于PHN的研究大多是分析其臨床特點，尚無有效的預(yù)測模型，除年齡以外的其他危險因素的證據(jù)還需進(jìn)一步探討。本研究旨在分析PHN的影響因素并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，為預(yù)防PHN的發(fā)生提供理論參考。

1??資料與方法

1.1??研究對象

選取2020年3月至2022年3月于武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院住院的272例帶狀皰疹患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《皮膚性病學(xué)》[2]擬定的帶狀皰疹診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以沿單側(cè)周圍神經(jīng)或顱神經(jīng)分布的紅斑基礎(chǔ)上的簇集性小水皰為特征，伴有顯著的神經(jīng)痛；②年齡≥14歲，具備一定的認(rèn)知水平且住院期間配合診治；③有一定理解力，能配合完成流行病學(xué)問卷調(diào)查的填寫；④發(fā)病時間<1個月；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺疾病及肝腎功能不全的患者；②不能清楚地描述主觀感受、配合檢查及治療的患者；③伴有引起皮疹部位疼痛的其他疾病而影響疼痛評分者；④出院1個月后電話隨訪無應(yīng)答的患者。本研究經(jīng)武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：XGLY2020-02-15）。所有患者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2??資料收集

采用自擬的《帶狀皰疹患者信息登記表》，詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI），初始治療時間，皮損的部位、分布體側(cè)、面積及類型，發(fā)病前有無誘因，既往是否服用他汀類藥物、有無基礎(chǔ)疾病（合并心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等，以及移植后狀態(tài)）、吸煙史及飲酒史，入院前是否使用過抗病毒藥物，入院時疼痛評分，治療方式及住院期間是否使用激素，實驗室檢查指標(biāo)［三酰甘油（triglyceride，TG）、鈣離子濃度（Ca2+）、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron?specific?enolase，NSE）］及住院天數(shù)等。患者出院1個月后采用電話隨訪的方式，統(tǒng)計PHN的發(fā)生率，并根據(jù)是否發(fā)生PHN將患者分為PHN組與非PHN組，對兩組患者的臨床資料進(jìn)行單因素分析。皮損面積利用手掌法計算：患者本人手掌面積為1%，小面積<3%；中等面積3%～5%；大面積>5%[3]?；A(chǔ)疾?。阂驯粚？漆t(yī)生確診且病程超過6個月。吸煙史：指曾有過規(guī)律吸煙的經(jīng)歷，即每天吸卷煙1支以上，或每周吸卷煙超過4次，連續(xù)3個月，且吸煙數(shù)量累計≥100支[4]。飲酒史：指過去1年內(nèi)每周飲酒≥1次[5]。急性期疼痛程度采用視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評價：1～3分為輕度疼痛（能忍受，不影響睡眠）；4～6分為中度疼痛（尚能忍受，但輕度影響患者睡眠）；7～10分為重度疼痛（疼痛劇烈，無法忍受，明顯影響睡眠，需要使用鎮(zhèn)痛藥）。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生PHN的危險因素。將篩選出的PHN獨立危險因素引入R軟件（R3.6.3軟件包）和RMS程序包構(gòu)建預(yù)測PHN的列線圖模型；采用一致性指數(shù)、校正曲線及受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）評估列線圖模型對PHN患者的預(yù)測效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??發(fā)生PHN的單因素分析

272例患者最終完成隨訪者258例，發(fā)生PHN?83例，發(fā)生率32.2%，納入PHN組，其余患者納入非PHN組。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的年齡、初治時間、皮損面積、他汀類藥物的使用、基礎(chǔ)疾病、血清NSE和TG水平及VAS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??發(fā)生PHN的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有意義的變量作為自變量，PHN發(fā)生情況作為因變量，進(jìn)行多因素?Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥70歲、初治時間>7d、皮損面積越大、既往服用他汀類藥物、既往有基礎(chǔ)疾病、血清NSE和TG水平升高、急性期VAS評分高均是發(fā)生PHN的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3??PHN風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的建立及驗證

根據(jù)Logistic回歸模型中篩選出的獨立危險因素構(gòu)建列線圖，見圖1。將患者的實際情況在列線圖中垂直畫線，將有關(guān)危險因素對應(yīng)的單項得分相加

得到總分，其對應(yīng)的預(yù)測概率即發(fā)生PHN的可能性。ROC曲線結(jié)果顯示列線圖模型預(yù)測PHN的曲線下面積為0.897（95%CI：0.854～0.940），表明該模型區(qū)分度良好。繪制校準(zhǔn)曲線，可見校準(zhǔn)曲線與理想曲線貼合良好，見圖2。

3??討論

PHN對患者的情緒、睡眠、生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)狀況造成極大的困擾，不僅影響患者的正常生活，患者還需承受巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，甚至部分患者出現(xiàn)自殺傾向。據(jù)報道，50歲以上的帶狀皰疹患者PHN的發(fā)生率為25%～50%[6]。目前，PHN的發(fā)病機(jī)制尚未可知，有學(xué)者認(rèn)為與外周敏化、中樞敏化、炎癥和離子通道功能異常有關(guān)[7]。PHN暫無有效的治療方法，一旦發(fā)生，治療十分困難。本研究旨在分析PHN的危險因素并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以幫助篩選高風(fēng)險人群，為早期預(yù)防和減少該并發(fā)癥的發(fā)生提供臨床指導(dǎo)。

列線圖模型可將風(fēng)險定量化，以可讀、可視的圖形呈現(xiàn)，是一種具有預(yù)測功能的平面圖形，近年來已廣泛應(yīng)用于臨床[8]。本研究基于影響PHN發(fā)生的獨立危險因素建立列線圖模型，采用ROC曲線評估列線圖模型預(yù)測PHN的區(qū)分度，ROC曲線下面積為0.897，顯示模型具有良好的敏感度和特異性。采用校準(zhǔn)曲線圖與擬合度檢驗?zāi)Ｐ偷囊恢滦?，校?zhǔn)曲線斜率近似于1，表明該列線圖模型預(yù)測PHN發(fā)生風(fēng)險的能力良好。

研究表明，PHN的發(fā)生風(fēng)險隨著年齡的增長而增加，約30%的65歲以上帶狀皰疹患者被診斷為PHN，這可能與隨著年齡增大免疫功能下降有關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥70歲是PHN發(fā)生的獨立危險因素，老年人細(xì)胞免疫及體液免疫功能減退，各組織器官功能衰退，發(fā)生病毒感染后神經(jīng)組織修復(fù)功能下降和修復(fù)時間延長，出現(xiàn)不可逆損害的概率較大。本研究發(fā)現(xiàn)初治時間>7d是PHN發(fā)生的重要危險因素之一。在發(fā)病72h內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療可成功清除外周血中的病毒DNA，從而縮短帶狀皰疹的急性病程，降低皮疹和疼痛的嚴(yán)重程度，有效降低PHN的發(fā)病率，提示早期抗病毒治療是預(yù)防帶狀皰疹患者發(fā)展為PHN的重要因素[10-11]。因此，臨床工作中盡早給予有效的抗病毒治療對預(yù)防PHN的發(fā)生有重要作用。本研究中，皮損面積和急性期疼痛程度為發(fā)生PHN的獨立危險因素，皮損的面積及急性疼痛程度反映局部病毒復(fù)制的活躍程度和神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度[12-13]。皮損面積越大，疼痛越劇烈，表明侵入神經(jīng)節(jié)和皮膚的病毒處于更活躍的繁殖狀態(tài)，其炎癥和神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，受損神經(jīng)恢復(fù)正常狀態(tài)的可能性較小，導(dǎo)致皮損愈合后神經(jīng)結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)功能異常，從而形成PHN。他汀類藥物作為臨床上使用最廣泛的降脂藥物，除了能降低血脂水平，還可抑制T細(xì)胞活性、降低中性粒細(xì)胞的趨化作用、減少多種促炎細(xì)胞因子的釋放，干擾機(jī)體免疫功能[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，曾暴露于他汀類藥物的患者帶狀皰疹發(fā)病風(fēng)險明顯增加，且其風(fēng)險與他汀類藥物的劑量呈正相關(guān)[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)PHN的發(fā)生與既往使用他汀類藥物有關(guān)，分析原因：首先，他汀類藥物增加帶狀皰疹的患病率；其次，服用他汀類藥物的人群多為高齡且合并較多基礎(chǔ)疾病，發(fā)生PHN的風(fēng)險亦會增加。對患有基礎(chǔ)疾病的人群，PHN的發(fā)生率顯著增加，可能與此類患者免疫力低下、對病毒的清除能力及對受損神經(jīng)的修復(fù)能力均下降有關(guān)。NSE是神經(jīng)源性細(xì)胞分泌的一種蛋白酶，在神經(jīng)源性惡性腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中含量較多，在血清和腦脊液中含量極少。當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞受到損傷時，血清中的NSE水平升高，因此可作為評價神經(jīng)細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感指標(biāo)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)血清NSE升高可作為預(yù)測PHN的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)高TG水平可能對PHN的發(fā)生有預(yù)測作用。

本研究仍存在一定的局限性，首先本研究樣本量有限，且為單中心回顧性研究，可能出現(xiàn)一定的回憶偏倚，后期需要擴(kuò)大樣本量或多中心研究進(jìn)一步驗證上述結(jié)論；其次，該研究缺乏外部驗證數(shù)據(jù)，雖然內(nèi)部數(shù)據(jù)驗證列線圖有較好的預(yù)測能力，但仍需外部數(shù)據(jù)對列線圖進(jìn)行驗證，進(jìn)一步明確列線圖的預(yù)測效能；再者，未能對基礎(chǔ)疾病進(jìn)行敏感度分析；最后，本研究發(fā)現(xiàn)多種危險因素，但這些危險因素需要進(jìn)一步亞組分析，以明確各因素對PHN發(fā)生的影響。

綜上，年齡、初始治療時間、皮損面積、他汀類藥物用藥史、基礎(chǔ)疾病、血清NSE和TG水平、急性期VAS評分均是發(fā)生PHN的獨立危險因素。據(jù)此建立的列線圖可較好地預(yù)測PHN的發(fā)生，幫助臨床醫(yī)生早期識別PHN，為患者進(jìn)行個性化的診療起到指導(dǎo)作用。

[參考文獻(xiàn)][1] 帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療共識編寫專家組.?帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識[J].?中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，?2016，?22（3）：?161–167.

[4] PHIPPS?A?I，?SHI?Q，?NEWCOMB?P?A，?et?al.?Associations?between?cigarette?smoking?status?and?colon?cancer?prognosis?among?participants?in?North?Central?Cancer?Treatment?Group?Phase?Ⅲ?Trial?N0147[J].?J?Clin?Oncol，?2013，?31（16）：?2016–2023.